JP3496169B2 - 硬膏剤及びその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は例えば剥離紙と、該剥離
紙上に展延された膏体層と、該膏体層表面上に被着され
た支持体とからなる硬膏剤に関し、特に経皮吸収が難し
いとされていた有効成分であっても、経時的に飛躍的な
経皮吸収が得られる硬膏剤及びその製造法に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】貼付剤の経皮吸収機構において、経時的
に有効成分を経皮吸収させるためには、貼付剤中に良好
に有効成分を保持させ、尚且、貼付部分中の有効成分の
経皮吸収に伴う貼付剤の他部分の拡散による有効成分の
補充によって継続的な経皮吸収が行われる必要がある。

【０００３】また、有効成分を経皮より吸収させる貼付
剤としては種々のものが既にあるが、用いられる有効成
分は、その分子量，極性，修飾基等の特徴によって、そ
の有効成分に固有の経皮吸収量を有していた。これは、
皮膚への水分等の侵入を阻害する角質層が存在するため
である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】有効成分を良好に経皮
吸収させるために、種々の工夫を行っている。この角質
層を良好に通過させるために、エタノール，ハッカ油，
Ｌ−メントール等の吸収促進剤を添加しているが、これ
にも限界がある。

【０００５】本発明は、有効成分を良好に体内に経皮吸
収させることのできる全く新しい構成の硬膏剤及びその
製造法を得ることを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本請求項１に記載された
発明に係る硬膏剤では、剥離紙と、該剥離紙上に展延さ
れた膏体層と、該膏体層表面上に被着された支持体とか
らなる硬膏剤において、前記膏体層が、スチレン−イソ
プレン−スチレンブロック共重合体を主成分とする粘着
基剤を有機溶媒に溶解させて前記剥離紙上への展延後に
有機溶媒を乾燥させて得られたスチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体を主成分とする粘着基剤の剥
離紙側に、有効成分を含有する可溶化剤液を前記有機溶
媒で溶解させた溶解物中で撹拌して径が２μｍ〜４０μ
ｍの有効成分を含有する可溶化剤からなる液泡を分散さ
せてなり、前記可溶化剤が、プロピレングリコール， 1,
3- ブチレングリコール，ポリエチレングリコール 400 の
うちの何れか１種又は２種以上から選ばれ、前記粘着基
剤に対して１０重量％を越えて含有されたものである。

【０００７】

【０００８】 本請求項２に記載された発明に係る硬膏
剤では、請求項１に記載された可溶化剤が、可溶化剤へ
の溶解度を越えた前記有効成分を含有するものである。

【０００９】

【００１０】 本請求項３に記載された発明に係る硬膏
剤では、請求項１に記載された有効成分が、エストラジ
オール又はフルルビプロフェンを含むものである。

【００１１】 本請求項４に記載された発明に係る硬膏
剤の製造法では、剥離紙上に膏体を展延し、該膏体を乾
燥後、該膏体表面に支持体を被着する硬膏剤の製造法に
おいて、前記膏体層として、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体を主成分とする粘着基剤を有機
溶媒に溶解させ、この溶解物中に有効成分を含有する可
溶化剤液を撹拌して径が２μｍ〜４０μｍの液泡状に分
散させ、該分散させた溶解物を剥離紙上に展延し、前記
有機溶媒を乾燥させ、表面に支持体を被着するものであ
り、前記可溶化剤液として、プロピレングリコール， 1,
3- ブチレングリコール，ポリエチレングリコール 400 の
うちの何れか１種又は２種以上から選ばれたものを用
い、該可溶化剤液を前記有機溶媒を乾燥させた粘着基剤
に対して１０重量％を越えて含有するものである。

【００１２】

【作用】本発明においては、剥離紙と、該剥離紙上に展
延された膏体層と、該膏体層表面上に被着された支持体
とからなる硬膏剤において、前記膏体層が、スチレン−
イソプレン−スチレンブロック共重合体を主成分とする
粘着基剤（以下、「ＳＩＳ共重合体粘着基剤」の剥離紙
側に、有効成分を含有する可溶化剤からなる液泡を分散
させたものであるため、従来経皮吸収が難しいとされて
きた有効成分であっても飛躍的な経皮吸収性が得られ
る。

【００１３】本発明で用いる可溶化剤は、プロピレング
リコール，1,3-ブチレングリコール，ポリエチレングリ
コール400 のうちの何れか１種又は２種以上から選ばれ
たものである。例えば、プロピレングリコール（CH₃CH
(OH)CH₂OH）は、保湿剤，溶解剤として用いられ、水，
メタノール，エタノール，酢酸エチル又はピリジンと混
和する。その吸湿性を利用して、製剤中の水分の蒸発を
防止し、皮膚に水分を保留する作用をする物質として用
いられている。また、1,3-ブチレングリコール（CH₃CH
(OH)CH₂CH₂OH)も、同様に保湿剤，溶解剤として用いら
れ、水，エタノールに可溶である。最後に、ポリエチレ
ングリコール400 も可溶化剤として従来から用いられて
いるものである。

【００１４】本発明の作用機構モデルは、後述する図１
の図ｃに示す通り、本硬膏剤の膏体は、有機溶媒で溶解
したＳＩＳ共重合体粘着基剤中に、有効成分を内部に溶
解又はその結晶を分散させた可溶化剤の液泡構造が分散
して存在しており、有効成分はＳＩＳ共重合体粘着基剤
中ではなく、この液泡中にある。

【００１５】ＳＩＳ共重合体粘着基剤を溶かしていた有
機溶媒が蒸発して、ＳＩＳ共重合体粘着基剤が硬化した
際に、この基剤内部に分散した個々の液泡構造はＳＩＳ
共重合体粘着基剤中に保持される。更に、剥離紙を剥離
した場合には、境界面にあった液泡構造の外壁の一部
が、剥離と共に破れ、可溶化剤と共に有効成分が貼着面
に露出する。

【００１６】貼着面に露出した液泡構造の一部は、皮膚
に貼付された場合に、液泡構造内部の可溶化剤が皮膚に
浸透し、皮膚を保湿すると共に、内部に溶かし込んだ有
効成分を皮膚構造に浸透させ易くし、且つＳＩＳ粘着基
剤層が皮膚からの水分の蒸散を防ぎ、角質層を水和する
ことにより、貼着面から良好に皮膚内へ浸透することを
助け、経皮吸収量を飛躍的に増加させる。

【００１７】以上のように、有効成分と可溶化剤とは従
来の硬膏剤のように、膏体層中に、各々均一に分散され
るものではなく、液泡構造を構成して分散されているた
め、膏体層中の拡散速度には全く無関係に皮膚に到達
し、浸透する。このため、経皮吸収が良好な有効成分は
もとより、例えば、エストラジオールのように経皮吸収
量が少なかった有効成分を用いても、良好な経皮吸収を
与える硬膏剤を得ることができる。

【００１８】尚、貼着面にはＳＩＳ共重合体粘着基剤も
露出しているため、剥離紙を剥離した直後は、本硬膏剤
は良好に皮膚等に貼着することができるが、剥離して暫
く放置又は一旦貼着したものを剥離して再度貼着した場
合には、可溶化剤は、粘着剤が露出している部分に回り
込んで覆うため、貼着力が極端に弱くなる特徴を有して
いる。

【００１９】また、有効成分を長時間にわたり経皮吸収
させる必要のある硬膏剤においては、経皮吸収に伴って
減少する有効成分の経時的な補充も重要な要件である。
本発明においては、可溶化剤が、可溶化剤への溶解度を
越えた前記有効成分を含有するものであるため、有効成
分の結晶も液泡構造中に保持される。貼着面からの浸透
に伴って減少する有効成分をこの結晶が溶解して補充す
る。このため、継続的な経皮吸収を行うことができる。

【００２０】また、本硬膏剤の経皮吸収に関係のある有
効成分と可溶化剤との液泡は、膏体層の剥離紙側に分散
されたものとこれに連絡する液泡のみである。故に、膏
体層の剥離紙側にのみ液泡構造を分散させるものが添加
された有効成分を無駄なく使用することができる。従っ
て、好ましくは液泡構造を分散させた膏体層を極力薄く
形成させて構成する。好ましい例として液泡の径は、２
μｍ〜４０μｍであったため、好ましい液泡構造を分散
させた膏体層の厚さは、５０〜８０μｍであろう。尚、
膏体層の強度が問題であれば、この液泡構造を分散させ
た膏体層の上に更に液泡構造を分散させない膏体層を形
成してもよい。

【００２１】通常、液泡の比重がＳＩＳ粘着基剤溶解液
より大きいため、剥離紙上に展延した場合には、剥離紙
面側に液泡が沈殿して整列する。従って、本発明では、
可溶化剤が粘着基剤に対して１０％を越えて含有された
もの、好ましくは２０％含有されたものでは、ＳＩＳ共
重合体粘着基剤の有機溶媒溶解物に添加して攪拌するこ
とによって、可溶化剤の良好な液泡構造を形成すること
ができるが、前述のように液泡構造を分散させた膏体層
の上に更に液泡構造を分散させない膏体層を形成するば
あいには、全体量として１０％を下回るものも形成可能
である。

【００２２】更に、本発明で用いる有効成分としては、
液泡構造中に可溶化剤と共に良好に保持され、この可溶
化剤によって、経皮吸収量を増加させるものであればよ
い。本発明では、特に有効成分がエストラジオールを含
むもの、又は有効成分がフルルビプロフェンを含むもの
を開示するものである。特に、本願発明の可溶化剤との
液泡構造によって飛躍的に経皮吸収量が増大するエスト
ラジオールの経皮吸収量の増大は特筆すべきものであ
る。

【００２３】このエストラジオールは経皮吸収量が極め
て少なく、多量のエタノールを配合した製剤があるが、
皮膚刺激性が高く問題があった。本発明の硬膏剤によっ
て多量のエタノールを配合しなくても、飛躍的な経皮吸
収量の増大が得られた。例えば後述する実施例に詳細に
示すように、可溶化剤としてプロピレングリコールを用
いた場合には、エストラジオールでは、２４時間貼付で
２０μｇ／ｃｍ² 以上もの累積透過量が計測された。
尚、比較的経皮吸収が良いとされてきたフルルビプロフ
ェンでも、８時間貼付で６７μｇ／ｃｍ² 以上もの飛躍
的な累積透過量が計測された。

【００２４】このように、本発明の硬膏剤は、特に経皮
吸収が難しいとされていた有効成分であっても、経時的
に飛躍的な経皮吸収が得られる。

【００２５】以上のような硬膏剤の製造法では、重要な
のは、剥離紙側に液泡を分散させた膏体層の形成にあ
る。本発明の製造法では、剥離紙上に膏体を展延し、該
膏体を乾燥後、該膏体表面に支持体を被着する硬膏剤の
製造法において；前記膏体層として、ＳＩＳ共重合体粘
着基剤を有機溶媒に溶解させ、この溶解物中に有効成分
を含有する可溶化剤液を攪拌して液泡状に分散させ；該
分散させた溶解物を剥離紙上に展延し、前記有機溶媒を
乾燥させ、表面に支持体を被着するものである。

【００２６】これによって、ＳＩＳ共重合体粘着基剤中
に、有効成分と可溶化剤との液泡構造を分散させた膏体
が得られる。更に、この膏体を剥離紙上に展延すること
により、液泡の比重がＳＩＳ粘着基剤溶解液より大きい
ため、剥離紙上に展延した場合には、剥離紙面側に液泡
が沈殿して整列する。従って、剥離紙との境界面にこの
液泡構造が配列することとなり、剥離紙を剥離した場合
には、境界面にあった液泡構造の外壁の一部が、剥離と
共に破れ、可溶化剤と共に有効成分が貼着面に露出す
る。

【００２７】ここで特筆すべきは、貼着面にはＳＩＳ共
重合体粘着基剤も露出しているため、剥離紙を剥離した
直後は、本硬膏剤は良好に皮膚等に貼着することができ
る点にある。しかしながら、剥離紙を剥離して暫く放置
又は一旦貼着したものを剥離して再度貼着した場合に
は、可溶化剤は、接着剤が露出している部分に回り込ん
で覆うため、貼着力が極端に弱くなる。

【００２８】従って、膏体層を支持する支持体として
は、貼着面にフィットさせるため、柔軟な素材が選ばれ
ることは、従来から行われていることであるが、本発明
の硬膏剤においては、剥離紙を剥離して貼付する際に、
膏体層中に分散している液泡構造の少なくとも剥離紙と
の境界面に存在する構造を良好に破断するため、更に好
ましくは、この境界面に後続する液泡構造に貼着面に至
る経路を形成させるため、柔軟な素材が選ばれることに
なる。

【００２９】また、本発明で用いるＳＩＳ共重合体粘着
基剤とは、通常ホットメルト粘着基剤として用いられる
ものであり、ＳＩＳ共重合体ゴムに、粘着付与剤のポリ
イソプレンゴム，テルペン樹脂等を配合し、更に必要に
応じてエステルガム，ジブチルヒドロキシトルエン等の
軟化剤，老化防止剤を加熱練合して得られるものであ
る。これらは何れも市販されているＳＩＳ共重合体及び
粘着付与剤を用いることができる。また、その他にもポ
リイソプレンゴム，ＳＢＲ，ポリイソブチレン，シリコ
ンゴム等も使用することができる。このＳＩＳ共重合体
を主成分とした粘着基剤を酢酸エチル，ｎ−ヘキサン等
の有機溶媒で溶解し、この溶解物に有効成分を添加した
可溶化剤と攪拌する。

【００３０】ＳＩＳ共重合体粘着基剤の有機溶媒溶解物
と有効成分を添加した可溶化剤とを攪拌して、液泡構造
を形成させる場合に重要なのは、攪拌の状態と、溶解物
の粘度である。攪拌の度合が激しくなければ、良好な液
泡構造の分散が得られない。従って、可溶化剤の液が引
きちぎれるほど激しく攪拌を行う必要がある。

【００３１】また、溶解物の粘度が高ければ、攪拌の度
合をいくら激しく行っても、液泡構造が得られない。ま
た、粘度が低ければ、攪拌によって得られた小さな液泡
構造が互いにくっつきあい、有機溶媒が蒸発して粘着基
剤が乾燥する前に、大きな液泡となり、良好な分散状態
が得られない。従って、可溶化剤の液が粘着基剤中に混
ざりあう程度の粘度になったら、攪拌を行いながら、徐
々に有機溶媒を追加して粘度を徐々に下げ、所望の液泡
が分散したら、これを速やかに剥離紙上に展延して乾燥
させるようにする。

【００３２】尚、本発明では、有効成分及び可溶化剤以
外の他の添加剤を通常添加し得る範囲で適宜添加しても
よい。例えば、吸収促進剤として、ミリスチン酸イソプ
ロピル，レモンオイル，リモネン，クロタミトン，エタ
ノール，ベンジルアルコール，ハッカ油，Ｌ−メントー
ル等を１〜５％程度添加して用いることができる。

【００３３】

【実施例】

実施例１．フルルビプロフェン硬膏剤の製造 有機溶媒にＳＩＳ共重合体粘着基剤（ＳＩＳ共重合体３
０．０部，ポリイソプレンゴム９．１部，テルペン樹脂
３２．０部，エステルガム２８．０部，ジブチルヒドロ
キシトルエン０．９部）を溶解させた溶解物中に有効成
分とＰＧとを攪拌して分散させ、この分散させた溶解物
を剥離紙上に展延し、ドライヤーにて前記有機溶媒を乾
燥後、表面に支持体を被着して試作品を得た。

【００３４】実施例２．ラット皮膚透過性試験 膏体に吸収促進剤を加えてフルルビプロフェンのラット
皮膚透過性を向上させることを目的として、吸収促進剤
として、プロピレングリコール（以下、「ＰＧ」と記
す），ハッカ油，クロタミトン等を加えてラット皮膚透
過性試験を行った。

【００３５】Ａ：試作１ 吸収促進剤として、次の表１に示す試作品を実施例１の
操作によって、作成した。即ち、ハッカ油１％添加（FH
-B00からFH-B03）したものに、ＰＧをそれぞれ０％，５
％，１０％，２０％添加したものと、ハッカ油を添加し
ないものとを準備した。

【００３６】

【表１】

【００３７】これら試作品をラットの皮膚に貼着して、
フランツ型セルを用いた透過実験を行い、累積透過量を
算出した。結果を次の表２に示す。尚、個々の試作品に
おいて、フルルビプロフェン含有量は、285.7 μｇ／ｃ
ｍ² となる。また、表２中の［８ｈｒ透過率（％）］
は、フルルビプロフェン含有量当りの８時間後の累積透
過量として求めた（［８ｈｒ透過率（％）］＝８時間後
の累積透過量／フルルビプロフェン含有量）。

【００３８】

【表２】

【００３９】表２に示す通り、ＰＧの濃度に応じて累積
透過量が増大することが示されたが、２０％添加したも
のは、他の添加率のものとは比較にならない程の高い累
積透過量となることが示された。尚、表における数値は
フルルビプロフェンの累積透過量（μｇ／ｃｍ² ）を示
し、各値はｎ＝４の平均±Ｓ．Ｄ．を示す。

【００４０】Ｂ：試作２ 試作１と同様の手順で、吸収促進剤として、表３に示す
試作品を作成した。即ち、クロタミトン１％添加（FH-B
04からFH-B07）したものに、ＰＧをそれぞれ０％，５
％，１０％，２０％添加したものを準備した。

【００４１】

【表３】

【００４２】これら試作品をラットの皮膚に貼着して、
フランツ型セルを用いた透過実験を行い、累積透過量を
算出した。結果を次の表４に示す。尚、個々の試作品に
おいて、フルルビプロフェン含有量は、285.7 μｇ／ｃ
ｍ² となる。また、表４中の［８ｈｒ透過率（％）］
は、フルルビプロフェン含有量当りの８時間後の累積透
過量として求めた（［８ｈｒ透過率（％）］＝８時間後
の累積透過量／フルルビプロフェン含有量）。

【００４３】

【表４】

【００４４】表４に示す通り、ＰＧの濃度に応じて累積
透過量が増大することが示されたが、２０％添加したも
のは、他の添加率のものとは比較にならない程の高い累
積透過量となることが示された。尚、表における数値は
フルルビプロフェンの累積透過量（μｇ／ｃｍ² ）を示
し、各値はｎ＝５の平均±Ｓ．Ｄ．を示す。

【００４５】Ｃ：試作３ 試作１，２と同様の手順で、吸収促進剤として、表５に
示す試作品を作成した。即ち、ミリスチン酸イソプロピ
ル(IPM) １％添加（FH-B08からFH-B11）したものに、Ｐ
Ｇをそれぞれ０％，５％，１０％，２０％添加したもの
を準備した。

【００４６】

【表５】

【００４７】これら試作品をラットの皮膚に貼着して、
フランツ型セルを用いた透過実験を行い、累積透過量を
算出した。結果を次の表６に示す。尚、個々の試作品に
おいて、フルルビプロフェン含有量は、285.7 μｇ／ｃ
ｍ² となる。また、表６中の［８ｈｒ透過率（％）］
は、フルルビプロフェン含有量当りの８時間後の累積透
過量として求めた（［８ｈｒ透過率（％）］＝８時間後
の累積透過量／フルルビプロフェン含有量）。

【００４８】

【表６】

【００４９】表６に示す通り、ＰＧの濃度に応じて累積
透過量が増大することが示されたが、２０％添加したも
のは、他の添加率のものとは比較にならない程の高い累
積透過量となることが示された。尚、表における数値は
フルルビプロフェンの累積透過量（μｇ／ｃｍ² ）を示
し、各値はｎ＝５の平均±Ｓ．Ｄ．を示す。

【００５０】実施例４．硬膏剤の構造 以上のように、試作１〜３の何れもＰＧを２０％の過剰
に添加したものでは、飛躍的に高い累積透過量となるこ
とが示された。また、得られたＰＧを２０％の過剰に添
加した３つの試作品（FH-B03,FH-B07,FH-B11）とも、剥
離紙を剥離した直後は、本硬膏剤は良好に皮膚等に貼着
することができるが、剥離して暫く放置又は一旦貼着し
たものを剥離して再度貼着した場合には、貼着力が極端
に弱くなることが示された。

【００５１】そこで、３つの試作品の膏体を顕微鏡で観
察すると、３つに共通の構造があることが判った。図１
は本発明の硬膏剤の一実施例の構成を示す膏体の説明図
である。図ａは本硬膏剤の断面を示す模式図であり、図
ｂは図ａの円の内部を拡大した模式図である。図ａに示
す通り、本硬膏剤(1) は、剥離紙(2) と、この剥離紙
(2) 上に展延された膏体層(3) と、この膏体層(3) 表面
上に被着された支持体(4) とからなる。

【００５２】図ｂに示す通り、膏体層(3) は、有機溶媒
で一旦溶解したＳＩＳ共重合体粘着基剤(5) 中に、有効
成分を内部に保持したＰＧを分散させて、これを展延硬
化させているため、有効成分を内部に保持したＰＧの液
泡構造(6) が分散して存在しており、有効成分は、ＳＩ
Ｓ共重合体粘着基剤中ではなく、主にＰＧ中に溶け込ん
でいると考えられる。また、有効成分はＰＧに溶解度を
越えて添加されてもよく、この場合は有効成分の結晶
(7) がＰＧに取巻かれたように液泡中に存在すると考え
られる。

【００５３】尚、ＰＧを２０％の過剰に添加したもの以
外の試作品でも大きさが小さく、数は少ないが同様の液
泡構造(6) が見られた。これは、ＰＧを２０％の過剰に
添加したもの以外では、皮膚に浸透するＰＧの量が少な
く、経皮吸収効果が向上しなかったものと思われる。従
って、皮膚に貼着される側の膏体層(3) には、好ましく
はＰＧを２０％含有されたものが良好である。

【００５４】剥離紙(2) を剥離した場合には、剥離紙
(2) との境界面にあった液泡構造(61)の外壁の一部が、
剥離と共に破れ、ＰＧと共に有効成分が貼着面に露出す
る。尚、貼着面にはＳＩＳ共重合体粘着基剤(5) も露出
しているため、剥離紙(2) を剥離した直後は、本硬膏剤
(1) は良好に皮膚等に貼着することができるが、剥離し
て暫く放置又は一旦貼着したものを剥離して再度貼着し
た場合には、ＰＧは、粘着剤(5) が露出している部分に
回り込んで覆うため、貼着力が極端に弱くなる特徴を有
している。

【００５５】実施例５．エストラジオール含有硬膏剤１ 更年期障害や月経異常症の治療薬であるエストラジオー
ル又はエストラジオールとプロジェステロンを持続的に
放出することのできる硬膏剤の開発を目的として、エス
トラジオールを用いて、種々の可溶化剤に対するインビ
トロ皮膚透過性試験を行った。

【００５６】前述の実施例では液泡構造を形成させる可
溶化剤はＰＧを用いたが、種々の可溶化剤を検証してみ
た。可溶化剤として、ＰＧ，ミリスチン酸イソプロピル
（以下、「ＩＰＭ」と記す），1,3-ブチレングリコール
（以下、「1,3-ＢＧ」と記す），ポリエチレングリコー
ル400 （以下、「ＰＥＧ400 」と記す）を用いた。表７
に各々の可溶化剤のエストラジオールの溶解度を示す。

【００５７】これら可溶化剤に過剰のエストラジオール
を溶解させて各エストラジオール飽和可溶化剤溶液（３
７℃）を作成し、２−チャンバ(2-chamber) 型拡散セル
に、ＷＩＳＴＥＲ系ラット（雄、５週齢、約１６０ｇ）
の腹部皮膚（バリカン除毛）を装着し、作成した各エス
トラジオール飽和可溶化剤溶液をドナーとし、20％ポリ
エチレングリコール含有生理食塩水をレセプターとし
て、皮膚を経てレセプター側へ透過したエストラジオー
ルをＨＰＬＣで検出した。結果を図２に示す。

【００５８】図２に示す通り、エストラジオールの透過
性は、溶解度とは無関係にＩＰＭ，ＰＧ，1,3-ＢＧ，Ｐ
ＥＧ400 の順に良好であった。透過性の観点のみから判
断すると、ＩＰＭが適しているが、ＩＰＭは液泡構造を
形成できないため、以降の実施例の可溶化剤もＰＧを主
体に行うこととした。尚、ＩＰＭは可溶化剤ではなく、
吸収促進剤として有効であることが確認された。

【００５９】実施例６．エストラジオール含有硬膏剤２ 次の表８に示す配合処方を実施例１に示した製造法でエ
スタラジオール含有硬膏剤を作成した。また、インビト
ロ皮膚透過性試験を行った。

【００６０】

【表８】

【００６１】得られた硬膏剤を孔径３．１４ｃｍ² （用
量１８ｍｌ）に切断し、フランツ(Franz) 型セルに装着
し、ヘアレスマウス（雌、５週齢、約２０ｇ）の腹部皮
膚を用いて、２０％ＰＥＧ含有の生理食塩水で溶出試験
を行った。溶出温度は３７℃とした。結果を次の表９及
び図３に示す。表９及び図３に示す通り、エストラジオ
ール硬膏剤（乾燥時）のＰＧの量２０重量％のものが何
れも高い皮膚透過性を示した。

【００６２】

【表９】

【００６３】尚、エストラジオールのＰＧに対する溶解
度は３７℃で８６．７ｍｇ／ｇであり、表８に示す処方
は、何れも溶解度を越えている。従って、エストラジオ
ールの一部は結晶のままＰＧに保持されている。ところ
で、目的とするエストラジオール含有硬膏剤は１回の貼
着で２日（４８時間）効果が持続するものを得たい。従
って、エストラジオールの処方は次の表１０に示すもの
とした。

【００６４】

【表１０】

【００６５】尚、支持体にはポリエステル製の柔軟な不
織布（目付 51.0g/m² ，厚み７μｍ）を用い、１枚当り
（５×３．１４ｃｍ² ）、エストラジオール 5.0mg，Ｐ
Ｇ 25mg ，ＳＩＳ共重合体粘着基剤 95mg とした。

【００６６】

【発明の効果】本発明は以上説明したとおり、剥離紙
と、該剥離紙上に展延された膏体層と、該膏体層表面上
に被着された支持体とからなる硬膏剤において、前記膏
体層が、ＳＩＳ共重合体粘着基剤」の剥離紙側に、有効
成分を含有する可溶化剤からなる液泡を分散させたもの
であるため、例えばフルルビプロフェン等のように経皮
吸収が良好な有効成分はもとより、例えば、エストラジ
オールのように経皮吸収量が少なかった有効成分を用い
ても、飛躍的な経皮吸収を与える硬膏剤を得ることがで
きる。

【００６７】本発明においては、可溶化剤が、可溶化剤
への溶解度を越えた前記有効成分を含有するものである
ため、有効成分の結晶も液泡構造中に保持される。貼着
面からの浸透に伴って減少する有効成分をこの結晶が溶
解して補充する。このため、持続的な経皮吸収を行うこ
とができる。

【００６８】本発明では、可溶化剤が粘着基剤に対して
１０％を越えて含有されたものでは、ＳＩＳ共重合体粘
着基剤の有機溶媒溶解物に添加して攪拌することによっ
て、可溶化剤の良好な液泡構造を形成することができ
る。

【００６９】本発明の製造法では、剥離紙上に膏体を展
延し、該膏体を乾燥後、該膏体表面に支持体を被着する
硬膏剤の製造法において；前記膏体層として、ＳＩＳ共
重合体粘着基剤を有機溶媒に溶解させ、この溶解物中に
有効成分を含有する可溶化剤液を攪拌して液泡状に分散
させ；該分散させた溶解物を剥離紙上に展延し、前記有
機溶媒を乾燥させ、表面に支持体を被着するものであ
る。これによって、ＳＩＳ共重合体粘着基剤中に、有効
成分と可溶化剤との液泡構造を分散させた膏体が得られ
るという効果がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の一実施例の硬膏剤の構成を示す膏体の
説明図である。図ａは本硬膏剤の断面を示す模式図であ
り、図ｂは図ａの円の内部を拡大した模式図である。

【図２】種々の可溶化剤を用いたエストラジオールの皮
膚透過性試験の結果を示す線図である。縦軸は、累積透
過量（μｇ／ｃｍ² ）、横軸は経過時間（ｈｒ）であ
る。

【図３】エストラジオール含有硬膏剤の皮膚透過性試験
の結果を示す線図である。縦軸は累積透過量（μｇ／ｃ
ｍ² ）、横軸は経化時間（ｈｒ）である。

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 25/04 25/04 29/00 29/00 (72)発明者 松平 昌浩 富山県富山市水橋畠等173 大協薬品工 業株式会社研究開発部内 (72)発明者 石黒 淳一 富山県富山市水橋畠等173 大協薬品工 業株式会社研究開発部内 (56)参考文献 特開 平６−24969（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−148145（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−103528（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−209217（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−16916（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−227920（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−504313（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/00 A61K 47/00

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 剥離紙と、該剥離紙上に展延された膏体
   層と、該膏体層表面上に被着された支持体とからなる硬
   膏剤において、 前記膏体層が、スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
   ク共重合体を主成分とする粘着基剤を有機溶媒に溶解さ
   せて前記剥離紙上への展延後に有機溶媒を乾燥させて得
   られたスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
   体を主成分とする粘着基剤の剥離紙側に、 有効成分を含有する可溶化剤液を前記有機溶媒で溶解さ
   せた溶解物中で撹拌して径が２μｍ〜４０μｍの有効成
   分を含有する可溶化剤からなる液泡を分散させてなり、 前記可溶化剤が、プロピレングリコール， 1,3- ブチレン
   グリコール，ポリエチレングリコール 400 のうちの何れ
   か１種又は２種以上から選ばれ、前記粘着基剤に対して
   １０重量％を越えて含有された ことを特徴とする硬膏
   剤。
2. 【請求項２】 前記可溶化剤が、可溶化剤への溶解度を
   越えた前記有効成分を含有することを特徴とする請求項
   １に記載の硬膏剤。
3. 【請求項３】 前記有効成分が、エストラジオール又は
   フルルビプロフェンを含むことを特徴とする請求項１に
   記載の硬膏剤。
4. 【請求項４】 剥離紙上に膏体を展延し、該膏体を乾燥
   後、該膏体表面に支持体を被着する硬膏剤の製造法にお
   いて、 前記膏体層として、スチレン−イソプレン−スチレンブ
   ロック共重合体を主成分とする粘着基剤を有機溶媒に溶
   解させ、この溶解物中に有効成分を含有する可溶化剤液
   を撹拌して径が２μｍ〜４０μｍの液泡状に分散させ、 該分散させた溶解物を剥離紙上に展延し、前記有機溶媒
   を乾燥させ、表面に支持体を被着するものであり、 前記可溶化剤液として、プロピレングリコール， 1,3- ブ
   チレングリコール，ポリエチレングリコール 400 のうち
   の何れか１種又は２種以上から選ばれたものを用い、 該可溶化剤液を前記有機溶媒を乾燥させた粘着基剤に対
   して１０重量％を越えて含有する ことを特徴とする硬膏
   剤の製造法。