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Die
vorliegende Erfindung betrifft Paracetamol enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen.
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Bei
Paracetamol handelt es sich um eine Verbindung mit pharmazeutischen
Eigenschaften. Am bekanntesten ist seine Wirkungsweise als Analgetikum.
Es ist auch bekannt, dass Paracetamol einen äußerst bitteren Geschmack aufweist,
wodurch die orale Aufnahme besonders unangenehm wird.
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Zusammensetzungen
auf der Basis von Paracetamol werden oft als „Heilmittel gegen Erkältungen" verwendet. Derartige
Zusammensetzungen können
die eigentliche Ursache nicht heilen, jedoch die Symptome von Erkältungen
oder Grippe, einschließlich
Kopfschmerzen, Fieber, Schnupfen und allgemeine Schmerzen und Beschwerden
behandeln oder lindern. Ein Beispiel für eine derartige Zusammensetzung
ist „Lemsip" (Marke), bei welcher
es sich um eine Pulverzusammensetzung mit Zitronengeschmack handelt,
welche vor der Verwendung mit warmem oder heißem Wasser zu verdünnen ist.
Eine solche Zusammensetzung wird zum Überdecken des bitteren Geschmacks
von Paracetamol mit Süßstoffen
formuliert. Zum Überdecken
des bitteren Geschmacks auf einen akzeptablen Grad bei Verdünnung der
Zusammensetzung mit etwa 150 ml Wasser wurde gefunden, dass ein
Gemisch aus nicht weniger als drei Süßstoffen nötig ist. Bei diesen Süßstoffen
handelt es sich um Zucker (Saccharose), Aspartam und Saccharin.
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Wird
jedoch die Zusammensetzung mit geringeren Wassermengen, z.B. etwa
20 bis etwa 100 ml Wasser verdünnt,
wird die Zusammensetzung durch die in der Zusammensetzung vorliegenden
Süßstoffe übermäßig süß. Eine
Reduktion der Süßstoffmenge
kann dieses Problem bewältigen,
jedoch wird dann der bittere Geschmack des Paracetamols unzureichend überdeckt.
Folglich können
gebrauchs fertige Formulierungen, die geringere Wassermengen enthalten,
nicht zufrieden stellend hergestellt werden.
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Wir
fanden, dass der bittere Geschmack von Paracetamol unter Verwendung
einer Kombination von Bestandteilen überdeckt werden kann.
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Demzufolge
stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, umfassend
Paracetamol und einen den bitteren Geschmack davon reduzierenden
oder überdeckenden
Maskierungsbestandteil, der mindestens zwei Vertreter aus den folgenden
Gruppen i bis vi umfasst:
- i. Pharmakologisch
verträgliches
Magnesiumsalz, Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid,
- ii. Gingerin und/oder Ingweröl,
- iii. einen lang anhaltenden Süßstoff mit verzögertem Einsatz,
- iv. lösliche
Stärke
in einem Gewichtsverhältnis
von mindestens 1:15 in Bezug auf das Paracetamol,
- v. einen essbaren Emulgator mit einem HLB-Wert von größer als
10
und
- vi. Glycin.
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Es
wurde durch die Erfinder gefunden, dass es nicht möglich ist,
insbesondere in flüssigen
Formulierungen, die weniger als 100 ml Wasser umfassen, den Geschmack
oder die Bitterkeit von Paracetamol unter Verwendung eines einzelnen
Maskierungsmittels zu überdecken.
Stattdessen wurde gefunden, dass eine Kombination von verschiedenen
Maskierungsmitteln erforderlich ist. Es wurde gefunden, dass auch
dann, wenn ein Bestandteil in einem Konzentrat derart verwendet
wird, dass er seine maximale Wirkung beim Reduzieren der Bitterkeit
zeigt, die Verwendung von weiteren Bestandteilen überraschenderweise
den bitteren Geschmack noch weiter reduzieren kann.
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Bei
Bestandteil i handelt es sich um ein pharmakologisch verträgliches
Magnesiumsalz, Magnesiumoxid und/oder Magnesiumhydroxid. Ein oder
mehrere Magnesiumsalze, -oxide oder -hydroxide können verwendet werden. Bei
einem pharmakologisch verträglichen
Salz handelt es sich um eines, das in den in einer Dosis der Zusammensetzung
vorliegenden Mengen sicher eingenommen werden kann. Erwünschtermaßen weist
das Gegenanion keine negative überdeckende
Wirkung auf. Demzufolge ist es bevorzugt, die Verwendung von Magnesiumsulfat
zu vermeiden, obwohl es verwendet werden kann, wenn die anderen
Bestandteile der Zusammensetzung eine angemessene überdeckende
Wirkung bereitstellen. Z.B. kann ein Gemisch aus Magnesiumchlorid
und Magnesiumsulfat verwendet werden. Es ist auch bevorzugt, die
Verwendung von Gegenanionen, die einen Eigengeschmack aufweisen
oder ein unerwünschtes
Gefühl
wie Bitterkeit oder Salzigkeit bereitstellen, zu vermeiden. Beispiele
für vorteilhaft
verwendete Salze sind Magnesiumchlorid, -gluconat, -hydroxid, -carbonat
und/oder -bicarbonat.
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Bei
Bestandteil ii handelt es sich um Gingerin (auch bekannt als Ingwerölharz) oder
Ingweröl
(auch bekannt als Gingerol). Diese Bestandteile werden aus Ingwer
extrahiert und sind im Handel z.B. von Sigma-Aldrich Company Ltd.
erhältlich.
Gingerin und Gingerol können
auch miteinander als Gemisch verwendet werden.
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Bei
Bestandteil iii handelt es sich um einen lang anhaltenden Süßstoff mit
verzögertem
Einsatz. Der Begriff „lang
anhaltender Süßstoff mit
verzögertem
Einsatz" ist ein
Begiff des Fachgebiets und schließt Süßstoffe ein, die eine lang
anhaltende Wirkung aufweisen, jedoch nicht unbedingt eine anfängliche
Verstärkung der
Süße bereitstellen.
Beispiele für
lang anhaltende Süßstoffe
mit verzögertem
Einsatz sind Neohesperidin DC, Thaumatin und Glycyrrhizin, unter
welchen Thaumatin bevorzugt ist. Thaumatin ist z.B. unter der Marke Talin
erhältlich.
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Bei
Bestandteil iv handelt es sich um lösliche Stärke (auch bekannt als Instantstärke). Lösliche Stärke ist
allgemein im Handel erhältlich.
Ein Beispiel für
eine geeignete lösliche
Stärke
ist Ultratex 4, erhältlich
von National Starch.
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Bei
Bestandteil v handelt es sich um einen essbaren Emulgator. Derartige
Verbindungen werden z.B. häufig
in der Nahrungsmittelherstellungsindustrie zum Emulgieren von Inhaltsstoffen
verwendet. Beispiele für essbare
Emulgatoren sind Zuckerester, z.B. Ester von Saccharose, Glucose,
Galactose oder Fructose, insbesondere mit Fettsäuren (z.B. enthaltend 10 bis
24 Kohlenstoffatome) und Pflanzenölen wie Sojaöl. Die essbaren
Emulgatoren weisen einen hohen HLB-Wert von größer als 10, vorzugsweise mindestens
12, stärker
bevorzugt mindestens 14 auf und ergeben im Allgemeinen stabile milchige
Dispersionen bis klare Lösungen
in Wasser. Solche Emulgatoren sind z.B. von Sistema B.V. Niederlande,
erhältlich.
Bei anderen nützlichen
Emulgatoren handelt es sich z.B. um Lecithin, Glycerinmonostearat,
Diglycerin und die Polysorbatreihen wie Polysorbat 80.
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Bei
Bestandteil vi handelt es sich um Glycin. Glycin ist allgemein im
Handel z.B. von Merck Ltd. erhältlich.
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Wahlweise,
jedoch erwünschtermaßen, kann
der Maskierungsbestandteil auch folgendes umfassen:
- vii. ein pharmakologisch verträgliches Natriumsalz.
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Bei
Bestandteil vii handelt es sich um ein pharmakologisch verträgliches
Natriumsalz. Ein oder mehrere Natriumsalze können verwendet werden. Ein
pharmakologisch verträgliches
Salz ist eines, das in den in einer Dosis der Zusammensetzung vorliegenden
Mengen sicher eingenommen werden kann. Erwünschtermaßen weist das Gegenanion keinen
ungünstigen überdeckenden
Effekt auf. Demzufolge ist es bevorzugt, die Verwendung von Natriumsulfat
zu vermeiden, obwohl es verwendet werden kann, wenn andere Bestandteile der
Zusammensetzung einen angemessenen überdeckenden Effekt bereitstellen.
Es ist auch bevorzugt, die Verwendung von Gegenanionen zu vermeiden,
die einen Eigengeschmack aufweisen oder ein unerwünschtes Gefühl wie Bitterkeit
oder Salzigkeit bereitstellen. Beispiele für Salze, die vorteilhaft verwenden
werden, sind Natriumacetat, -carbonat, -bicarbonat, -citrat, -gluconat,
-malat, –lactat
und -chlorid, -propionat, -oxalat, -malonat, -succinat, – furmanat,
-tartrat und -benzoat.
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Der
Maskierungsbestandteil umfasst ein Gemisch aus den vorstehenden
einzelnen Bestandteilen in derartigen Mengen, dass der bittere Geschmack
von Paracetamol überdeckt
werden kann. Die Mengen der einzelnen Bestandteile und die Gesamtmenge
der Bestandteile können
durch den Fachmann unter Verwendung von geeigneten Techniken leicht
bestimmt werden.
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Zum
Beispiel kann eine Basiszusammensetzung, umfassend 650 mg Paracetamol
und 50 mg Ascorbinsäure,
in 40 ml Wasser hergestellt werden, und falls gewünscht, können geeignete
Mengen der Basisbestandteile wie Süßstoffe und Zitronengeschmack
zugesetzt werden. Die Basiszusammensetzung wird als Kontrolle verwendet.
Zum Testen der Wirksamkeit eines bestimmten Bestandteils wird eine
abgemessene Menge dieses Bestandteils der Basisformulierung zugesetzt,
um eine erste Testformulierung herzustellen. Weitere Testformulierungen
werden dann in ähnlicher
Weise hergestellt, die jedoch verschiedene Mengen des zu testenden
Bestandteils enthalten. Die Testzusammensetzungen werden dann auf
das Überdecken
des bitteren Geschmacks des Paracetamols, verglichen mit der Kontrollformulierung,
durch eine Gruppe an Testpersonen, z.B. 3 oder 4 Testpersonen, geprüft. Aus
diesem Test können
geeignete Mengen an einzelnen Bestandteilen bestimmt werden. Der
Test kann zum Testen von zwei oder mehreren Verbindungen geeignet
modifiziert werden, indem zuerst eine geeignete Menge der ersten
Verbindung bestimmt und der Test dann mit derselben Menge der ersten
Verbindung in der Kontrollformulierung und in allen der Testformulierungen
wiederholt wird. Die Mengen aller Bestandteile hängen von verschiedenen Faktoren,
einschließlich
der möglichen
Gegenwart von anderen Maskierungsbestandteilen und dem beabsichtigten
Verdünnungsvolumen
der Zusammensetzung ab.
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Das
Magnesiumsalz, -hydroxid oder -oxid (i) liegt erwünschtermaßen in einem
Molverhältnis
bis zu 0,01:1, berechnet als Magnesiumatome:Paracetamol vor zugsweise
von 0,0001:1 bis 0,01:1, stärker
bevorzugt von 0,001:1 bis 0,01:1, besonders bevorzugt von 0,001:1
bis 0,005:1 vor.
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Das
Gingerin und/oder Gingerol (ii) wird im Allgemeinen in einer derartigen
Menge verwendet, dass es der Zusammensetzung selbst keinen Geschmack
zu führt,
obwohl es möglich
ist, es in einer solchen Menge zu verwenden, dass die Zusammensetzung,
falls gewünscht,
einen Ingwergeschmack aufweist. Im Allgemeinen wird das Gingerin
und/oder Gingerol in einem Gewichtsverhältnis bis zu 1:10.000 Gingerin
und/oder Gingerol:Paracetamol, vorzugsweise von 1:30.000 bis 1:10.000,
stärker
bevorzugt von 1:20.000 bis 1:10.000 verwendet.
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Der
lang anhaltende Süßstoff mit
verzögertem
Einsatz (iii) wird im Allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von
bis zu 1:1.000 in Bezug auf das Paracetamol, insbesondere von 1:20.000
bis 1:100, vorzugsweise von 1:10.000 bis 1:100 und stärker bevorzugt
von 1:1.000 bis 1:200 verwendet.
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Die
lösliche
Stärke
(iv) wird in einem Gewichtsverhältnis
von mindestens 1:15 in Bezug auf das Paracetamol und im Allgemeinen
in einem Gewichtsverhältnis
von bis zu 1:1 in Bezug auf das Paracetamol, speziell von 1:10 bis
1:1 und spezieller von 1:10 bis 1:2 verwendet.
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Der
essbare Emulgator (v) wird im Allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis bis
zu 2:1 in Bezug auf das Paracetamol, speziell von 1:40 bis 2:1,
vorzugsweise von 1:10 bis 2:1, stärker bevorzugt von 1:5 bis
1:1 und noch stärker
bevorzugt von 1:4 bis 1:1 verwendet.
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Das
Glycin (vi) wird im Allgemeinen in einem Molverhältnis bis zu 2:1 in Bezug auf
das Paracetamol, speziell von 1:4 bis 2:1, vorzugsweise von 1:4
bis 1:1 verwendet.
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Das
Natriumsalz (vii) wird im Allgemeinen in einer derartigen Menge
verwendet, dass es insbesondere bei Verwendung von Natriumchlorid
der Zusammensetzung selbst keinen Geschmack zuführt. Erwünschtermaßen liegt das Natriumsalz (vii)
in einem Molverhältnis
bis zu 1:1, berechnet als Natriumatome:Paracetamol, vorzugsweise
von 0,01:1 bis 1:1, stärker
bevorzugt von 0,1:1 bis 1:1 und besonders bevorzugt von 0,3:1 bis 0,7:1
vor.
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Die
Menge des die einzelnen verwendeten Maskierungsverbindungen enthaltenden
Maskierungsbestandteils variiert natürlich je nach den ausgewählten einzelnen
Verbindungen. Als Richtlinie wird er jedoch im Allgemeinen in einer
Menge von 0,00001 g bis 1 g, vorzugsweise von 0,00006 g bis 0,6
g pro Gramm Paracetamol verwendet.
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Der
in der vorliegenden Erfindung verwendete Maskierungsbestandteil
muss nur zwei Vertreter, ausgewählt
aus den Gruppen i bis vi und wahlweise vii enthalten. Damit ist
gemeint, dass ein Vertreter aus einer der Gruppen ausgewählt werden
kann und der andere aus einer beliebigen der anderen Gruppen, jedoch
nicht aus derselben Gruppe ausgewählt wird. Es ist jedoch möglich, dass
mehr als eine Verbindung aus einer beliebigen Gruppe ausgewählt wird,
sofern die Bestandteile aus mindestens zwei verschiedenen Gruppen
ausgewählt
werden. Eine einzelne Verbindung kann gleichzeitig als Verbindung
aus mindestens zwei verschiedenen Gruppen, z.B. ein gemischtes sowohl
Natrium- als auch Magnesiumionen enthaltendes Salz wirken.
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Werden
Vertreter aus zwei verschiedenen Gruppen ausgewählt, können sie z.B. aus den Gruppen
i und ii; i und iii; i und iv; i und vi; ii und iii; ii und iv;
ii und v; ii und vi; iii und iv; iii und v; iii und vi; iv und v
; iv und vi und v und vi ausgewählt
werden.
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Werden
Vertreter aus drei verschiedenen Gruppen ausgewählt, können sie z.B. den Gruppen i,
ii und iii; i, ii und iv; i, ii und v; i, ii und vi; i, ii und vii;
i, iii und iv; i, iii und v; i, iii und vi; i, iii und vii; i, iv
und v; i, iv und vi; i, iv und vii; i, v und vi; i, v und vii; i,
vi und vii; ii, iii und iv; ii, iii und v; ii, iii und vi; ii, iii
und vii; ii, iv und v; ii, iv und vi; ii, iv und vii; ii, v und
vi; ii, v und vii; ii, vi und vii; iii, iv und v; iii, iv und vi;
iii, iv und vii; iii, v und vi; iii, v und vii; iii, vi und vii;
iv, v und vi; iv, v und vii; iv, vi und vii und v, vi und vii ausgewählt werden.
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Werden
Vertreter aus vier verschiedenen Gruppen ausgewählt, können sie z.B. aus den Gruppen
i, ii, iii und iv; i, ii, iii und v; i, ii, iii und vi; i, ii, iii
und vii; i, ii, iv und v; i, ii, iv und vi; i, ii, iv und vii; i,
ii, v und vi; i, ii, v und vii; i, ii, vi und vii; i, iii, iv und
v; i, iii, iv und vi; i, iii, iv und vii; i, iii, v und vi; i, iii,
v und vii; i, iii, vi und vii; i, iv, v und vi; i, iv, v und vii;
i, iv, vi und vii; i, v, vi und vii; ii, iii, iv und v; ii, iii,
iv und vi; ii, iii, iv und vii; ii, iii, v und vi; ii, iii, v und
vii; ii, iii, vi und vii; iii, iv, v und vi; iii, iv, v und vii;
iii, iv, vi und vii; iii, v, vi und vii und iv, v, vi und vii ausgewählt werden.
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Werden
Vertreter aus fünf
verschiedenen Gruppen ausgewählt,
können
sie z.B. aus den Gruppen i, ii, iii, iv und v; i, ii, iii, iv und
vi; i, ii, iii, iv und vii; i, ii, iii, v und vi; i, ii, iii, v
und vii; i, ii, iv, v und vi; i, ii, iv, v und vii; i, ii, iv, vi
und vii; i, ii, v, vi Und vii; i, iii, iv, v und vi; i, iii, iv,
v und vii; i, iii, iv, vi Und vii; i, iii, v, vi und vii; i, iv,
v, vi und vii; ii, iii, iv, v und vi; ii, iii, iv, v und vii; ii,
iii, iv, vi und vii; ii, iii, v, vi und vii; ii, iv, v, vi und vii
und iii, iv, v, vi und vii ausgewählt werden.
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Werden
Vertreter aus sechs verschiedenen Gruppen ausgewählt, können sie z.B. aus den Gruppen
i, ii, iii, iv, v und vi; i, ii, iii, iv, v und vii; i, ii, iii,
iv, vi und vii; i, ii, iii, v, vi und vii; i, ii, iv, v, vi und
vii; i, iii, iv, v, vi und vii und ii, iii, iv, v, vi und vii ausgewählt werden.
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Es
ist auch möglich,
dass Vertreter aus allen sieben Gruppen, nämlich den Gruppen i, ii, iii,
iv, v, vi und vii ausgewählt
werden.
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Die
Zusammensetzung kann, falls gewünscht,
auch mindestens einen anderen Bestandteil umfassen. So kann sie
z.B. andere Wirkstoffe wie Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen
oder Pseudoephedrin-Hydrochlorid; ein Geschmacksmittel wie Zitronen,
Beeren-, Mischfrüchte-,
Ananas-, Orangen-, Menthol- oder Minzgeschmack, Trockenfrüchte, Süßstoffe
wie Saccharin oder das Natriumsalz davon, einen Zucker wie Saccharose
oder Glucose oder Aspartam, Bestandteile, die eine Sprudelwirkung
bereitstellen, wie ein Gemisch aus einer Säure wie Zitronensäure und
einem Carbonat oder Bicarbonat wie Natrium- oder Caliumbicarbonat, Farbmittel,
Konservierungsmittel, Füllstoffe,
den pH-Wert einstellende Mittel wie Säuren, z.B. Zitronensäure, und
Basen, pH-Puffer, Lösungsmittel
und Füllstoffe
umfassen. Es sollte klar sein, dass beliebige der zusätzlichen
Bestandteile auch als Bestandteile wirken können, die aus den wie vorstehend
definierten Gruppen i bis vii ausgewählt sind. So kann z.B. Natriumbicarbonat
sowohl als Teil des Sprudel bildenden Bestandteils als auch als
Vertreter der Gruppe vii wirken.
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Die
Zusammensetzung kann in jeder beliebigen geeigneten Form bereitgestellt
werden. So kann sie z.B. in Form eines Feststoffs wie eines Pulvers,
Granulats oder einer Tablette vorliegen. Die feste Form kann vor
der Verwendung einfach in Wasser, im Allgemeinen im warmen oder
heißen
Wasser gelöst
werden. Erwünschtermaßen wird
die Zusammensetzung in weniger als 100 ml Wasser, vorzugsweise 30
bis 60 ml Wasser, besonders bevorzugt 40 bis 50 ml Wasser gelöst.
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Vorzugsweise
wird die Zusammensetzung jedoch in Form einer gebrauchsfertigen
Formulierung verkauft, die schon durch Lösen oder Dispergieren der vorstehenden
Bestandteile in Wasser in wässriger
Form vorliegt. Erwünschtermaßen weist
die Zusammensetzung ein Gesamtvolumen von weniger als 100 ml, vorzugsweise
weniger als 50 ml, stärker
bevorzugt 30 bis 50 ml und besonders bevorzugt etwa 40 ml auf. Die wässrige Zusammensetzung
kann in einer Verpackung verkauft werden, die vom Verbraucher kurz
vor der Verwendung geöffnet
wird, und die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, vom Verbraucher erwärmt werden.
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Vorzugsweise
wird die Zusammensetzung jedoch als selbst erwärmender Behälter verkauft, der die Zusammensetzung
vor der Verwendung und ohne der Notwenigkeit irgendeiner Maßnahme neben
dem Öffnen
des Behälters
durch den Verbraucher irgendeine Aktion auf eine gewünschte Temperatur
erwärmt.
Derartige Behälter
sind z.B. von Thermotic Developments Ltd, UK; Chian & Forti S.p.A.,
Italien; und Ontro Inc, USA erhältlich.
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Zum
Herstellen der Zusammensetzungen der Erfindung können die einzelnen Bestandteile
einfach gemischt werden. Die Reihenfolge des Mischens ist nicht
entscheidend. Der Maskierungsbestandteil kann z.B. getrennt hergestellt
und dann wahlweise in Gegenwart von Wasser und/oder anderen Bestandteilen
dem Paracetamol zugesetzt werden. Es ist z.B. auch möglich, die
Bestandteile des Maskierungsbestandteils einzeln zuzusetzen.
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Die
Zusammensetzung kann in jeglicher wirksamen Menge einem Patienten,
der diese benötigt
oder dazu neigt, diese zu benötigen,
verabreicht werden. Geeignete Paracetamoldosen sind bekannt und
betragen z.B. alle 4 bis 6 Stunden 0,5 g bis 1 g pro Dosis für einen
Erwachsenen.
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Die
Zusammensetzung kann in Schüttform
vertrieben werden. Erwünschtermaßen liegt
die Zusammensetzung jedoch in einer Einheitsdosisform vor.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch eine wie vorstehend definierte
Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung
des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie, vorzugsweise
zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Symptome von
Erkältungen
und Grippe bei Menschen bereit.
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Die
vorliegende Erfindung stellt des Weiteren die Verwendung eines wie
vorstehend definierten Maskierungsbestandteils zum Reduzieren oder Überdecken
des bitteren Geschmacks von Paracetamol bereit.
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Die
vorliegende Erfindung stellt zusätzlich
die Verwendung eines wie vorstehend definierten Maskierungsbestandteils
bei der Herstellung eines Paracetamol umfassenden Medikaments zur
Behandelung der Symptome von Erkältungen
und Grippe bei Menschen bereit.
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Es
war früher
nicht bekannt, dass Gingerin, Gingeröl und Stärke als Maskierungsbestandteile
für die Bitterkeit
von Paracetamol wirken. Es war früher nicht bekannt, dass Stärke als
Maskierungsbestandteil für
die Bitterkeit eines beliebigen Bestandteils wirkt.
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Demzufolge
stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Gingerin,
Gingeröl,
löslicher Stärke oder
eines Gemischs davon zum Reduzieren oder Überdecken des bitteren Geschmacks
von Paracetamol bereit.
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Die
vorliegende Erfindung wird weiter in den folgenden Beispielen beschrieben.
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Beispiele
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Beispiel 1
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Eine
Zusammensetzung wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile
in den angegebenen Mengen hergestellt:
| Paracetamol | 0,6500
g |
| Ascorbinsäure | 0,0500
g |
| Feinzucker | 3,5000
g |
| Zitronensäure | 0,1868
g |
| Natriumcitrat | 0,1332
g |
| Zitronenrolle,
getrocknet | 0,0600
g |
| Zitronengeschmack
1 | 0,2000
g |
| Aspartam | 0,0700
g |
| Curcuma | 0,0032
g |
| Gingerin | |
| (0,1
% in Ethanol) | 0,0400
g |
| Magnesiumgluconat | 0,4000
g |
| Thaumatin
(0,1 % Soln) | 0,3000
g |
| Glycin | 0,1600
g |
| Lösliche Stärke | 0,1000
g |
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Die
vorstehende Zusammensetzung wurde Wasser zugesetzt, um eine Lösung mit
einem Gesamtvolumen von 40 ml bereitzustellen. Die Zusammensetzung
wurde auf 60°C
erwärmt,
und es wurde gefunden, dass sie einen angenehmen Geschmack aufwies,
wobei die Bitterkeit des Paracetamols wirksam überdeckt war.
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Kontrollbeispiel 1
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Eine
Kontrollzusammensetzung wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile
in den angegebenen Mengen hergestellt:
| Paracetamol | 0,6500
g |
| Ascorbinsäure | 0,0500
g |
| Feinzucker | 3,5000
g |
| Zitronensäure | 0,1868
g |
| Natriumcitrat | 0,1332
g |
| Zitronenrolle,
getrocknet | 0,0600
g |
| Zitronengeschmack
1 | 0,2000
g |
| Aspartam | 0,0700
g |
| Curcum | 0,0032
g |
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Die
vorstehende Zusammensetzung wurde Wasser zugesetzt, um eine Lösung mit
einem Gesamtvolumen von 40 ml bereitzustellen. Die Zusammensetzung
wurde auf 60°C
erwärmt,
und es wurde gefunden, dass sie einen bitteren Geschmack aufwies.
Weitere Kontrollformulierungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt,
außer
dass die Paracetamolmenge variierte. Es wurde gefunden, dass eine
Zusammensetzung, enthaltend 40% der vorstehenden Paracetamolmenge,
nur leicht bitter war. Es wurde gefunden, dass eine Zusammensetzung,
enthaltend 60% des Paracetamols, ein Drittel der Bitterkeit der
100%igen Kontrolle aufwies, und es wurde gefunden, dass eine Zusammensetzung,
enthaltend 80% Paracetamol, etwa zwei Drittel der Bitterkeit der
100%igen Kontrolle aufwies. Die Bitterkeit ist zur Paracetamolmenge
nicht direkt proportional, da die Formulierung schon Natriumcitrat
enthält,
das zum Reduzieren eines geringen Teils der Bitterkeit des Paracetamols
wirkt. Nur dann, wenn die Paracetamolmenge die hemmende Fähigkeit
des Natriumcitrats übersteigt, wird
Bitterkeit wahrgenommen.
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Vergleichsbeispiel 1
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Der
100% Paracetamol enthaltenden Formulierung von Kontrollbeispiel
1 mit einem Gesamtvolumen von 40 ml wurden verschiedene Mengen Gingerin,
Gingeröl
und lösliche
Stärke
zugesetzt. Die Zusammensetzungen wurden auf die Überdeckung der Bitterkeit unter
Verwendung der in Kontrollbeispiel 1 definierten Skala bewertet.
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Vergleichsbeispiel 2
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Der
100% Paracetamol enthaltenden Formulierung von Kontrollbeispiel
1 mit einem Gesamtvolumen von 40 ml wurden verschiedene Mengen an
Magnesiumglucomat, Talin (Thaumatin), Saccharoseester, Glycin und
Natriumchlorid zugesetzt. Die Zusammensetzungen wurden auf die Überdeckung
der Bitterkeit unter Verwendung der in Kontrollbeispiel 1 definierten
Skala bewertet.
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Beispiel 2
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Der
100% Paracetamol enthaltenden Formulierung von Kontrollbeispiel
1 mit einem Gesamtvolumen von 40 ml wurden verschiedene Mengen einer
Kombination von Bestandteilen zugesetzt. Die Zusammensetzungen wurden
auf die Überdeckung
der Bitterkeit unter Verwendung der in Kontrollbeispiel 1 definierten
Skala bewertet.
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Tabelle
III Drei-Komponentenmischungen
(einschließlich
des Natriumcitrats)
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Tabelle
III (Fortsetzung) Vier-Komponentenmischungen
(einschließlich
des Natriumcitrats)
-
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Tabelle
III (Fortsetzung) Fünf-Komponentenmischungen
(einschließlich
des Natriumcitrats)
-
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Sechs-Komponentenmischungen
(einschließlich
des Natriumcitrats)
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Vergleichsbeispiel 3
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Die
am besten wirkende Mischung aus Beispiel 2 wurde befunden als:
| Gingeröl (0,1 %
Lösung) | 0,20
% |
| Stärke | 0,25
% |
| Magnesiumgluconat | 4,00
% |
| Talin
(0,1 % Lösung) | 1,25
% |
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Diese
Mischung wurde verschiedenen Lösungen
oder Dispersionen von anderen pharmazeutischen Verbindungen, von
welchen es bekannt ist, dass sie einen bitteren Geschmack aufweisen,
nämlich
Diclofenac (0,017 %), Naproxen (0,167 %) und Ketoprofen (0,033 %),
zugesetzt. Diese wurden dann auf Bitterkeit gegenüber den
entsprechenden Formulierungen getestet, die diese Mischung nicht
enthielten.
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Es
wurde eine geringfügige
Verminderung der Bitterkeit von Diclofenac und keine Anderung oder
sogar eine Erhöhung
der Bitterkeit von Naproxen und Ketoprofen gefunden.
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Beispiel 3
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Der
Formulierung von Kontrollbeispiel 1 mit einem Gesamtvolumen von
40 ml und enthaltend 100% Paracetamol wurden einzeln die folgenden
essbaren Emulgatoren in Mengen von 0,1 g pro Dosis zugesetzt:
Natriumsteroyl-1-Lactylat
HLB10
Saccharoseester HLB 14
Polysorbat 80 HLB 15
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Die
Polysorbat 80 oder Saccharoseester enthaltenden Formulierungen wiesen
beide eine reduzierte Bitterkeit auf, jedoch lag keine Reduktion
der Bitterkeit der Natriumsteroyl-2-Actylat enthaltenden Formulierung vor,
was zeigt, dass ein hoher HLB-Wert zum Überdecken der Bitterkeit von
Paracetamol nötig
ist.