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TECHNISCHES GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pflaster, die Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer,
N-Methyl-2-pyrrolidon, Polyethylenglycol und 4-Biphenylessigsäure als
essentielle Komponenten in einem Kleberbasismaterial enthalten,
die als antiinflammatorische Wirkstoffe und Analgetika verwendet
werden.
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STAND DER TECHNIK
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Als
Verabreichungsverfahren von 4-Biphenylessigsäure, die ein nicht-steroidales
antiinflammatorisches und analgetisches Mittel ist, wurde die Gelpreparation
entwickelt, um die systemischen Nebenwirkungen derselben zu vermeiden,
und diese wurde auch ab einer frühen
Stufe klinisch eingesetzt. Allerdings gibt es einige Nachteile,
nämlich
dass die Gelpreparation die Kleidung zur Zeit der Verabreichung
verschmutzt, dass die Gelpreparation häufig verabreicht werden muss
und dass außerdem
die Dosierung der Gelpreparation nicht regularisiert ist. Daher
wurde das Kataplasma, das 4-Biphenylessigsäure enthält, entwickelt
(japanische offen gelegte
Patentanmeldung
Nr. 193728/1991 ) und ist auf dem Markt.
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Das
entwickelte Kataplasma ist die Präparation, die bezüglich der
Klebekraft und der anhaltenden Wirkung des aktiven Ingrediens nahezu
zufrieden stellend ist; allerdings wird eine weitere Verbesserung
bei der kontinuierlichen Klebekraft und der anhaltenden Wirkung
des aktiven Ingrediens gewünscht.
Dennoch gibt es für
das Kataplasma das Problem bezüglich
der Beschränkung
der Klebekraft usw., und zur Lösung
dieser Probleme wird ein Pflaster, das ein öliges Band als Basismaterial verwendet,
vorgeschlagen (offen gelegte
japanische
Patentanmeldung Nr. 321624/1992 ).
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In
dem oben vorgeschlagenen Pflaster wird Crotamiton als Lösungsmittel
für 4-Biphenylessigsäure verwendet;
allerdings ist die Löslichkeit
von 4-Biphenylessigsäure
in Crotamiton etwa 7%, und die Verwendung einer kleinen Menge des
Lösungsmittels
ist zum Lösen
von 4-Biphenylessigsäure
unzureichend. Darüber
hinaus wird die Kristallisation von 4-Biphenylessigsäure in dem
gekneteten Basismaterial erkannt, und als Resultat sind Absorbierbarkeit
und anhaltende Wirkung des aktiven Ingrediens vermindert. Wenn andererseits
eine große
Menge an Crotamiton als Lösungsmittel
verwendet wird, gibt es einige Probleme, zum Beispiel Zurückbleiben
des Basismaterials auf der Haut durch Verringerung der Klebekraft
des Basismaterials und das Auftreten von Hautreizung.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Studien zur Überwindung
der oben genannten Probleme durchgeführt und erfolgreich die vorliegende
Erfindung entdeckt. Das heißt,
die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass
die Pflaster, die 4-Biphenylessigsäure als aktives Ingrediens
in dem Kleberbasismaterial, das im wesentlichen aus Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer,
N-Methyl-2-pyrrolidon
und Polyethylenglycol besteht, enthalten, ausgezeichnete Eigenschaften
zur Lösung
solcher Probleme auf einen Schlag besitzen.
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Daher
besteht der Zweck der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung
der Pflaster, die 4-Biphenylessigsäure als aktives Ingrediens
enthalten, die einen geringen Grad an Hautreizung und eine hohe
Sicherheitsgrenze haben, wobei die Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus
dem Kleberbasismaterial und die anhaltende pharmazeutische Wirkung
des aktiven Ingrediens im Vergleich zu herkömmlichen Pflastern verbessert
sind.
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OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
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Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
von Pflastern, die 5 bis 50 Gew.-% Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, 0,05
bis 20 Gew.-% N-Methyl-2-pyrrolidon,
0,1 bis 20 Gew.-% Polyethylenglycol und 0,1 bis 20 Gew.-% 4-Biphenylessigsäure als
essentielle Komponenten enthalten.
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Die
spezifische Ausführung
der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Pflastern,
bei denen das Kombinations-Gewichtsverhältnis von N-Methyl-2-pyrrolidon
und Polyethylenglycol im Bereich von 1:0,1 bis 1:5 liegt.
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In
einer bevorzugteren Ausführungsform
stellt die vorliegende Erfindung Pflaster bereit, die Polyethylenglycol
verwenden, das bei Normaltemperatur einen flüssigen bis halbfestern Zustand
hat.
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Dementsprechend
sind die Pflaster der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung
der Mischlösung
von N-Methyl-2-pyrrolidon
und Polyethylen, die vorher niemals untersucht wurde, als das Re-Lösungsmittel
für 4-Biphenylessigsäure, die
geringe Löslichkeit
hat, und durch Verwendung von Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer als Kleberbasismaterial
gekennzeichnet. Wenn diese charakteristischen Punkte erfüllt sind,
kann 4-Biphenylessigsäure
in dem Kleberbasismaterial gelöst
werden und es kann die stabile Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus
dem Basismaterial über
einen langen Zeitraum erreicht werden.
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Das
Resultat der Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Erfindung
ist, dass die Löslichkeit
von 4-Biphenylessigsäure
in dem Basismaterial äußerst hervorragend
ist, wenn N-Methyl-2-pyrrolidon allein als Re-Lösungsmittel verwendet wird;
jedoch erfolgt eine schnelle Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Basismaterial unmittelbar
nach der Verabreichung, das heißt,
es tritt das so genannte „Hurst
Releasing"-Phänomen auf,
und daher ist es schwierig, die anhal tende Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus
den Pflastern zu erreichen.
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Andererseits
ist die Löslichkeit
von 4-Biphenylessigsäure
in dem Basismaterial im Fall einer Verwendung von Polyethylenglycol
alleine als das Re-Lösungsmittel
nicht ausreichend und es tritt die Kristallisation von 4-Biphenylessigsäure auf,
und daher ist die Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus
dem Basismaterial unzureichend.
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Durch
eine kombinierte Verwendung von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol als
das Re-Lösungsmittel
für 4-Biphenylessigsäure kann
daher 4-Biphenylessigsäure
vollständig
in dem Kleberbasismaterial gelöst
werden, und die schnelle Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure unmittelbar
nach der Verabreichung des Pflasters kann kontrolliert werden.
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Darüber hinaus
ist der Grad der Hautreizung der Mischlösung von N-Methyl-2-pyrrolidon
und Polyethylenglycol als das Re-Lösungsmittel für 4-Biphenylessigsäure extrem
niedrig, und daher haben die Pflaster der vorliegenden Erfindung
eine ausgezeichnete hohe Sicherheitsgrenze mit extrem niedriger
Hautreizung.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
die Resultate von Test 3, das heißt, der Messung der Blutkonzentration
unter Verwendung von Ratten bei Pflastern der vorliegenden Erfindung.
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BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER
ERFINDUNG
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Die
Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer kann in den Pflastern
der vorliegenden Erfindung 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 10 bis 40
Gew.-%, sein. Wenn die Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer kleiner
als 5 Gew.-% ist, kann keine aggregierte Festigkeit des Kleberbasismaterials
erreicht werden, und das Kleberbasismaterial bleibt zur Zeit des
Ablösens
auf der Haut zurück.
Wenn andererseits die Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
mehr als 50 Gew.-% ist, ist die aggregierte Festigkeit des Kleberbasismaterials
hoch und es kann eine Verringerung der Klebekraft auftreten oder
die Knetvorgangseffizienz kann abnehmen.
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Andererseits
kann die Menge an N-Methyl-2-pyrrolidon als das Re-Lösungsmittel
0,05 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 10 Gew.-%, sein. Wenn die
Menge an N-Methyl-2-pyrrolidon kleiner als 0,05 Gew.-% ist, fungiert
es nicht als Re-Lösungsmittel
und im Fall von mehr als 20 Gew.-% nimmt die aggregierte Festigkeit des
Kleberbasismaterials ab.
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Für die vorliegende
Erfindung zu verwendendes Polyethylenglycol kann Polyethylenglycol
sein, das bei Normaltemperatur einen flüssigen Zustand oder einen halbfesten
Zustand hat. Solches Polyethylenglycol kann Polyethylenglycol 200,
Polyethylenglycol 400, Polyethylenglycol 1000, Polyethylenglycol
1500 und dergleichen sein.
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Die
Menge an Polyethylenglycol kann 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 1
bis 10 Gew.-%, sein. Wenn die Menge an Polyethylenglycol weniger
als 0,1 Gew.-% ist, wird keine anhaltende Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus
dem Basisklebermaterial erkannt. Wenn dagegen die Menge an Polyethylenglycol
mehr als 20 Gew.-% ist, wird die Kompatibilität von Polyethylenglycol mit
dem Basismaterial unzureichend.
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Das
Kombinationsgewichtsverhältnis
von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol ist 1:0,1 bis 1:5,
bevorzugter 1:0,5 bis 1:3. Wenn das Kombinationsverhältnis von
Polyethylenglycol zu N-Methyl-2-pyrrolidon kleiner als 0,1 ist,
nimmt die Löslichkeit
von 4-Biphenylessigsäure
zu N-Methyl-2-pyrrolidon zu und es tritt eine extrem schnelle Freisetzung
von 4-Biphenylessigsäure aus
dem Basismaterial auf und es kann keine anhaltende Freisetzung von
4-Biphenylessigsäure
erhalten werden. Wenn dagegen das Kombinationsverhältnis von
Polyethylenglycol zu N-Methyl-2-pyrrolidon größer als 5 ist, ist es schwierig,
eine hohe Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Basismaterial zu
erreichen.
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Andererseits
kann die Menge an 4-Biphenylessigsäure 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugter
0,5 bis 10 Gew.-%, sein. Wenn die Menge an 4-Biphenylessigsäure kleiner
als 0,1 Gew.-% ist, kann keine ausreichende Wirkung des aktiven
Ingrediens erhalten werden. Auch wenn die Menge an 4-Biphenylessigsäure mehr
als 10 Gew.-% ist, wird keine weitere Steigerung der gewünschten
pharmazeutischen Wirkung des aktiven Ingrediens erreicht und es
kommt zu einer Verschwendung des aktiven Ingrediens.
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In
den Pflastern der vorliegenden Erfindung können außerdem andere Formulierungsingredienzien enthalten
sein, die auch in den herkömmlichen
Pflastern verwendet werden. Diese sind zum Beispiel Erweichungsmittel,
zum Beispiel flüssiges
Paraffin, Lanolin und dergleichen, Klebrigmacher, zum Beispiel alicyclisches
gesättigtes
Kohlenwasserstoffharz (z.B. Arkon: Arakawa Chemical Industries,
Co.), Terpenharz (z.B. YS-Harz: Yasuhara Resin Co.), hydrierter
Kolophoniumglycerinester (z.B. Ester Gum: Arakawa Chemical Industries,
Co.) und dergleichen, ein Antioxidationsmittel, zum Beispiel Dibutylhydroxytoluol
und dergleichen, Füllstoff,
zum Beispiel Titanoxid, Siliciumdioxid und dergleichen, und ein
Stimulans, zum Beispiel 1-Mentho1, Pfefferminzöl, Nonylsäurevanillylamid, Capsaicin
und dergleichen.
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Die
in den erfindungsgemäßen Pflastern
verwendete Stützschicht
muss nicht speziell beschränkt
sein und sie ist vorzugsweise eine ohne Absorption von Erweichungsmittel,
Re-Lösungsmittel,
usw. Daher ist die Stützschicht
des Pflasters der vorliegenden Erfindung bevorzugt flexibles oder
nicht-flexibles
Gewebe oder Vliesgewebe und Kunststofffilme.
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Das
in den erfindungsgemäßen Pflastern
verwendete Trennmaterial ist Polyethylenterephthalat-Film, Polypropylen-Film
und Papier usw. Das Trennmaterial ist vorzugsweise mit Silizium
beschichtet, um die Ablöseeigenschaften
zu optieren, wenn dies erforderlich ist.
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Die
Pflaster der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt
werden. Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, Erweichungsmittel
und Klebrigmacher, Antioxidationsmittel und Füllstoff werden vermischt und
unter Erwärmen
bei 150 bis 200°C
in einem Rührer
gelöst,
und zu diesem Gemisch wird eine Mischlösung aus 4-Biphenylessigsäure, N-Methyl-2-pyrrolidon
und Polyethylen gegeben, und das resultierende Gemisch wird unter
Erhalt eines homogenen Klebermaterials gut gerührt. In diesem Fall wird der
Zusatz der Mischlösung
von 4-Biphenylessigsäure, N-Methyl-2-pyrrolidon
und Polyethylenglycol vorzugsweise in einem Temperaturbereich von
80 bis 120°C
durchgeführt.
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Im
Anschluss an das obige Verfahren wird das resultierende Klebermaterial
auf dem Trennmaterial mit einem Gewicht von 50 bis 300 g/m2 verteilt und dann mit der Stützschicht
laminiert. Danach wird die so erhaltene Stützschicht zu einer gewünschten
Größe geschnitten,
um das Pflaster der vorliegenden Erfindung zu produzieren.
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BEISPIELE
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
verdeutlicht. Es ist einzusehen, dass die vorliegende Erfindung
nicht auf diese Beispiele beschränkt
wird. Es können
Einzelheiten weggelassen, angefügt
oder ersetzt werden wie es passend ist, solange wie die pharmakologischen
Aktivitäten
der Pflaster der vorliegenden Erfindung nicht verändert werden.
Solche Änderungen
sind vom technischen Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenfalls
abgedeckt.
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Der
Ausdruck „Teil" bzw. „Teile" bedeutet in den
folgenden Beispielen „Gewichtsteil" bzw. „Gewichtsteile", wenn er nicht anders
spezifiziert ist.
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Beispiele 1 bis 4:
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Gemäß dem Verfahren
zur Herstellung der Pflaster, das oben beschrieben wurde, wurden
die Pflaster der vorliegenden Erfindung mit den folgenden Komponenten
erhalten. Beispiel
1: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1107) | 50,0
Teile |
| N-Methyl-2-pyrrolidon | 0,5
Teile |
| Polyethylenglycol
400 | 0,5
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 0,5
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 46,5 Teile |
| Summe | 100,0
Teile |
Beispiel
2: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1111) | 15,0
Teile |
| N-Methyl-2-pyrrolidon | 5,0
Teile |
| Polyethylenglycol
400 | 5,0
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 5,0
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 21,5
Teile |
| Polybuten | 15,0
Teile |
| Klebrigmacher
(Harzester) | 30,0
Teile |
| Leichte
wasserfreie Kieselsäure | 1,0
Teile |
| l-Menthol | 0,5 Teile |
| Summe | 100,0
Teile |
Beispiel
3: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1111) | 10,0
Teile |
| N-Methyl-2-pyrrolidon | 15,0
Teile |
| Polyethylenglycol
400 | 10,0
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 8,0
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 25,0
Teile |
| Klebrigmacher | 30,0
Teile |
| (Alicyclisches gesättigtes
Kohlenwasserstoff-Harz) | |
| Summe | 100,0 |
Beispiel
4: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1111) | 25,0
Teile |
| N-Methyl-2-pyrrolidon | 3,0
Teile |
| Polyethylenglycol
20000 | 5,0
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 4,0
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 31,0
Teile |
| Klebrigmacher (Harzester) | 30,0 Teile |
| Summe | 100,0
Teile |
Vergleichsbeispiel
1: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1107) | 50,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 46,0
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Crotamiton | 1,0
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 1,0 Teile |
| Summe | 100,0
Teile |
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Die
vorgeschriebene Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, Erweichungsmittel
und Antioxidationsmittel wurde vermischt und das resultierende Gemisch
wurde für
60 Minuten bei 110 bis 200°C
unter der Stickstoffgasatmosphäre
gerührt, um
die gelöste
Substanz zu erhalten. Dann wurde das Gemisch des aktiven Ingrediens
und Crotamiton zu der gelösten
Substanz gegeben und das Gemisch wurde für 20 Minuten weitergerührt, um
das homogene Material zu erhalten. Anschließend wurde das homogene Material
auf die Stützschicht
mit der optionalen Dicke ausgebreitet und mit dem Trennmaterial
laminiert. Dann wurde die Stützschicht
zu der gewünschten
Größe geschnitten,
um das Pflaster des Vergleichsbeispiels 1 zu erhalten. Vergleichsbeispiel
2: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1107) | 26,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 49,5
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Klebrigmacher
(Harzester) (Handelsname: KE-311) | 15,0
Teile |
| Crotamiton | 2,5
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 5,0 Teile |
| Summe | 100,0
Teile |
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Die
vorgeschriebene Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, Erweichungsmittel,
Klebrigmacher und Antioxidationsmittel wurde vermischt und das resultierende
Gemisch wurde für
60 Minuten bei 110 bis 200°C
unter der Stickstoffgasatmosphäre
gerührt,
um die gelöste
Substanz zu erhalten. Dann wurde das Gemisch des aktiven Ingrediens
und Crotamiton zu der gelösten
Substanz gegeben und das Gemisch wurde für 20 Minuten weitergerührt, um
das homogene Material zu erhalten. Anschließend wurde das homogene Material
auf die Stützschicht
mit der optionalen Dicke ausgebreitet und mit dem Trennmaterial
laminiert. Dann wurde die erhaltene Stützschicht zu der gewünschten
Größe geschnitten,
um das Pflaster des Vergleichsbeispiels 2 zu erhalten. Vergleichsbeispiel
3: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1107) | 25,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 52,0
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Klebrigmacher
(Harzester) (Handelsname: KE-311) | 5,0
Teile |
| Crotamiton | 15,0
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 1,0 Teile |
| Summe | 100,0
Teile |
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Mit
den oben genannten Komponenten wurde das Pflaster von Vergleichsbeispiel
3 nach dem selben Herstellungsverfahren, wie es in Vergleichsbeispiel
2 beschrieben ist, erhalten. Vergleichsbeispiel
4: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1111) | 15,0
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 28,0
Teile |
| Klebrigmacher
(Harzester) | 30,0
Teile |
| Polybuten | 15,0
Teile |
| N-Methyl-2-pyrrolidon | 5,0
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 5,0 Teile |
| Summe | 100,0
Teile |
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Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer,
weichmachende Mittel, Klebrigmacher und Antioxidationsmittel wurden
in einem Rührer
bei 150 bis 200°C
gelöst
und zu diesem Gemisch wurde das Gemisch von 4-Biphenylessigsäure und
N-Methyl-2-pyrrolidon
unter Erhalt des homogenen Materials gegeben. In diesem Fall wurde
der Zusatz der Gemisches von 4-Biphenylessigsäure und
N-Methyl-2-Pyrrolidon im Temperaturbe reich von 80 bis 120°C durchgeführt. Dann
wurde das Pflaster von Vergleichsbeispiel 4 aus dem resultierenden
homogenen Material durch die herkömmlichen Verfahren erhalten. Vergleichsbeispiel
5: Komponenten:
| Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer
(Handelsname: CARIFLEX TR-1111) | 15,0
Teile |
| Butylhydroxytoluol | 2,0
Teile |
| Flüssiges Paraffin | 23,0
Teile |
| Klebrigmacher
(Harzester) | 30,0
Teile |
| Polybuten | 15,0
Teile |
| Polyethylenglycol
400 | 10,0
Teile |
| 4-Biphenylessigsäure | 5,0 Teile |
| Summe | 100,0
Teile |
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Mit
den oben genannten Komponenten wurde das Pflaster von Vergleichsbeispiel
5 nach dem selben Herstellungsverfahren, wie es in Vergleichsbeispiel
4 beschrieben ist, erhalten. In diesem Vergleichsbeispiel 5 wurde
Polyethylenglycol anstelle von N-Methyl-2-pyrrolidon in Vergleichsbeispiel
4 als das Re-Lösungsmittel verwendet.
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Im
Vergleich zu den Pflastern, die in den Vergleichsbeispielen erhalten
wurden, wurde der Test auf Hautreizung, Betrachtung des Kristallisationsaussehens
im Kleberbasismaterial und ein Wirkstofffreisetzungstest mit den
Pflastern der vorliegenden Erfindung durchgeführt. Diese Resultate werden
unten beschrieben.
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Test 1: Test auf primäre Hautreizung bzw. Hautirritation
bei Kaninchen
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Neun
(9) japanische weiße
Kaninchen (Weibchen) wurden als eine Testgruppe verwendet. Der Rückenbereich
der Kaninchen wurde rasiert und es wurden vier Bereiche in der rasierten
Region (je 2 Bereiche auf der rechten und der linken Seite) als
die Anwendungsbereiche verwendet. Die rechten 2 Bereiche wurden als
gesunde Bereiche und die linken 2 Bereiche wurden als geschädigte Bereiche
verwendet. Für
die geschädigten
Bereiche wurde die Kaninchenhaut mit einem Schnitt-#-Muster unter
Verwendung einer Nadel geschädigt.
Jedes Pflaster (mit einer Größe von 2,5
cm × 2,5
cm: hergestellt in den Beispielen 1 und 2 und im Vergleichsbeispiel
3) wurde auf die Haut aufgebracht. Die aufgebrachten Pflaster wurden
mit Klebebändern
fixiert und außerdem
mit Protektoren bedeckt, um die Bewegung der Pflaster zu vermeiden.
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Die
Pflaster wurden nach 24 Stunden abgenommen und die Hautirritationsreaktion
wurde zum Zeitpunkt 1, 24, 48 und 72 Stunden nach der Entfernung
der Pflaster betrachtet.
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Die
Evaluierung der Hautirritationsreaktion bzw. der Hautreizungsreaktion
erfolgte entsprechend den Kriterien des Draize-Verfahrens, die in
der folgenden Tabelle 1 aufgelistet sind, und der Index der primären Hautreizung
(P.I.I.) wurde aus den Scores errechnet, die 1 Stunde und 48 Stunden
nach der Entfernung der Pflaster erhalten wurden.
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Die
Sicherheit jedes Pflasters wurde evaluiert, indem die in Tabelle
2 angegebenen Sicherheitsevaluierungs-Kategorien verwendet wurden,
und die Resultate sind in Tabelle 3 unten angegeben. Tabelle 1: Die Kriterien des Draize-Verfahrens
| Beobachtungspunkte
und der Grad |
| Erythem und Schorfbildung | Keine Änderung
0 Sehr leichtes Erythem 1 (kaum wahrnehmbar) Gut definiertes Erythem
2 Moderates bis starkes Erythem 3 Schweres Erythem mit leichter
Schorfbildung 4 (mit Verletzungen, die sich in die Tiefe erstrecken) |
| Ödembildung | Keine Änderung
0 Sehr leichtes Ödem
1 (kaum wahrnehmbar) Leichtes Ödem
2 (mit klarer Ödemkontur)
Moderates Ödem
3 (etwa 1 mm hoch geschwollen) Schweres Ödem 4 (mehr als 1 mm hoch geschwollen
und zu anderen Bereichen ausgedehnt) |
Tabelle 2: Sicherheitsevaluierungs-Kategorien
| P.I.I. | Sicherheits-Kategorie |
| P.I.I.
= 0 | Nicht
reizend |
| 0 < P.I.I. < 2 | Leicht
reizend |
| 2 ≤ P.I.I. < 5 | Moderat
reizend |
| 5 ≤ P.I.I. | Stark
reizend |
Tabelle 3:
| Getestete Pflaster | Hautzustand | Durchschnittlicher
Score der Irritationsreaktion nach Ablösen der Pflaster | P.I.I. | SicherheitsevaluierungsKategorie |
| Erythem | Ödem |
| 1
Std. 48 Std. | 1
Std. 48 Std. |
| Beispiel
1 | Gesund
Geschädigt | 0,2
0,0 0,3 0,2 | 0,0
0,0 0,0 0,0 | 0,2 | Leicht
reizend |
| Beispiel
2 | Gesund
Geschädigt | 0,8
0,2 0,8 0,5 | 0,0
0,0 0,0 0,0 | 0,6 | Leicht
reizend |
| Vergleichsbeispiel
3 | Gesund
Geschädigt | 2,7
1,7 3,2 2,5 | 0,2
0,0 0,7 0,3 | 2,8 | Moderat
reizend |
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Wie
aus den Resultaten der Tabelle 3 hervorgeht, hatten die Pflaster
der vorliegenden Erfindung keine Hautreizung, die Probleme darstellen
würde.
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Test 2: Betrachtung des Kristallisationsaussehens
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Das
Kleberbasismaterial jedes Pflasters wurde dünn auf einen präparierten
Objektträger
verteilt und das Aussehen der 4-Biphenylessigsäure in dem Kleberbasismaterial
wurde mit einem Polarisationsmikroskop (Nikon OPTIPHOTO 02-POL)
betrachtet.
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Das
Resultat ist in Tabelle 4 unten präsentiert. Tabelle 4:
| Getestete
Pflaster | Vorliegen
von kristallinem Material |
| Beispiel
2 | Nein |
| Beispiel
4 | Nein |
| Vergleichsbeispiel
1 | Vorliegen |
| Vergleichsbeispiel
2 | Vorliegen |
| Vergleichsbeispiel
5 | Vorliegen |
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Wie
aus dem Resultat klar wird, gab es keine Kristallisation von 4-Biphenylessigsäure, die
in den Pflastern der vorliegenden Erfindung auftritt.
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Test 3: Test der Blutkonzentrationsmessung
bei Ratten
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Der
Rückenbereich
von Wistar-Ratten (männlich,
5 bis 6 Wochen alt) wurde rasiert und 5 Ratten, die keine abnormale
Haut haben, wurden als Testgruppe für diesen Test eingesetzt.
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Das
jeweilige Pflaster (mit einer Größe von 2
cm × 3
cm: hergestellt in Beispiel 2 und Vergleichsbeispielen 2, 4 und
5) wurde auf die Haut aufgebracht. Die Blutproben wurden bei 0,
2, 8 und 24 Stunden nach Aufbringen der Pflaster entnommen und die
Menge an 4-Biphenylessigsäure
wurde mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
(HPLC) gemessen.
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Die
Resultate sind in 1 gezeigt.
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Wie
aus den in 1 gezeigten Resultaten hervorgeht,
setzten die Pflaster der vorliegenden Erfindung aktives Ingrediens
aus dem Kleberbasismaterial kontinuierlich in hoher Konzentration
und über
einen langen Zeitraum frei.
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Aus
den oben angegebenen Resultaten wird bestätigt, dass die Freisetzung
des aktiven Ingrediens und die anhaltende pharmazeutische Wirkung
des aktiven Ingrediens der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu
den herkömmlichen
Pflastern verbessert sind und dass auch der Hautreizungsgrad verringert
ist; daher haben die Pflaster der vorliegenden Erfindung eine hohe
Sicherheitsgrenze.
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INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
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Wie
oben erwähnt
wurde, sind in Folge der Verwendung von N-Methyl-2-pyrrolidon und
Polyethylenglycol, die als Re-Lösungsmittel
für 4-Biphenylessigsäure in den
Pflastern der vorliegenden Erfindung verwendet werden, die Freisetzung
des aktiven Ingrediens aus dem Kleberbasismaterial und die Aufrechterhaltung der
pharmazeutischen Wirkung des aktiven Ingrediens im Vergleich zu
den herkömmlichen
Pflastern verbessert; zudem ist der Grad der Hautreizung verringert,
und daher haben die Pflaster der vorliegenden Erfindung eine hohe
Sicherheitsgrenze.