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DE60113406T2 - N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren - Google Patents

N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren Download PDF

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DE60113406T2
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carboxyl
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Alberto Ruben TOMMASI
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Description

  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Cysteincathepsininhibitoren und ihre pharmazeutische Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, bei denen Cathepsine beteiligt sind.
  • Die Cysteincathepsine, beispielsweise Cathepsin B, L und S sind eine Klasse an lysosomalen Enzymen, die bei verschiedenen Störungen beteiligt sind, einschließlich Entzündung, rheumatischer Arthritis, Osteoarthtritis, Osteoporose, Tumoren (speziell Tumorinvasion und Tumormetastasen), koronarer Herzerkrankung, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischer Plaqueruptur, und Destabilisierung) Autoimmunerkrankungen, Atemwegserkrankungen (einschließlich Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung), Infektionserkrankungen und immunologisch vermittelten Erkrankungen (einschließlich Transplantatabstoßung). Die WO 99/24460 A beschreibt N-terminal substituierte Dipeptidnitrile, die als Inhibitoren der Cysteincathepsine brauchbar sind und zur Behandlung von Cystein-abhängigen Erkrankungen und Zuständen verwendet werden können, einschließlich Entzündung, rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Tumoren (speziell Tumorinvasion und Tumormetastase), koronaren Herzerkrankungen und Artherosklerose).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders als Cathepsininhibitoren brauchbar, primär als Cathepsin-B-Inhibitoren und können zur Behandlung der oben angegebenen Cathepsinabhängigen Zustände verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue Cathepsininhibitoren der Formel
    Figure 00010001
    worin R1 für Aryl oder Biaryl steht,
    R2 für Arylniederalkyl, Biarylniederalkyl, benzofusioniertes Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Aryloxyniederalkyl oder Aryl-C2-C7-alkyl steht, worin C2-C7 Alkyl durch Y unterbrochen ist,
    Y für O, S, SO, SO2, CO oder NR6 steht,
    R3 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht oder
    R2 und R3 zusammen für C2-C7 Alkylen oder C2-C7 Alkylen stehen, das durch Y unterbrochen ist,
    R4 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht,
    R5 für Wasserstoff, wahlweise substituiertes Niederalkyl, Arylniederalkyl, Biarylniederalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Aryloxyniederalkyl oder Aryl-C2-C7-alkyl steht, worin C2-C7 Alkyl durch Y unterbrochen ist,
    R6 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl steht,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R5 für die folgende Gruppierung steht -X-Ar-Q-Z worin X für Niederalkylen, Niederalkylenoxy oder C2-C7 Alkylen steht, das durch Y unterbrochen ist, Ar für monocyclisches carbocyclisches oder monocyclisches heterocyclisches Arylen steht, Q für eine direkte Bindung, Niederalkylen oder Thio- oder Oxyniederalkylen steht, Z für Hydroxy, Acyloxy, Carboxyl oder Carboxyl steht, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester oder Amid derivatisiert ist oder Z für 5-Tetrazolyl steht, Y für O, S, SO, SO2 oder NR6 steht und R6 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl steht,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel II
    Figure 00020001
    worin R1 für Aryl oder Biaryl steht,
    R'2 für Arylniederalkyl, Biarylniederalkyl, benzofusioniertes Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Bicycloalkylniederalkyl steht,
    Ar für monocyclisches carbocyclisches oder monocyclisches heterocyclisches Arylen steht,
    X' für Niederalkylen oder C2-C7 Alkylen steht, das durch Y' unterbrochen ist,
    Y' für O oder S steht,
    Q für eine direkte Bindung, Niederalkylen oder Thio- oder Oxyniederalkylen steht, und
    Z' für Carboxyl, Carboxyl, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester oder Amid derivatisiert ist, 5-Tetrazolyl oder Hydroxymethyl steht,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel II, worin R1 für Aryl steht, R'2 für Arylniederalkyl steht, X' für C1-C5 Alkylen steht oder X' für C2-C4 Alkylen steht, das durch O oder S unterbrochen ist, Ar für monocyclisches, carbocyclisches Arylen steht, Q für eine direkte Bindung, Oxy-C1-C4-alkylen oder C1-C4 Alkylen steht und Z' für Carboxyl oder Carboxyl steht, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester derivatisiert ist und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Eine noch spezifischere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel II, worin R1 für monocyclisches carbocyclisches Aryl steht, R'2 für carbocyclisches Arylmethyl steht, X' für C1-C3 Alkylen steht oder X' für C2 Alkylen steht, das durch O unterbrochen ist, Ar für monocyclisches carbocyclisches Arylen steht, Q für eine direkte Bindung oder Oxymethylen steht, Z' für Carboxyl, Carboxyl, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester derivatisiert ist, oder 5-Tetrazolyl steht oder pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel IIa
    Figure 00030001
    worin R'2, X', Ar, Q und Z' die oben definierten Bedeutungen haben, W für O, CH2 oder NR6 steht, worin R6 für Niederalkyl steht und R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder R7 und R8 zusammen für Oxo stehen und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel III
    Figure 00030002
    worin R1 für Aryl oder Biaryl steht,
    R''2 für Arylniederalkyl, Biarylniederniederalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Bicycloalkylniederalkyl steht,
    Ar für monocyclisches carbocyclisches oder monocyclisches heterocyclisches Arylen steht,
    X'' für Niederalkylen steht,
    Q' für eine direkte Bindung oder Niederalkylen steht,
    Z'' für Carboxyl, Carboxyl, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester derivatisiert ist oder 5-Tetrazolyl steht,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel III, worin R1 für monocyclisches, carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl steht, R'' 2 für Arylniederalkyl steht, Q' für eine direkte Bindung oder Niederalkylen steht und Z'' für Carboxyl steht und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Eine spezifischere Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel III, worin R1 für monocyclisches, carbocyclisches Aryl steht, R''2 für carbocyclisches Arylmethyl steht, X'' für C3 Alkylen steht, Ar für monocyclisches, carbocyclisches Arylen steht, Q' für eine direkte Bindung steht, Z'' für Carboxyl steht und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in Abhängigkeit der Art der Substituenten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. Die entstehenden Diastereomere und Enantiomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Erfindung, worin der asymmetrische Kohlenstoff, an den R2 und/oder R3 gebunden sind, dem eines L-Aminosäurevorläufers entspricht und der asymmetrische Kohlenstoff, an den die Cyanogruppe gebunden ist, ebenfalls dem einer L-Aminosäure entspricht, wobei beide asymmetrischen Zentren typischerweise die (S)-Konfiguration aufweisen. Als Erläuterung können die bevorzugten Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 für Wasserstoff stehen, durch die Formel IV dargestellt werden
    Figure 00040001
    worin R1, R2 und R5 die vorher definierten Bedeutungen haben.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel V
    Figure 00040002
    worin R'1 und Ra für Aryl stehen, W für O oder CH2 steht, Ar' für Arylen steht, das aus Pyridylen, Furanylen, Thienylen, Thiazolylen, Phenylen oder Phenylen ausgewählt ist, das mit 1 bis 3 Alkylen oder Halogenen substituiert ist, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Ester hiervon.
  • Ferner bevorzugt sind die Verbindungen der Formel V, worin R'1 und Ra unabhängig für Phthalidyl, Phenyl oder Phenyl stehen, das mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Acyl, Carboxyl, Niederalkylsulfonyl oder verestertes oder amidiertes Carboxyl, W für O steht, Ar' für 1,3-Phenylen oder 1,3-Phenylen steht, das mono- oder disubstituiert ist mit Chlor oder Fluor, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Ester hiervon.
  • Speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel V, worin R'1 für Phthalidyl, Phenyl oder Phenyl steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, Niederalkyl oder verestertes oder amidiertes Carboxyl, Ra für 3-Tolyl steht, W für O steht, Ar' für 1,3-Phenylen oder 1,3-Phenylen steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Chlor oder Fluor, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Ester hiervon.
  • Ferner bevorzugt sind die Verbindungen der Formel V, worin R'1 für Phenyl steht, Ra für 3-Tolyl steht, W für O steht, Ar' für 1,3-Phenylen oder 1,3-Phenylen steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Chlor oder Fluor, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Ester hiervon.
  • Die allgemeinen Definitionen, die hierin verwendet werden, haben innerhalb des Umfangs der Erfindung die folgende Bedeutung, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Der Ausdruck „Nieder", wie er oben und später zusammen mit organischen Resten und Verbindungen verwendet wird, definiert solche Verbindungen als verzweigt oder unverzweigt mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 und vorteilhafterweise einem oder zwei Kohlenstoffatomen.
  • Alkyl steht für C1-C20 Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl, das wie unten beschrieben substituiert sein kann.
  • Wahlweise substituiertes Niederalkyl bezieht sich auf unsubstituierte oder substituierte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Substituierte Niederalkylgruppen umfassen unter anderem Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen substituiert sind: Halogen, Hydroxy, Acyloxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl (einschließlich Heteroarylsulfonyl), Aminosulfonyl, Nitro, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholinyl (Alkyloxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl)-alkoxy und dergleichen.
  • Eine Niederalkylgruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Niederalkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl oder Isobutyl.
  • Niederalkylen steht entweder für geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und steht vorzugsweise für geradkettiges Alkylen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Butylenkette oder eine solche Methylen-, Ethylen- oder Butylenkette, die durch C1-C3 Alkyl (vorteilhafterweise Methyl) monosubstituiert ist oder am selben oder unterschiedlichen Kohlenstoffatomen mit C1-C3 Alkyl (vorteilhafterweise Methyl) disubstituiert ist, wobei die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen bis zu und einschließlich 7 beträgt.
  • Eine Niederalkoxygruppe (oder Alkyloxygruppe) enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, vorteilhafterweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und steht beispielsweise für Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder vor allem Methoxy.
  • Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Fluor und kann auch für Brom oder Iod stehen.
  • Aryl steht für carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl.
  • Carbocyclisches Aryl steht für monocyclisches oder bicyclisches Aryl, beispielsweise Phenyl oder Phenyl, das mono-, di- oder trisubstituiert ist durch einen, zwei oder drei Reste, die aus wahlweise substituiertem Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano und Trifluormethyl oder durch C3-C5 Alkylen, Niederalkylendioxy oder Oxy-C2-C3-alkylen an benachbarten Kohlenstoffatomen substituiert sind oder für 1- oder
    2-Naphthyl. Niederalkylendioxy ist ein divalenter Substituent, der an zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Phenyl gebunden ist, beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy. Oxy-C2-C3-alkylen ist auch ein divalenter Substituent, der an zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Phenyl gebunden ist, beispielsweise Oxyethylen oder Oxypropylen. Ein Beispiel für Oxy-C2-C3-alkylen-substituiertes Phenyl ist 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl. Mit Alkylen substituiertes Phenyl ist beispielsweise Indanyl oder Tetralinyl.
  • Bevorzugt als carbocyclisches Aryl ist Phenyl oder Phenyl, das durch Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl oder Trifluormethyl mono- oder disubstitiuiert ist, speziell Phenyl oder Phenyl, das mit Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl monosubstiutuiert ist, und insbesondere Phenyl.
  • Heterocyclisches Aryl steht für monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl, beispielsweise Pyridyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl oder jeder Rest, der durch beispielsweise Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert ist, speziell mono- oder disubstituiert. Pyridyl steht für 2-, 3- oder 4-Pyridyl. Thienyl steht für 2- oder 3-Thienyl. Chinolinyl steht vorzugsweise für 2-, 3- oder 4-Chinolinyl. Isochinolinyl steht vorzugsweise für 1-, 3- oder 4-Isochinolinyl. Benzopyranyl und Benzothiopyranyl stehen vorzugsweise jeweils für 3-Benzopyranyl oder 3-Benzothiopyranyl. Thiazolyl steht vorzugsweise für 2- oder 4-Thiazolyl. Triazolyl steht vorzugsweise für 1-, 2- oder 5-(1,2,4-Triazolyl). Tetrazolyl steht vorzugsweise für 5-Tetrazolyl.
  • Vorzugsweise steht heterocyclisches Aryl für Pyridyl, Indolyl Chinolinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl oder jeden anderen Rest, der durch Niederalkyl oder Halogen substituiert, speziell mono- oder disubstituiert ist, und insbesondere für Pyridyl.
  • Aryl steht beispielsweise zusammen mit R1 auch für eine Gruppe der allgemeinen Formel
    Figure 00060001
    worin W für O, CH2 oder NR6 steht, R6, R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder Niederalkyl stehen oder R7 und R8 zusammen für Oxo stehen und die Linie die Bindungsstelle darstellt. Beispielsgemäß hierfür ist 3-Oxo-1,3-dihydrobenzofuran-5-yl (5-Phthalidyl).
  • Aryl steht beispielsweise zusammen mit R5 auch für ein heterocyclisches oder carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie dies oben definiert ist, das durch die Gruppe -Q-Z substituiert ist, worin Q für eine direkte Bindung, Niederalkylen oder Thio- oder Oxyniederalkylen steht und Z für Hydroxy, Acyloxy, Carboxyl oder Carboxyl steht, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester oder Amid derivatisiert ist oder Z für 5-Tetrazolyl steht.
  • Arylen (Ar in Formel II) steht für eine Arylbindegruppe, worin Aryl für monocyclisches heterocyclisches oder carbocyclisches Aryl steht.
  • Eine heterocyclische Arylbindegruppe ist beispielsweise (aber nicht hierauf beschränkt) 1,3-Pyrazolyl, 2,4- oder 2,6-Pyridyl, 2,5-Thienyl, 2,4-Thiazolyl, 2,5-Furanyl oder 1,4-Imidazolyl, worin die Gruppen, wie dies in Formel II gezeigt ist, an den Ring an die angegebenen Positionen gebunden sind.
  • Eine carbocyclische Arylbindegruppe ist beispielsweise (aber nicht hierauf beschränkt) wahlweise substituiertes Phenyl, worin die zwei Gruppen, wie dies in Formel II gezeigt ist, in ortho, meta oder para zueinander gebunden sind, vorzugsweise in meta. Optionale Substituenten sind beispielsweise Halogen, Alkyl und dergleichen.
  • Biaryl steht vorzugsweise für carbocyclisches Birayl, beispielsweise Biphenyl, nämlich 2-, 3- oder 4-Biphenyl, vorteilhafterweise 4-Biphenyl, das jeweils beispielsweise durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist.
  • Cycloalkyl steht für einen gesättigten, cyclischen Kohlenwasserstoff, der wahlweise durch Niederalkyl substituiert ist, das 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweist und vorteilhafterweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl ist, das wahlweise durch Niederalkyl substituiert ist.
  • Benzo-fusioniertes Cycloalkyl steht beispielsweise für Indanyl, Tetralinyl und dergleichen.
  • Bicycloalkyl steht beispielsweise für Norbornanyl.
  • Arylniederalkyl steht für (carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl)-niederalkyl.
  • Carbocyclisches Arylniederalkyl steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Aryl-C1-C4-alkyl, worin das carbocyclische Aryl die oben definierte Bedeutung aufweist, beispielsweise Benzyl oder Phenyl(ethyl, propyl oder butyl), das jeweils unsubstituiert oder am Phenylring wie oben für das carbocyclische Aryl definiert substituiert ist, vorteilhafterweise wahlweise substituiertes Benzyl, beispielsweise Benzyl, das mit Niederalkyl, Niederalkoxy und dergleichen substituiert ist.
  • Heterocyclisches Arylniederalkyl steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes, heterocyclisches Aryl-C1-C4-alkyl, worin heterocyclisches Aryl die oben definiete Bedeutung aufweist, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl oder (2-, 3- oder 4-Pyridyl)-(ethyl, propyl oder butyl), oder 2- oder 3-Thienylmethyl oder (2- oder 3-Thienyl)-(ethyl, propyl oder butyl), 2-, 3- oder 4-Chinolinylmethyl oder (2-, 3- oder 4-Chinolinyl)-(ethyl, propyl oder butyl) oder 2- oder 4-Thiazolylmethyl oder (2- oder 4-Thiazolyl)(ethyl, propyl oder butyl), 3-Indolylmethyl oder 3-Indolyl-(ethyl, propyl oder butyl), 2- oder 3-Furanylmethyl und die heterocyclische Arylgruppe wahlweise beispielsweise durch Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert ist.
  • Cycloalkylniederalkyl steht beispielsweise für (Cyclopentyl- oder Cyclohexyl)-(methyl oder ethyl).
  • Biarylniederalkyl steht beispielsweise für 4-Biphenylyl-(methyl oder ethyl).
  • Acyl, wie in Acyloxy, leitet sich von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure oder Carbaminsäure ab. Acyl steht beispielsweise für Niederalkanoyl, carbocyclisches Arylniederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl, Aroyl, Diniederalkylaminocarbonyl oder Diniederalkylaminoniederalkanoyl. Vorzugsweise steht Acyl für Niederalkanoyl.
  • Niederalkanoyl steht beispielsweise für C1-C7 Alkanoyl, einschließlich Formyl und steht vorzugsweise für C2-C4 Alkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl.
  • Aroyl steht beispielsweise für Benzoyl oder Benzoyl, das durch einen oder zwei Reste mono- oder disubstituiert ist, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl ausgewählt sind, oder für 1- oder 2-Naphthoyl und beispielsweise auch für Pyridylcarbonyl.
  • Niederalkoxycarbonyl steht vorzugsweise für C1-C4 Alkoxycarbonyl, beispielsweise Ethoxycarbonyl.
  • Carboxyl, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester derivatisiert ist, ist beispielsweise ein wahlweise substituierter Niederalkylester, wie Niederalkoxycarbonyl.
  • Carboxyl, das als pharmazeutisch annehmbares Amid derivatisiert ist, ist beispielsweise Aminocarbonyl und Mono- oder Diniederalkylaminocarbonyl.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der sauren Verbindungen der Erfindung sind Salze, die mit Basen gebildet werden, nämlich kationische Salze, wie Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und auch Ammoniumsalze, wie Ammonium-, Trimethylammonium-, Diethylammonium- und Tris(hydroxymethyl)methylammoniumsalze.
  • Ähnliche Säureadditionssalze, wie Mineralsäuren, organische Carbonsäuren und organische Sulfonsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure sind ebenfalls möglich, falls eine basische Gruppe, wie Pyridyl, einen Teil der Struktur darstellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei Säugern, einschließlich dem Menschen und sind besonders brauchbar als Cysteincathepsininhibitoren.
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren der Cysteincathepsinenzyme sind, sind sie insbesondere bei Säugern als Mittel zur Behandlung beispielsweise von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritris, Tumormetastasen und der artherosklerotischen Plaqueruptur und Plaquedestabilisierung brauchbar.
  • Die nützlichen Effekte werden in pharmakologischen in vitro und in vivo Tests evaluiert, die im allgemeinen in der Technik bekannt sind, wie dies hierin erläutert wird.
  • Die oben zitierten Eigenschaften sind in in vitro und in vivo Tests vorteilhafterweise unter Verwendung von Säugern, beispielsweise Ratten, Mäusen, Hunden oder isolierten Organen und Geweben, wie auch Säugerenzympräparationen demonstrierbar, die entweder natürlich oder beispielsweise durch rekombinante Technologie hergestellt werden. Die Verbindungen können in vitro in Form von Lösungen, wie vorzugsweise wässrigen Lösungen oder Suspensionen, und in vivo entweder enteral oder parenteral, vorteilhafterweise oral, beispielsweise als Suspension oder in wässriger Lösung oder als feste Kapselformulierung angewendet werden. Die in vitro Dosierung kann zwischen Konzentrationen von etwa 10–5 mol/l und 10–9 mol/l variieren. Die Dosierung in vivo kann in Abhängigkeit des Verabreichungswegs von etwa 0,1 bis 100 mg/kg reichen.
  • Die Cathepsin-hemmenden Effekte der erfindungsgemäßen Verbindung können in vitro durch Messen der Hemmung beispielsweise der rekombinanten humanen Cathepsine B, L und S bestimmt werden. Der in den Tests verwendete Puffer ist ein 0,1 M Phosphatpuffer mit pH 5,8, der EDTA (1,33 mM), DTT (2,7 mM) und Brij (0,03%) enthält.
  • Die in vitro Tests werden folgendermaßen ausgeführt:
  • (a) Für Cathepsin B:
  • Zu einer Mikrotitervertiefung werden 100 μl einer 20 μM Lösung des Inihibitors in Testpuffer, gefolgt von 50 μl einer 6,4 mM Lösung aus Z-Arg-Arg-AMC Substrat (Peptides International) in Testpuffer gegeben. Nach dem Mischen werden 50 μl einer 0,544 nM Lösung aus rekombinantem, humanem Cathepsin B in Testpuffer zur Vertiefung gegeben, was zu einer Endkonzentration des Inhibitors von 10 μM führt. Die Enzymaktivität wird durch Messen der Fluoreszenz des freigesetzten Aminomethylcumarins bei 440 nm mittels einer Anregung bei 380 nm nach 20 Minuten gemessen. Die prozentuale Enzymhemmung wird durch den Vergleich dieser Aktivität zu der einer Lösung ohne Inhibitor bestimmt. Die Verbindungen werden anschließend einer Dosis-Antwort-Kurvenanalytik zur Bestimmung der HK50 Werte unterzogen.
  • (b) Für Cathepsin L:
  • Rekombinantes, humanes Cathepsin L wird vor der Verwendung in diesem Test aktiviert: Zu 500 μl einer 510 nM Lösung von Cathepsin L in einem 50 mM Acetatpuffer mit pH 5,0, der 1 mM EDTA, 3 mM DTT und 150 mM NaCl enthält, werden 10 μl einer 625 μM Lösung aus Dextransulfat (mittleres Molekulargewicht = 8000) gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten auf Eis inkubiert. 4 μl dieser Lösung werden dann in 46 μl Testpuffer verdünnt, wobei eine 40 nM Enzymlösung entsteht.
  • Um den Test auszuführen werden 100 μl einer 20 μM Lösung des Inhibitors in Testpuffer zu einer Mikrotiterplattenvertiefung gegeben. 50 μl einer 20 μM Lösung aus Z-Phe-Arg-AMC (Peptides International) werden dann zugegeben. Nach dem Mischen werden 50 μl der aktivierten 40 nM Lösung an rekobinantem, humanem Cathepsin L in Testpuffer zur Vertiefung gegeben, was eine schließliche Inhibitorkonzentration von 10 μM ergibt. Die Enzymaktivität wird durch Messen der Fluoreszenz des freigesetzten Aminomethylcumarins bei 440 nm mittels einer Anregung bei 380 nm nach 20 Minuten gemessen. Die prozentuale Enzymhemmung wird durch den Vergleich dieser Aktivität zu der einer Lösung ohne Inhibitor bestimmt. Die Verbindungen werden anschließend einer Dosis-Antwort-Kurvenanalytik zur Bestimmung der HK50 Werte unterzogen.
  • (c) Für Cathepsin S:
  • Zu einer Mikrotiterplatte werden 100 μl einer 20 μM Lösung des Inhibitors in Testpuffer gegeben. 50 μl einer 700 μM Lösung aus Z-Val-Val-Arg-AMC Substrat (Peptids International) werden dann zugegeben. Nach dem Mischen werden 50 μl einer 5,2 nM Lösung des rekombinanten, humanen Cathepsin S in Testpuffer zur Vertiefung gegeben, was eine Inhibitorendkonzentration von 10 μM ergibt. Die Enzymaktivität wird durch Messen der Fluoreszenz des freigesetzten Aminomethylcumarins bei 440 nm mittels einer Anregung bei 380 nm nach 200 Minuten bestimmt. Die prozentuale Enzymhemmung wird durch den Vergleich dieser Aktivität zu der einer Lösung ohne Inhibitor bestimmt. Die Verbindungen werden anschließend einer Dosis-Antwort-Kurvenanalytik zur Bestimmung der HK50 Werte unterzogen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, vor allem die, worin R5 für die Gruppe -X-Ar-Q-Z steht, sind typische selektive Cathepsin B Inhibitoren. Die HK5 0 Werte können zwischen etwa 10 bis etwa 1000 nM liegen, vorzugsweise zwischen etwa 10 und 200 nM.
  • Als erfindungsgemäßes Beispiel beträgt die HK50 im in vitro Cathepsin B Test für die Verbindung von Beispiel 6 etwa 100 nM.
  • Die antiarthritische Wirkung der Verbindungen der Erfindung zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis kann mittels des Rattenmodells der Adjuvansarthritis bestimmt werden, wie dies vorher beschrieben wurde (R.E. Esser et al., J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Osteoarthritis kann mittels des partiellen, lateralen Meniskektomiemodells im Kaninchen bestimmt werden, wie dies vorher beschrieben wurde (Colombo et al., Arth. Rheum. 1993, 26, 875–886). Die Wirksamkeit der Verbindungen im Modell kann mittels histologischer Bewertungsmethoden quantifiziert werden, wie dies vorher beschrieben wurde (O'Byrne et al., Inflamm. Res. 1995, 44, S117–S118).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch:
    • (a) Kondensation einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00090001
      worin R4 und R5 die hierin definierten Bedeutungen haben, mit einer Säure der Formel VII
      Figure 00090002
      worin R1, R2 und R3 die hierin definierten Bedeutungen haben, oder mit einem reaktiven Derivat hiervon oder
    • (b) Kondensation einer Verbindung der Formel VIII
      Figure 00100001
      worin R2, R3, R4 und R5 die hierin definierten Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Arylreagenz das der Gruppe R1 entspricht, und in den obigen Verfahren, erforderlichenfalls temporäres Schützen aller störenden, reaktiven Gruppen und anschließende Isolierung der entstehenden Verbindung der Erfindung und, falls erwünscht, Umwandlung jeder entstehenden Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung und/oder, falls erwünscht, Umwandlung einer entstehenden Verbindung in ein Salz oder eines entstehenden Salzes in die freie Säure oder Base oder in ein anderes Salz.
  • In den Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen auf die hierin beschriebene Weise umgewandelt werden können, werden funktionelle Gruppen, wie Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen wahlweise durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt, die in der präparativen organischen Chemie herkömmlich sind. Geschützte Hydroxy-, Amino- und Carboxylgruppen sind, die, welche unter milden Bedingungen in freie Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen umgewandelt werden können, ohne dass unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden. Beispielsweise sind Carboxylschutzgruppen Allyl, Benzyl oder substituierte Benzylgruppen und dergleichen.
  • Die Herstellung der Nitrilzwischenprodukte aus den entsprechenden primären Amiden kann gemäß in der Technik gut bekannter Verfahren zur Dehydrierung eines primären Amids zu einem Nitril, beispielsweise mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart einer Base ausgeführt werden. Ein bevorzugtes Verfahren umfasst die Behandlung mit Oxalylchlorid und Pyridin in DMF oder unter Raumtemperatur.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel VIII können durch Kondensation eines Nitrils der Formel VI mit einer geschützten Aminosäure der Formel IX hergestellt werden
    Figure 00100002
    worin R2 und R3 die hierin definierte Bedeutung haben und Rp für eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise t-Butoxycarbonyl steht.
  • Die Kondensation kann gemäß Verfahren ausgeführt werden, die in der Technik gut bekannt sind, beispielsweise durch Umsetzung eines Nitrils der Formel VI mit einer geschützten Aminosäure der Formel IX in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid, wahlweise in Gegenwart beispielsweise von Hydroxybenzotriazol oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol und einer Base, wie N-Methylmorpholin, gefolgt von einer Abspaltung (beispielsweise mit Ameisensäure) der t-Butoxycarbonylgruppe (Boc).
  • Die geschützten Aminosäuren der Formel IX und die Aminonitrile der Formel VI sind entweder bekannt oder können gemäß in der Technik bekannten und hierin beschriebenen Methodik hergestellt werden.
  • Die N-Arylaminosäuren der Formel VII können durch die Umsetzung des geeigneten Aryliodids mit einer Aminosäure oder einem Aminosäure HCl Salz in Gegenwart von Pd(OAc)2, CuI, TEBA, K2CO3, DMF, Wasser, Triethylamin und Tri-o-tolylphosphin hergestellt werden, wie dies in Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 3075 beschrieben ist. Aryliodide sind entweder im Handel erhältlich oder werden aus dem entsprechenden Anilin mittels Standardverfahren hergestellt (NaNO2, HCl, KI).
  • Die optisch aktiven N-Arylaminosäuren der Formel VII können auch durch die Umwandlung des Esters des entgegengesetzten Enantiomers der Aminosäure in den entsprechenden α-Hydroxyester, gefolgt von der Trifluormethansulfonierung, Arylaminverdrängung und Esterhydrolyse hergestellt werden, wie dies im folgenden gezeigt ist:
    Figure 00110001
  • Die Aminonitrile der Formel VI werden beispielsweise durch die Umwandlung der Boc-geschützten Aminosäure in deren primäres Amid, gefolgt von einer Dehydratation mittels Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder eines anderen Dehydratationsmittels und einer anschließenden Abspaltung von Boc mittels Ameisensäure hergestellt, wie dies im folgenden gezeigt ist:
    Figure 00110002
  • Beispielweise werden die Verbindungen der Formel VIa, worin R5 für -X-Ar-Q-Z steht, worin X für Niederalkylen steht, das durch O unterbrochen ist und Ar, Z und Q die wie oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, hergestellt, in dem man zuerst beispielsweise eine Verbindung der Formel X
    Figure 00110003
    worin Rp für eine NH Schutzgruppe steht, wie t-Butoxycarbonyl (Boc), beispielsweise mit einer Verbindung der Formel XI umsetzt Z-Q-Ar-CH2V(XI) worin Ar und Q die oben definierte Bedeutung haben, Z beispielsweise für verestertes Carboxyl steht, wie Trimethylsilyloxyethylcarbonyl, Niederalkoxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl und V für eine reaktive Abgangsgruppe steht, wie Halogen oder Niederalkylsulfonyloxy. Die Kondensation wird in Gegenwart von 2 Äquivalenten einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid, in einem wasserfreien Lösemittel, wie Dimethylformamid, unter Bildung einer Säure der Formel XII umgesetzt
    Figure 00120001
    worin Rp, Ar, Q und Z die hierin definierte Bedeutung haben. Diese wird wie oben beschrieben in die entsprechende Verbindung der Formel VI umgewandelt, wie dies oben beschrieben ist.
  • Die Ausgangsaminosäuren (worin R1 für Wasserstoff in Formel VII steht) sind entweder in der Technik bekannt oder werden gemäß in der Technik bekannter Verfahren hergestellt.
  • Die Kondensation gemäß Verfahren (b) wird beispielsweise durch Kupplung des Amins der Formel VIIIa mit Triarylwismuthdiacetat (Chem. Rev. 1989, 89, 1487) oder Arylborsäure (Tetrahydron Let., 1998, 39, 2933) ausgeführt, die durch Kupfer-(II)-acetat katalysiert wird, wie dies zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI im folgenden erläutert wird.
  • Figure 00120002
  • In den obigen Verfahren wird, wenn R5 einen geschützten Carbonsäuresubstituenten aufweist, diese Gruppe im letzten Schritt von der Schutzgruppe befreit, beispielsweise mittels Pd(0) und Morpholin, falls die Säure als Allylester geschützt ist, oder mittels LiL/Pinacolon, falls die Säure als Methylester geschützt ist oder mittels Tetrabutylammoniumfluorid in THF, falls die Schutzgruppe ein Trimethylsilylethylester ist. Wenn R5 einen geschützten Tetrazolsubstituenten enthält, wird beispielsweise die Cyanoethylschutzgruppe im letzten Schritt mittels DBU in CH2Cl2 entfernt, wie dies in den Beispielen erläutert ist.
  • Schließlich werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder als Salz hiervon erhalten, falls salzbildende Gruppen vorhanden sind.
  • Alle sauren Verbindungen der Erfindung können in Metallsalze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen, beispielsweise einem wässrigem Alkalimetallhydroxid, vorteilhatterweise in Gegenwart eines Ether- oder Alkohollösemittels, wie einem Niederalkanol, umgewandet werden. Die entstehenden Salze können in die freien Verbindungen durch die Behandlung mit Säuren umgewandelt werden. Diese oder andere Salze können zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen verwendet werden. Ammoniumsalze werden durch die Umsetzung mit dem geeigneten Amin, beispielsweise Diethylamin, und dergleichen erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit basischen Gruppen können in Säureadditionssalze, speziell pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden. Diese werden beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäure oder mit organischen Carbonsäuren gebildet, wie C1-C4 Alkancarbonsäuren, die beispielsweise unsubstituiert oder durch Halogen substituiert sind, beispielsweise Essigsäure, wie gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxal-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Citronensäure, wie Aminosäuren, beispielsweise Asparaginsäure oder Glutaminsäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie C1-C4 Alkylsulfonsäuren (beispielsweise Methansulfonsäure) oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (beispielsweise durch Halogen). Bevorzugt sind Salze, die mit Chlorwasserstofsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure gebildet werden.
  • In Anbetracht der engen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist auch ein entsprechendes Salz gemeint, wenn im vorliegenden Zusammenhang eine Verbindung gemeint wird, vorausgesetzt, dass die unter den Umständen möglich oder geeignet ist.
  • Die Verbindungen können einschließlich ihrer Salze in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten andere für ihre Kristallisation verwendete Lösemittel.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind die, welche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, transdermalen, topischen und parenteralen Verabreichung an Säuger, einschließlich dem Menschen zur Hemmung der Cathepsinaktivität und zur Behandlung der durch Cathepsin bedingten Störungen geeignet sind und umfassen eine wirksame Menge eines pharmakologischen Wirkstoffs der Erfindung alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
  • Genauer gesagt umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen eine wirksame Cathepsin-hemmende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen brauchbar, die eine wirksame Menge hiervon zusammen oder im Gemisch mit Hilfsstoffen oder Trägern enthalten, welche entweder zur enteralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den Wirkstoff enthalten zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, b) Gleitmitteln, beispielsweise Silicagel, Talkum, Stearinsäure, den Magnesium- oder Calciumssalzen hiervon und/oder Polyethylenglycol, für Tabletten auch c) Bindemittel, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkepaste, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wahlweise d) Zerfallshilfsmittel, beispielsweise Stärkearten, Agar, Alginsäure oder deren Natriumsalz, oder Brausegemische und/oder e) Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe. Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wässrige isotonische Lösungen oder Suspensionen, und Zäpfchen werden vorteilhafterweise aus Fettemulsionen oder -suspensionen hergestellt. Diese Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Adjuvantien enthalten, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Zusätzlich können die Zusammensetzungen auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Diese Zusammensetzungen werden jeweils gemäß herkömmlicher Misch-, Granulierungs- oder Beschichtungsverfahren hergestellt und enthalten etwa 0,1 bis 75%, vorzugsweise etwa 1 bis 50% des Wirkstoffs.
  • Tabletten können gemäß den in der Technik bekannten Verfahren entweder filmbeschichtet oder enterisch beschichtet werden.
  • Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Träger. Vorteilhafte Träger umfassen adsorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösemittel, die die Passage durch die Haut des Empfängers erleichtern. Beispielsweise liegen Transdermalvorrichtungen in Form einer Bandage vor, die eine Stützschicht, ein die Verbindung enthaltendes Reservoir, wahlweise mit Trägern, wahlweise einer geschwindigkeitskontrollierenden Barriere, um die Verbindung auf die Haut des Empfängers mit einer kontrollierten und vorbestimmten Rate über einen langen Zeitraum zu verabreichen, und ein Mittel zur Verankerung der Vorrichtung auf der Haut umfassen.
  • Geeignete Formulierungen zur topischen Verabreichung, beispielsweise an die Haut und die Augen sind vorzugsweise wässrige Lösungen, Salben, Cremes oder Gele, die in der Technik gut bekannt sind. Diese können Löslichkeitsvermittler, Stabilisatoren, Tonizitäts-erhöhende Mittel, Puffer und Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine wirksame, Cathepsin-hemmende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie sie oben definiert ist, entweder alleine oder zusammen mit einem anderen therapeutischen Mittel.
  • Zusammen mit einem weiteren Wirkstoff kann eine erfindungsgemäße Verbindung entweder gleichzeitig, vor oder nach dem anderen Wirkstoff entweder getrennt auf einem unterschiedlichen oder demselben Verabreichungsweg oder zusammen in derselben pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden.
  • Die Dosis des Wirkstoffs ist von der Art des Warmblüters (Säugers), dem Körpergewicht, dem Alter und dem einzelnen Zustand und von der Form der Verabreichung abhängig. Eine Einheitsdosierung zur oralen Verabreichung an einen Säuger mit etwa 50 bis 70 kg kann zwischen etwa 10 bis etwa 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon bei Säugern zur Hemmung von Cathepsinen, wie Cathepsin B, L und/oder S und zur Behandlung von Cathepsin-abhängigen Zuständen, wie Cathepsin B, L und/oder S abhängigen Zuständen, wie sie hierin beschrieben sind, beispielsweise Entzündung, rheumatoide Arthritis und Osteoarthritris.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur selektiven Hemmung einer Cathepsinaktivität in einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Cathepsin-hemmenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfasst, der dessen bedarf.
  • Genauer gesagt betrifft dies ein Verfahren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritris und Entzündung bei Säugern, das die Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfasst, der dessen bedarf.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und sollen diese nicht beschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Falls nichts anderes angegeben ist werden alle Verdampfungen unter verringertem Druck durchgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mm Hg (= 20–133 mbar). Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien wird durch Standardanalyseverfahren bestätigt, beispielsweise Mikroanalyse und spektroskopische Eigenschaften (beispielsweise MS, IR, NMR). Die verwendeten Abkürzungen sind die herkömmlich in der Technik verwendeten, beispielsweise:
    • AIBN
    = 2,2'-Azobisisobutyronitril
    NBS
    = N-Bromsuccinimid
    TEBA
    = Triethylbenzylammoniumchlorid
    Boc
    = t-Butoxycarbonyl
    DBU
    = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    TPTU
    = O-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N, N, N', N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
    EDCI
    = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    HOAT
    = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    NMM
    = N-Methylmorpholin
  • Beispiel 1
  • Synthese der Zwischenprodukte
  • (a) (S)-2-Amino-3-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]propionitril
    Figure 00150001
  • Eine Lösung aus 3-(Chlormethyl)benzoesäure (50,0 g, 0,293 mol), Kaliumcarbonat (48,61 g, 0,352 mol) und Allylbromid (50,7 ml, 0,586 mol) in Aceton (500 ml) wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, wonach die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird unter Bildung von Allyl-3-(chlormethyl)benzoat als klares Öl chromatographiert (Silica, 5% EtOAc/Hexan).
  • Eine Lösung aus Allyl-3-(chlormethyl)benzoat (54,5 g, 0,259 mmol) und Natriumiodid (46,56 g, 0,311 mol) in Aceton (500 ml) wird bei Raumtemperatur für 6,5 Stunden gerührt, wonach das Gemisch filtriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in Diethylether (500 ml) gelöst, dann mit Wasser (1 × 200 ml), 5% Natriumsulfitlösung (1 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung von Allyl-3-(iodmethyl)benzoat als weißer Feststoff eingedampft.
  • Natriumhydrid (19,4 g, 60% in Mineralöl, 484,4 mmol) wird mit trockenem Hexan (2 × 30 ml) unter Entfernung des Mineralöls gewaschen und dann in wasserfreiem DMF (330 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine Lösung aus N-(t-Butoxycarbonyl)-L-serin (45,2 g, 220,2 mmol) in DMF (110 ml) bei 0°C tropfenweise unter kräftigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird für weitere 5 Minuten bei 0°C gerührt und dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Die Lösung wird auf 0°C rückgekühlt und eine Lösung aus Allyl-3-iodmethylbenzoat (66,6 g, 220,2 mmol) in DMF (110 ml) wird tropfenweise über 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann für 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (2,2 l) gegossen und mit 1 N HCl (270 ml) auf pH 2 angesäuert. Das Gemisch wird mit Ether (1 × 600 ml, dann 3 × 300 ml) extrahiert und die vereinigten Etherextrakte werden dann mit Wasser (5 × 200 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von O-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-serin als gelbliches Öl eingedampft.
  • Eine Lösung aus O-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-serin (79,2 g, 209 mmol) und N-Methylmorpholin (68,9 ml, 63,4 g, 627 mmol) in CH2Cl2 (800 ml) wird auf –10°C gekühlt und Isobutylchlorformiat (32,5 ml, 34,2 g, 251 mmol) wird tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird Ammoniakgas in die Lösung bei einer moderat starken Geschwindigkeit für 15 Minuten bei –10°C geblasen. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und 1 N HCl (800 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N HCl (2 × 700 ml) gewaschen, dann mit gesättigtem NaHCO3 (700 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von O-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-serinamid als dickes Öl eingedampft.
  • Zu trockenem DMF (50 ml) bei 0°C wird Oxalylchlorid (9,55 g, 6,56 ml, 75,24 mmol) langsam mittels einer Spritze gegeben. Das Gemisch wird dann bei 0°C für 5 Minuten gerührt, wonach Pyridin (12,2 ml, 150,48 mmol) in einer Portion, gefolgt von O-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-serinamid (14,22 g, 37,62 mmol) in DMF (50 ml) zugegeben wird. Das Gemisch wird bei 0°C für 45 Minuten gerührt, dann mit Ethylacetat (600 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem LiCl (3 × 600 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine Eindampfung des Lösemittels gefolgt von einer Chromatographie (Silica, 35% EtOAc/Hexan) ergibt (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-[(3-allyloxycarbonyl)benzyloxy]propionitril als klares Öl.
  • (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-[(3-allyloxycarbonyl)benzyloxy]propionitril (11,78 g, 32,72 mmol) in Ameisensäure (125 ml) wird bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, wonach die Ameisensäure bei 25°C verdampft wird. Der Rückstand wird dann in Wasser (50 ml) gelöst, mit wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von (S)-2-Amino-3-[3-(allyloxycarbonyl)benzyloxy]propionitril als hellgelbes Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • (b) (S)-2-Amino-3-[(3-allyloxycarbonyl-4-fluor)benzyloxy]propionitril
    Figure 00170001
  • Zu einer Lösung aus 2-Fluor-5-methylbenzoesäure (20,0 g, 0,13 mol) in MeOH (100 ml) wird Thionylchlorid (1,9 ml, 26,0 mmol) tropfenweise mittels einer Spritze gegeben und die Lösung wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Lösemittel verdampft und der Rückstand wird in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (50 ml), Kochsalzlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von Methyl-2-fluor-5-methylbenzoat als klares Öl chromatographiert (Silica, 5% EtOAc/Hexan).
  • Zu einer Lösung aus Methyl-2-fluor-5-methylbenzoat (17,16 g, 102,1 mmol) in CCl4 (250 ml) werden NBS (18,2 g, 102,1 mmol) und AIBN (0,83 g, 5,1 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch durch Celite filtriert, eingedampft und unter Bildung von Methyl-5-brommethyl-2-fluorbenzoat als weißer Feststoff chromatographiert (Silica, 5 bis 15% EtOAc/Hexan).
  • Zu einer Lösung aus Methyl-5-brommethyl-2-fluorbenzoat (12,49 g, 50,6 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) bei 0°C wird BBr3 (5,26 ml, 55,62 mmol) langsam mittels einer Spritze gegeben. Die Lösung wird dann über 2,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf 0°C rückgekühlt und Allylalkohol (103 ml, 1,52 mol) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird dann über Nacht gerührt, wonach sie mit CH2Cl2 (250 ml) verdünnt wird, dann mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen wird und über MgSO4 getrocknet wird. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt Allyl-5-brommethyl-2-fluorbenzoat.
  • Allyl-5-brommethyl-2-fluorbenzoat wird dann wie unter (a) beschrieben unter Bildung des gewünschten Zwischenprodukts, (S)-2-Amino-3-[(3-allyloxycarbonyl-4-fluor)benzyloxy]propionitril, umgesetzt.
  • (c)-2-Amino-3-(5-allyloxycarbonylfuran-2-yl-methoxy)propionitril
    Figure 00170002
  • Zu einer Lösung aus 5-Methylfurfural (18 ml, 0,18 mmol) in CCl4 (400 ml) wird pulverisiertes N-Bromsuccinimid (71,1 g, 0,40 mmol) gegeben und die Lösung wird einer Sonnenlampenbestrahlung unterzogen. Nach 15 Minuten beginnt sich die Lösung am Rückfluss kräftig zu erhitzen und setzt sich nach weiteren 2–3 Minuten ab. Nach weiteren 10 Minuten wird das dunkle Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und Allylalkohol (200 ml) wird zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Lösung eingedampft und der Rückstand wird mit Et2O verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml), Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Bildung von Allyl-5-(brommethyl)-2-furoat als gelbes Öl chromatographiert (Silica, 4% EtOAc/Hexan).
  • Allyl-5-(brommethyl)-2-furoat wird wie vorher beschrieben unter Bildung von (S)-2-Amino-3-(5-allyloxycarbonylfuran-2-yl-methoxy)propionitril umgesetzt.
  • (d) (S)-2-Amino-5-[3-(methoxycarbonyl)phenyl]valeronitril
    Figure 00180001
  • Zu einer Lösung aus (S)-N-(t-Butoxycarbonyl)propargylglycin (2,44 g, 11,45 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wird N-Methylmorpholin (3,78 ml, 34,4 mmol) in einer Portion gegeben. Die Lösung wird dann auf – 10°C gekühlt und Isobutylchlorformiat wird tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten wird Ammoniakgas in das Reaktionsgemisch bei einer moderat starken Geschwindigkeit für 15 Minuten geblasen. Die entstehende milchige Suspension wird für 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und das Gemisch wird mit 1 N HCl (2 × 25 ml), wässrigem NaHCO3 (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet. Eine Eindampfung des Lösemittels, gefolgt von einer Chromatographie (Silica, 65% EtOAc/Hexan) ergibt (S)-N-(t-Butoxycarbonyl)propargylglycinamid, als klares Öl.
  • Eine Lösung aus (S)-N-(t-Butoxycarbonyl)propargylglycinamid (1,15 g, 5,33 mmol), Methyl-3-brombenzoat (1,15 g, 5,33 mmol) und Cu-(I)-I (0,041 g, 0,214 mmol) in Triethylamin (25 ml) wird mit durchströmenden N2 für 2–3 Minuten entgast. Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (0,075 g, 0,11 mmol) wird dann in einer Portion zugegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, wonach das Lösemittel verdampft wird. Der Rückstand wird in EtOAc (10 ml) aufgenommen, dann mit 1 N HCl (40 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wird unter Bildung von (S)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-5-(3-carbomethoxyphenyl)-4-pentinsäureamid als hellgelber Feststoff chromatographiert (Silica, 80% EtOAc/Hexan).
  • Zu einer Lösung aus (S)-(2-t-Butoxycarbonylamino)-5-(3-carbomethoxyphenyl)-4-pentinsäure (1,11 g, 3,22 mmol) in 1:1 Ethanol/THF (50 ml) wird 10% Pd/C (0,5 g) gegeben und das Gemisch wird bei 1 Atmosphäre für 1,5 Stunden hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und unter Bildung von (S)-2-(t-Butoxycarbonylamino)-4-(3-carbomethoxyphenyl)pentanamid als klares Öl eingedampft.
  • (S)-2-(Butoxycarbonylamino-4-(3-carbomethoxyphenyl)pentanamid wird wie vorher beschrieben unter Bildung von (S)-2-Amino-5-(3-methoxycarbonylphenyl)valeronitril umgesetzt.
  • (e) (S)-2-Amino-3-[3-[1-(2-cyanoethyl)-5-tetrazolyl]benzyloxy]propionitril
    Figure 00190001
  • Zu einer Lösung aus (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-(3-allyloxycarbonylbenzyloxy)propionitril (8,0 g, 22,22 mmol) in THF (100 ml) wird Morpholin (19,4 ml, 222 mmol) gegeben. Nach der Desoxygenierung mit durchströmenden Stickstoff (2 min) wird Pd(PPh3)4 (1,28 g, 1,11 mmol) in einer Portion zugegeben und die Lösung wird für 1 h gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird in EtOAc (250 ml) aufgenommen, mit 1 N HCl (250 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und der Rückstand wird unter Bildung von (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-(3-carboxybenzyloxy)propionitril als hellgelbes Öl chromatographiert (Silica, 2% Methanol, CH2Cl2).
  • Zu einer Lösung aus (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-(3-carboxybenzyloxy)propionitril (6,5 g, 20,31 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) wird N-Methylmorpholin (6,7 ml, 60,9 mmol) gefolgt von 3-Aminopropionitril (1,5 ml, 20,3 mmol), HOAt (3,04 g, 22,34 mmol) und EDCI (5,84 g, 30,47 mmol) gegeben und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird dann mit 1 N HCl (200 ml), gesättigtem NaHCO3 (200 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-[3-(2-cyanoethylaminocarbonyl)benzyloxy]propionitril als dickes braunes Öl chromatographiert (Silica, 65% EtOAc/Hexan).
  • Zu einer Lösung aus (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-[3-(2-cyanoethylaminocarbonyl)benzyloxy]propionitril (3,8 g, 10,2 mmol) und Triphenylphosphin (6,7 g, 25,5 mmol) in Acetonitril (75 ml) bei 0°C wird Diisopropylazodicarboxylat (5,0 ml, 25,5 mmol) und Trimethylsilylazid (3,73 ml, 28,1 mmol) tropfenweise gleichzeitig mittels einer Spritze gegeben. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt und dann über Nacht auf 30°C erhitzt. Nach der Lösemittelverdampfung wird der Rückstand in EtOAc (150 ml) aufgenommen und dann in ein Eis-gesättigtes NaHCO3 Gemisch (150 ml) gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-{3-[1-(2-cyanoethyl)-5-tetrazolyl]benzyloxy]propionitril als hellgelbes Öl chromatographiert. (Silica, 65% EtOAc/Hexan).
  • Eine Lösung aus (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-3-{3-[1-(2-cyanoethyl)-5-tetrazolyl]-benzyloxy}propionitril (3,49 g, 8,8 mmol) in Ameisensäure (22 ml) wird bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt, wonach die Ameisensäure bei 25°C verdampft wird. Der Rückstand wird dann in Wasser (50 ml) gelöst, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von (S)-2-(Amino-3-{3-[1-(2-cyanoethyl)-5-tetrazolyl]benzyloxy}propionitril als hellgelbes Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • (f) (S)-2-Amino-3-{3-[(2-trimethylsilylethoxy)carbonyl]-4-fluorbenzyloxy}propionitril
    Figure 00200001
  • Ein Gemisch aus 2-Fluor-5-methylbenzoesäure (41,05 g, 0,266 mol) in Thionylchlorid (200 ml) wird für 45 min am Rückfluss erhitzt, während es homogen wird. Nach dem Abkühlen wird das Thionylchlorid unter Bildung von 2-Fluor-5-methylbenzoylchlorid als gelbe Flüssigkeit eingedampft, die in CH2Cl2 (500 ml) gelöst wird und auf 0°C gekühlt wird. Zu dieser Lösung wird 2-(Trimethylsilyl)ethanol (48,65 ml, 40,14 g, 0,34 mol) gefolgt von Triethylamin (85,86 g, 118,3 ml, 0,85 mol) gegeben und die Lösung wird über 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wird dann mit 1 N HCl (2 × 500 ml), Wasser (1 × 250 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von (2-Trimethylsilyl)ethyl-2-fluor-5-methylbenzoat als gelbes Öl chromatographiert (Silica, 5% EtOAc/Hexan).
  • Zu einer Lösung aus (2-Trimethylsilyl)ethyl-2-fluor-5-methylbenzoat (55,46 g, 218 mmol) in CCl4 (400 ml) werden NBS (38,86 g, 218 mmol) und AIBN (0,18 g, 1,1 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 1,25 h einer Sonnenlampenbestrahlung ausgesetzt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch durch Celite filtriert und unter Bildung von (2-Trimethylsilyl)ethyl-5-brommethyl-2-fluorbenzoat zusammen mit kleinen Mengen des Ausgangsmaterials und Dibrommethylprodukts eingedampft.
  • (2-Trimethylsilyl)ethyl-2-brommethyl-5-fluorbenzoat wird dann wie unter (a) beschrieben zur Herstellung des Zielzwischenprodukts (S)-2-Amino-3-{3-[(2-trimethylsilylethoxy)carbonyl]-4-fluorbenzyloxy}propionitrilumgesetzt.
  • (g) (S)-6-[1-Carboxy-2-(3-methylphenyl)ethylamino]phthalid
    Figure 00200002
  • Eine Lösung aus 6-Iodphthalid (1,0 g, 3,85 mmol), (S)-3-Methylphenylalanin-HCl (0,83 g, 3,85 mmol), K2CO3 (0,53 g, 3,85 mmol), CuI (73 mg, 0,38 mmol), TEBA (0,32 g, 1,3 mmol), Tri-o-tolylphosphin (0,23 g, 0,77 mmol), Pd(OAc)2 (86 mg, 0,38 mmol), Triethylamin (2,14 ml, 15,38 mmol) und Wasser (1,2 ml) in DMF (12 ml) werden für 12 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Lösung mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl (100 ml), gesättigtem LiCl (50 ml) und Wasser (100 ml) eingedampft und unter Bildung von (S)-6-[(1-Carboxy-2-(3-methylphenyl)ethylamino]phthalid als hellbrauner Schaum chromatographiert (2% MeOH/CH2Cl2, 0 bis 0,05% Essigsäure).
  • Andere N-Arylphenylalanine werden ähnlich hergestellt.
  • (h) (S)-2-(3-Methoxycarbonylphenylamino)-3-(3-methylphenyl)propionsäure
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung aus D-3-Methylphenylalanin-HCl (5,5 g, 25,5 mmol) und Essigsäure (13,0 ml) in 0,04 M wässrigem Natriumacetat (750 ml) wird eine Lösung aus Natriumnitrit (5,28 g, 76,5 mmol) in Wasser (12,5 ml) tropfenweise über 30 min gegeben und die Lösung kann für 3 h rühren. Diese Lösung wird dann mit NaCl gesättigt und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (3 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von (R)-2-Hydroxy-3-(3-methylphenyl)propionsäure eingedampft.
  • Eine Lösung aus (R)-2-Hydroxy-3-(3-methylphenyl)propionsäure (6,3 g, 35,0 mmol), Benzylbromid (5,4 ml, 45,5 mmol) und Triethylamin (7,31 ml, 52,4 mmol) in EtOAc (100 ml) wird für 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 1 N HCl (150 ml), Wasser (200 ml), gesättigtem NaHCO3 (200 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von Benzyl-(R)-2-Hydroxy-3-(3-methylphenyl)propionat als klares Öl chromatographiert (Silica, 10% EtOAc/Hexan).
  • Zu einer Lösung aus Pyridin (0,78 ml, 9,7 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) bei –10°C wird Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,68 ml, 10,0 mmol) über 15 min gegeben. Eine Lösung aus Benzyl-(R)-2-hydroxy-3-(3-methylphenyl)propionat (1,5 g, 5,55 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wird dann tropfenweise über 30 min zugegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wird mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von Benzyl-(R)-2-trifluormethansulfonyloxy-3-(3-methylphenyl)propionat als gelbliches Öl eingedampft.
  • Eine Lösung aus Benzyl-(R)-2-trifluormethansulfonyloxy-3-(3-methylphenyl)propionat (0,59 g, 1,47 mmol) und Methyl-3-aminobenzoat (0,44 g, 2,94 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird unter Bildung von Benzyl-(S)-2-(3-methoxycarbonylphenylamino)-3-(3-methylphenyl)propionat als klares Öl chromatographiert (Silica, 33% CH2Cl2/Hexan).
  • Ein Gemisch aus Benzyl-(S)-2-(3-methoxycarbonylphenylamino)-3-(3-methylphenyl)propionat (0,25 g, 0,62 mmol) und 10% Pd/C (0,25 g) in EtOH (25 ml) wird bei 1 atm für 1 h hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und unter Bildung von (S)-2-(3-Methoxycarbonylphenylamino)-3-(3-methylphenyl)propionsäure als graues Öl eingedampft.
  • (i) (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(5-methylfuran-2-yl)propionsäure
    Figure 00220001
  • 3-(5-Methylfuran-2-yl)propionylchlorid (H. Kotsuki et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1984, 57, 3339) wird in (S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(5-methylfuran-2-yl)propionsäure gemäß dem Evans Aminosäureprotokoll (J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011) umgewandelt.
  • (j) (S)-2-[1-Carboxy-2-(3-methylphenyl)]ethylaminobenzoxazol
    Figure 00220002
  • Zu einer Lösung aus 2-Phenoxybenzoxazol (0,65 g, 3,11 mmol) wird (S)-3-Methylphenylalaninmethylester (1,8 g, 9,33 mmol) gegeben und die Lösung wird bei 45°C für 6 h erhitzt. Eine Chromatographie (10% EtOAc/Hexan, SiO2) ergibt (S)-2-[1-Methoxycarbonyl-2-(3-methylphenyl)]ethylaminobenzoxazol als klares Öl.
  • Zu einer Lösung aus (S)-2-[1-Methoxycarbonyl-2-(3-methylphenyl)]ethylaminobenzoxazol (400 mg, 1,1 mmol) in 2:1:1 THF/MeOH/Wasser (24 ml) wird LiOH × H2O gegeben und die Lösung wird für 1,5 h gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird in Diethylether (50 ml) gelöst und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit 1 N HCl (pH 2) angesäuert und mit EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von (S)-2-[1-Carboxy-2-(3-methylphenyl)]ethylaminobenzoxazol als klares Öl eingedampft.
  • (k) (S)-2-Amino-3-(6-allyloxycarbonyl-2-picolyloxy)propionitril
    Figure 00220003
  • Eine gerührte Lösung aus 2,6-Pyridindicarbonsäurechlorid (3,51 g, 0,0172 mol) in 100 ml THF wird auf 0°C gekühlt und dann werden 12 ml (0,172 mol) Allylalkohol und 7,1 ml (0,069 mol) NMM gleichzeitig zugegeben. Die Reaktion kann bei 25°C für 2 h rühren und wird dann mit 100 ml Et2O verdünnt und mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Eine Filtration und Konzentration ergibt Diallyl-2,6-pyridindicarboxylat als klares Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Ein Gemisch aus Diallyl-2,6-pyridindicarboxylat (17,1 g, 0,069 mol) in 150 ml THF und 150 ml Allylalkohol wird bei Raumtemperatur gerührt. Natriumborhydrid (1,32 g, 0,035 mol) wird in mehreren Portionen über 10 Minuten zugegeben und die Reaktion kann bei Raumtemperatur für 15 h rühren. Die Reaktion wird durch langsame Zugabe von 30 ml Wasser gefolgt von 30 ml an 1,0 N HCl gestoppt. Das Gemisch wird in einen Trenntrichter der 100 ml an 5% Ammoniumhydroxid enthält gegossen und mit 1:1 Ethylacetat – Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines gelben Öls konzentriert, das sich während dem Stehen verfestigt. Eine Behandlung mit 1:1 Diethylether/Hexan ergibt Allyl-6-(hydroxymethyl)pyridin-2-carboxylat als weißen kristallinen Feststoff.
  • Eine Lösung aus Allyl-6-(hydroxymethyl)pyridin-2-carboxylat (1,0 g, 5,17 mmol) in 20 ml CH2Cl2 wird unter Argon auf 0°C gekühlt und 3,43 g (10,3 mmol) an CBr4 werden zugegeben. Dann werden 1,5 g (5,69 mmol) Triphenylphosphin in mehreren Portionen über 20 min zugegeben. Die Reaktion kann für 3 h bei 0°C rühren und wird dann im Vakuum konzentriert und auf eine kurze Silicagelsäule aufgetragen. Eine Elution mit 1:1 EtOAc – Hexan ergibt Allyl-6-(brommethyl)pyridin-2-carboxylat als Öl.
  • Allyl-6-(brommethyl)pyridin-2-carboxylat wird wie vorher beschrieben unter Bildung von (S)-2-Amino-3-(6-allyloxycarbonyl-2-picolyloxy)propionitril mittels des in dem ersten synthetischen Beispiel beschriebenen Verfahrens umgewandelt.
  • (1) (S)-2-Amino-3-(2-allyloxycarbonyl-4-picolyloxy)propionitril
    Figure 00230001
  • Festes Natriumhydroxid (22,2 g, 0,554 mol) wird zu einer gerührten Lösung aus 2-Cyano-4-[{(tertbutyldimethylsilyl)oxy}methyl]pyridin in 300 ml EtOH und 50 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann für 15 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung durch die Zugabe von 6 N HCl auf pH 1–2 eingestellt und dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstand wird mit Ethanol gewaschen und dann im Vakuum unter Bildung eines rohen 4-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carbonsäurehydrochlorids als hellbrauner Feststoff getrocknet. Das rohe Salz wird in 280 ml DMF gelöst, dann werden 18,2 g (0,131 mol) Kaliumcarbonat zugegeben gefolgt von 4,8 ml (0,0554 mol) Allylbromid. Das entstehende Gemisch kann bei Raumtemperatur für 48 h rühren und wird dann unter Hochvakuum konzentriert. Dieser Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit gesättigtem LiCl und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Waschschritte werden vereinigt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Eine Silicagelchromatographie unter Elution mit 97:3 CH2Cl2-MeOH ergibt Allyl-4-(hydroxymethyl)pyridin-2-carboxylat als dunkles Öl.
  • Allyl-4-(hydroxymethyl)pyridin-2-carboxylat wird in (S)-2-Amino-3-(2-allyloxycarbonyl-4-picolyloxy)propionitril wie oben beschrieben, umgewandelt.
  • Beispiel 2 (Zwischenprodukt) N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-L-phenylalaninamid
    Figure 00240001
  • N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-(t-butoxycarbonyl)-L-phenylalaninamid (4,36 g, 8,37 mmol) in Ameisensäure (47 ml) wird bei Raumtemperatur für 6 h gerührt, wonach die Ameisensäure bei 25°C verdampft wird. Der Rückstand wird dann in Wasser (50 ml) gelöst, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-L-phenylalananamid als klares Öl eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Beispiel 3 N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-(3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-L-phenylalaninamid
    Figure 00240002
  • Zu einer Lösung aus (S)-6-[1-Carboxy-2-(3-methylphenyl)ethylamino]phthalid (0,47 g, 1,5 mmol) und (S)-2-Amino-3-[(3-allyloxycarbonyl)benzyloxy]propionitril (0,39 g, 1,5 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wird N-Methylmorpholin (0,50 ml, 4,51 mmol), gefolgt von HOBt (0,25 g, 1,65 mmol)) und EDCI (0,43 g, 2,25 mmol) gegeben und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 1 N HCl (50 ml), gesättigtem NaHCO3 (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-(3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-L-phenylalaninamid als hellgelbes Öl chromatographiert (Silica, 30 bis 45% EtOAc/Hexan).
  • Beispiel 4 N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-L-phenylalaninamid
    Figure 00250001
  • Zu einer Lösung aus N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-L-phenylalaninamid (Beispiel 2, 13,43 g, 31,9 mmol) in CH2Cl2 (1,2 l) wird Triphenylbismuthdiacetat (10,58 g, 35,09 mmol) und Kupfer-(II)-acetat (0,58 g, 3,19 mmol) gegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird dann durch Celite zur Entfernung des weißen gebildeten Niederschlags filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter Bildung von N-[2-[(3-Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-L-phenylalaninamid chromatographiert (30% EtOAc/Hexan).
  • Beispiel 5 N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-(4-fluorphenyl)-L-phenylalaninamid
    Figure 00250002
  • Zu einer Lösung aus N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-L-phenylalaninamid (0,6 g, 1,42 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wird 4-Fluorphenylborsäure (0,398 g, 2,85 mmol), Kupfer(II)-acetat (0,26 g, 1,4 mmol) und Pyridin (0,23 ml, 2,85 mmol) gegeben und die dunkelblaue Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird dann mit CH2Cl2 (35 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von N-[2-[(3-Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-(4-fluorphenyl)-L-phenylalaninamid als klares Öl chromatographiert (Silica, 30% EtOAc/Hexan).
  • Beispiel 6 N-[2-[3-(Carboxybenzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-L-phenylalaninamid
    Figure 00260001
  • Zu einer Lösung aus N-[2-[3-(Allyloxycarbonyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenylalaninamid (12,48 g, 25,11 mmol) in THF (500 ml) wird Morpholin (21,9 ml, 251 mmol) gegeben und die Lösung wird mit durchströmenden N2 für 5 min desoxygeniert. Dann wird Pd(PPh3)4 in einer Portion zugegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird in EtOAc (500 ml) gelöst und mit 1 N HCl (500 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von N-[2-(3-Carbgoxybenzyloxy)-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-L-phenylalaninamid als weißer Feststoff chromatographiert (2%–10 MeOH/CH2Cl2), Smp. 135–137°C.
  • Beispiel 7 N-(5-(3-Carboxyphenyl)-1(S)-cyanopentyl]-3-methyl-Na-(3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-S-yl)-L-phenylalaninamid
    Figure 00260002
  • Eine Lösung aus N-(5-(3-Methoxycarbonylphenyl)-1(S)-cyanopentyl]-3-methyl-Na-(3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-L-phenylalaninamid (0,354 g, 0,67 mmol) in Pinacolon (15 ml) wird unter durchströmenden N2 für 5 min desoxygeniert, wonach Lil (0,90 g, 6,74 mmol) in einer Portion zugegeben wird. Die Lösung wird dann für 28 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen wird sie mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit 1 N HCl (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von N-(5-(3-Carboxyphenyl)-1(S)-cyanopentyl]-3-methyl-Na-(3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-L-phenylalaninamid als hellgelber Feststoff chromatographiert (2% MeOH/CH2Cl2, 0% bis 0,05% Essigsäure). Smp. 91–94°C.
  • Beispiel 8 N-[2-[3-(5-Tetrazolyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenylphenylalaninamid
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung aus N-[2-[3-(1-(2-Cyanoethyl)-5-tetrazolyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-L-phenylalaninamid (hergestellt gemäß den Beispielen 1(g) und 7 mittels des Zwischenprodukts von Beispiel 1(e)), 160 mg, 0,30 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wird DBU (0,22 ml, 1,5 mmol) in einer Portion gegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, wonach die Lösung mit 1 N HCl (30 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und unter Bildung von N-[2-[3-(5-Tetrazolyl)benzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenylphenylalaninamid als nicht ganz weißer Feststoff chromatographiert wird (2% MeOH/CH2Cl2, 0 bis 0,05% Essigsäure), Smp. 120–122°C.
  • Beispiel 9 N-[2-[(3-Carboxy)-4-fluorbenzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-3-methyl-L-phenylalaninamid
    Figure 00270002
  • Eine Kondensation gemäß Beispiel 7 aus (S)-2-Amino-3-[3-[(2-trimethylsilylethoxy)carbonyl]-4-fluorbenzyloxy]propionitril (siehe Beispiel 1f) und N-Phenyl-3-methyl-L-phenylalanin (hergestellt gemäß Beispiel 1g) ergibt N-[2-[(3-((2-Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl)-4-fluorbenzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-L-phenylalaninamid.
  • Eine Lösung aus N-[2-[(3-((2-Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl)-4-fluorbenzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-L-phenylalaninamid (17,44 g, 30,33 mmol) in THF (200 ml) wird auf 0°C gekühlt und Tetrabutylammoniumfluorid (1 N in THF, 61 ml, 61 mmol) wird über 10 min zugegeben. Die Lösung wird dann über 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wird sie mit Diethylether (1 l) verdünnt und mit 1 N HCl (500 ml), Wasser (500 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft, chromatographiert (2%–10% MeOH/CH2Cl2) und aus Diethylether unter Bildung von N-[2-[(3-Carboxy)-4-fluorbenzyloxy]-1(S)-cyanoethyl]-3-methyl-Na-phenyl-L-phenylalaninamid als weißer Feststoff kristallisiert. Smp. 107–108°C.
  • Beispiel 10
  • Die Verbindungen die gemäß oder ähnlich zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
    Figure 00280001
    • (Rc)n = andere Substituenten als H
  • Tabelle 1
    Figure 00280002
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
    • 1CF3COOH Salz
  • Beispiel 11
  • Die Verbindungen die gemäß oder ähnlich zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind in Tabelle II aufgeführt.
  • Tabelle II
    Figure 00320001
  • Figure 00320002
  • Beispiel 12
  • Die Verbindungen die gemäß oder ähnlich zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind in Tabelle III aufgeführt.
  • Figure 00320003
  • Tabelle III
    Figure 00330001
  • Beispiel 13 (S,S)-N-Phenyl-(3-methylphenyl)alanyl-O-(carboxymethyl)-m-tyrosinnitril
    Figure 00340001
  • Zu einer Lösung aus (S,S)-N-Phenyl-(3-methylphenyl)alanyl-O-((2-trimethylsilylethoxy)carbonylmethyl)-m-tyrosinnitril (260 mg) in THF (8 ml) bei Raumtemperatur wird Tetrabutylammoniumformiat (1 N in THF, 5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten gerührt und dann werden Ether (20 ml) und HCl (1 N, 20 ml) zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Ether (20 ml) gelöst und mit gesättigtem NaHCO3 extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden durch die Zugabe von 1 N HCl angesäuert und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff eingedampft.
    MS gefunden: M + 1+: 458. Smp. 63–65°C
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt: t-Butyl-3-(hydroxymethyl)phenoxyacetat
    Figure 00340002
  • Zu einer Lösung aus 3-(Hydroxymethyl)phenol (50 mg, 0,4 mol) und t-Butylbromacetat (86 g, 0,44 mol) in DMF (500 ml, wasserfrei) bei Raumtemperatur wird K2CO3 (122 g, 0,88 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird kräftig für 2 Stunden gerührt und das Gemisch wird in Eiswasser (2,5 l) gegossen und mit Ether (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von t-Butyl-3-(hydroxymethyl)phenoxyacetat als niedrig schmelzender hellgelber Feststoff eingedampft.
    Smp. 52–56°C.
  • t-Butyl-3-(brommethyl)phenoxyacetat
    Figure 00340003
  • t-Butyl-3-(hydroxymethyl)phenoxyacetat wird in Dichlormethan (1,3 l) bei Raumtemperatur gelöst. Triphenylphosphin (127 g, 0,48 mol) wird unter Rühren zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von CBr4 (146 g, 0,44 mol). Das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (553 g) wird auf Silicagel (100 g) adsorbiert und dann auf einen gesinterten Glastrichter der 700 g Silicagel enthält, gegeben. Die Säule wird mit Hexan (2 × 4000 l) gefolgt von 4:1 Hexan/EtOAc (2 × 4000 l) eluiert. Die Hexan/EtOAc Lösungen werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung von t-Butyl-3-(brommethyl)phenoxyacetat als farbloses Öl eingedampft.
    MS gefunden: M + 19+: 318,320.
  • t-Butyl-3-(iodmethyl)phenoxyacetat
    Figure 00350001
  • t-Butyl-(3-brommethyl)phenoxyacetat (65 g, 0,21 mol) wird zu einer Suspension aus Nal (163 g, 1,1 mol) in Aceton (1 l) gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Aceton wird im Vakuum verdampft. Das entstehende orange Öl wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Na2SO3 (5 wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum unter Bildung von t-Butyl-3-(iodmethyl)phenoxyacetat eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. MS gefun den: M + 18+: 366.
  • O-(t-Butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosinethylester
    Figure 00350002
  • Zu einer Lösung aus frisch hergestelltem LDA (0,22 mol) in THF (200 ml, wasserfrei, Aldrich) bei –78°C wird eine Lösung aus N-(Diphenylmethylen)glycinethylester (52,6 g, 0,197 mol) in THF (280 ml) tropfenweise über 15 Minuten gegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten wird eine Lösung des lodids (68 g, 0,197 mol) in THF (280 ml) tropfenweise über 10 Minuten gegeben. Das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von gesättigtem NaCl gestoppt und das Gemisch wird mit Ether (3 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
  • Das entstehende Imin wird mit 15% wässriger Zitronensäure (1,0 l) in THF (1,0 l) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in Ether (3 × 500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3 (gesättigt, wässrig) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum unter Bildung von 0-t-Butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosinethylester als hellgelbes Öl eingedampft.
    MS gefunden: M + 1+: 324, 2 M + 1+: 647.
  • (+/–)-N-Benzyloxycarbonyl-O-(t-butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosinethylester
    Figure 00360001
  • Benzylchlorformiat (22,9 ml, 0,16 mol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus O-(t-Butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosinethylester (43,2 g, 0,133 mol) und N-Methylmorpholin (20,6 ml, 0,19 mol) in Dichlormethan (670 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 (3 × 250 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über Si-gel chromatographiert und mit Hexan/EtOAc 4:1 eluiert. Eine Eindampfung der Lösemittel im Vakuum ergibt N-Benzyloxycarbonyl-O-(t-butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosinethylester als farbloses Öl.
    MS gefunden: M + 1+: 458, M + 18+: 475, 2M + 18+: 932.
  • (S)-N-Benzyloxycarbonyl-O-(t-butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosin
    Figure 00360002
  • (+/–)-N-Benzyloxycarbonyl-O-(t-butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosinethylester (44,7 g) wird in Acetonitril (340 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird NaHCO3 (0,2 N, wässrig) gefolgt von einer wässrigen Suspension aus Alcalase (4,3 ml) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht kräftig gerührt und dann wird das Lösemittel im Vakuum eingedampft. Das entstehende wässrige Gemisch wird mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wird durch die Zugabe von wässrigem HCl (2 N) auf pH 1 angesäuert und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten CH2Cl2 Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von (S)-N-Benzyloxycarbonyl-O-(t-butoxycarbonylmethyl)-M-tyrosin als farbloses Öl entfernt.
    MS gefunden: M + 18+: 475.
  • (S)-N-Benzyloxycarbonyl-O-(t-butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosinamid
    Figure 00360003
  • Zu einer Lösung der obigen Säure (19,3 g) und N-Methylmorpholin (14,8 ml) in CH2Cl2 (180 ml) bei –10°C wird i-Butylchlorformiat (7,0 ml) tropfenweise mit einem Zugabetrichter gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 15 Minuten gerührt und dann wird Ammoniakgas durch das Gemisch geblasen. Die Reaktion wird für 2 Stunden gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. HCl (1 N wässrig) wird zur Neutralisation des überschüssigen Ammoniaks zugegeben. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3 (gesättigt, wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und dann im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Öl eingedampft.
    MS gefunden: M + 1+: 429.
  • (S)-N-Benzyloxycarbonyl-O-((2-trimethylsilylethoxy)carbonylmethyl)-m-tyrosinamid
    Figure 00370001
  • (S)-N-Benzyloxycarbonyl-O-(t-butoxycarbonylmethyl)-m-tyrosinamid (5 g) wird in TFA (25 ml) bei Raumemperatur gelöst. Das Gemisch wird für 10 Minuten gerührt und das TFA wird im Vakuum entfernt. Die entstehende Säure wird in Acetonitril (50 ml) gelöst und dann wird 2-Trimethylsilylethanol (1,4 g), Dicyclohexyldarbodiimid (2,45 g) und 4-Dimethylaminopyridin (670 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann filtriert und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung eingedampft, die ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
    MS gefunden: M + 1+: 473, M + 18+: 490.
  • (S)-N-Benzyloxycarbonyl-O-((2-trimethylsilylethoxy)carbonylmethyl)-m-tyrosinnitril
    Figure 00370002
  • Oxalylchlorid (2,9 g) wird vorsichtig zu DMF (75 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Pyridin (3,6 g) wird zu dem Gemisch gegeben, gefolgt von einer Lösung aus (S)-N-Benzyloxycarbonyl-O-((2-trimethylsilylethoxy)carbonylmethyl)-m-tyrosinamid (5,4 g) in DMF (45 mol). Das entstehende Gemisch wird bei 0°C für 30 Minuten gerührt und dann mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und die Lösemittel werden im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung entfernt.
    MS gefunden: M + 18+: 472.
  • (S)-O-((2-Trimethylsilylethoxy)carbonylmethyl)-m-tyrosinnitril
    Figure 00380001
  • Zu einer Suspension des obigen Nitrils und 10% Pd/C (350 mg) in Ethanol (100 ml) wird Ammoniumformiat (7,2 g) gegeben und das Gemisch wird kräftig über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert und die Lösemittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt und die organische Phase wird mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung entfernt.
    MS gefunden: M + 18+: 338, 2M + 1+: 641.
  • (S,S)-N-Phenyl-(3-methylphenyl)alanyl-O-((2-trimethylsilylethoxy)carbonyl-methyl)-m-tyrosinnitri
    Figure 00380002
  • Eine Lösung aus (S)-N-Phenyl-(3-methylphenyl)alanin (398 mg), N-Methylmorpholin (583 mg) und TPTU (927 mg) in CH2Cl2 bei Raumtemperatur wird für 10 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch wird (S)-O-((2-Trimethylsilylethoxy)carbonylmethyl)-m-tyrosinnitril (500 mg) gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird durch die Zugabe von 1 N HCl angesäuert und dann mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und die Lösemittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Silicagel mittels 4:1 und dann 2:1 Hexan/EtOAc chromatographiert. Die vereinigten Fraktionen mit dem Produkt bei Rf 0,45 werden im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
    MS gefunden: M + 18+: 576.
  • Beispiel 14
  • Die Verbindungen die gemäß oder ähnlich zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden, sind:
    • (a) N-[2-(3-Carboxybenzyloxy)-1(S)-cyanoethyl]-1-(phenylamino)cyclohexancarboxamid Smp. 80–83°C.
    • (b) N-(Cyanomethyl)-Na-(phenyl)indan-2-yl-glycinamid, Smp. 169–170°C
    • (c) N-(Cyanomethyl)-Na-(3-trifluormethylphenyl)indan-2-yl-glycinamid, MS: 374 (M + H).

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00390001
    worin R1 für Aryl oder Biaryl steht, R2 für Aryl-C1-C7-alkyl, Biaryl-C1-C7-alkyl, benzofusioniertes Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Bicycloalkyl-C1-C7-alkyl, Aryloxy-C1-C7-alkyl oder Aryl-C2-C7-alkyl steht, worin C2-C7 Alkyl durch Y unterbrochen ist, Y für O, S, SO, SO2, CO oder NR6 steht, R3 für Wasserstoff oder C1-C7 Alkyl steht oder R2 und R3 zusammen für C2-C7 Alkylen oder C2-C7 Alkylen stehen, das durch Y unterbrochen ist, R4 für Wasserstoff oder C1-C7 Alkyl steht, R5 für Wasserstoff, wahlweise substituiertes C1-C7 Alkyl, Aryl-C1-C7-alkyl, Biaryl-C1-C7-alkyl, Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Bicycloalkyl-C1-C7-alkyl, Aryloxy-C1-C7-alkyl oder Aryl-C2-C7-alkyl steht, worin C2-C7 Alkyl durch Y unterbrochen ist, R6 für Wasserstoff, C1-C7 Alkyl oder Aryl-C1-C7-alkyl steht, worin Aryl für ein unsubstituiertes oder substituiertes, carbocyclisches oder heterocyclisches, aromatisches Ringsystem steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00390002
    worin R1 für Aryl oder Biaryl steht, R2 für Aryl-C1-C7-alkyl, Biaryl-C1-C7-alkyl, benzofusioniertes Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, Bicycloalkyl-C1-C7-alkyl, Aryloxy-C1-C7-alkyl oder Aryl-C2-C7-alkyl steht, worin C2-C7 Alkyl durch Y unterbrochen ist, Y für O, S, SO, SO2, CO oder NR6 steht, R3 für Wasserstoff oder C1-C7 Alkyl steht oder R2 und R3 zusammen für C2-C7 Alkylen oder C2-C7 Alkylen stehen, das durch Y unterbrochen ist, R4 für Wasserstoff oder C1-C7 Alkyl steht, R5 für die folgende Gruppierung steht -X-Ar-Q-Z worin X für C2-C7 Alkylen, C2-C7 Alkylenoxy oder C2-C7 Alkylen steht, das durch Y unterbrochen ist, Ar für monocyclisches carbocyclisches oder monocyclisches heterocyclisches Arylen steht, Q für eine direkte Bindung, C2-C7 Alkylen oder Thio- oder Oxy-C2-C7-alkylen steht, Z für Hydroxy, Acyloxy, Carboxyl oder Carboxyl steht, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester oder Amid derivatisiert ist oder Z für 5-Tetrazolyl steht, Y für O, S, SO, SO2 oder NR6 steht und R6 für Wasserstoff, C1-C7 Alkyl oder Aryl-C1-C7-alkyl steht, worin Aryl für ein unsubstituiertes oder substituiertes, carbocyclisches oder heterocyclisches, aromatisches Ringsystem steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    Figure 00400001
    worin R1 für Aryl oder Biaryl steht, R'2 für Aryl-C1-C7-alkyl, Biaryl-C1-C7-alkyl, benzofusioniertes Cycloalkyl, Cycloalkyl-C1-C7-alkyl oder Bicycloalkyl-C1-C7-alkyl steht, Ar für monocyclisches carbocyclisches oder monocyclisches heterocyclisches Arylen steht, X' für C2-C7 Alkylen steht, das durch O oder S unterbrochen ist, Q für eine direkte Bindung, C2-C7 Alkylen oder Thio- oder Oxy-C2-C7-alkylen steht, und Z' für Carboxyl, Carboxyl, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester oder Amid derivatisiert ist, 5-Tetrazolyl oder Hydroxymethyl steht, worin Aryl für ein unsubstituiertes oder substituiertes, carbocyclisches oder heterocyclisches, aromatisches Ringsystem steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel II, worin R1 für Aryl steht, R'2 für Aryl-C1-C7-alkyl steht, X' für C1-C5 Alkylen steht oder X' für C2-C4 Alkylen steht, das durch O oder S unterbrochen ist, Ar für monocyclisches, carbocyclisches Arylen steht, Q für eine direkte Bindung, Oxy-C1-C4-alkylen oder C1-C4 Alkylen steht und Z' für Carboxyl oder Carboxyl steht, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester derivatisiert ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 für monocyclisches carbocyclisches Aryl steht, R'2 für carbocyclisches Arylmethyl steht, X' für C1-C3 Alkylen steht oder X' für C1-C2 Alkylen steht, das durch O unterbrochen ist, Ar für monocyclisches carbocyclisches Arylen steht, Q für eine direkte Bindung oder Oxymethylen steht, Z' für Carboxyl, Carboxyl, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester derivatisiert ist, oder 5-Tetrazolyl steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  6. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel
    Figure 00410001
    worin R'2, X', Ar, Q und Z' die in Anspruch 3 definierten Bedeutungen haben, W für O oder NR6 steht, worin R6 für C1-C7 Alkyl steht und R7 und R8 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C7 Alkyl stehen oder R7 und R8 zusammen für Oxo stehen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00410002
    worin R1 für Aryl oder Biaryl steht, R''2 für Aryl-C1-C7-alkyl, Biaryl-C1-C7-alkyl, Cycloalkyl-C1-C7-alkyl oder Bicycloalkyl-C1-C7-alkyl steht, Ar für monocyclisches carbocyclisches oder monocyclisches heterocyclisches Arylen steht, X'' für C1-C7 Alkylen steht, Q' für eine direkte Bindung oder C1-C7 Alkylen steht, Z'' für Carboxyl, Carboxyl, das als pharmazeutisch annehmbarer Ester derivatisiert ist oder 5-Tetrazolyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  8. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel
    Figure 00410003
    worin R1, R2 und R5 die in Anspruch 2 definierten Bedeutungen haben oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  9. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel
    Figure 00410004
    worin R'1 und Ra für Aryl stehen, W für Ooder CH2 steht, Ar' für Arylen steht, das aus Pyridylen, Furanylen, Thienylen, Thiazolylen, Phenylen oder Phenylen ausgewählt ist, das mit 1 bis 3 Alkylen oder Halogenen substituiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, worin Aryl für ein unsubstituiertes oder substituiertes, carbocyclisches oder heterocyclisches, aromatisches Ringsystem steht, oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester hiervon.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R'1 und Ra unabhängig für Phthalidyl, Phenyl oder Phenyl stehen, das mono-, di- oder trisubstituiert ist durch C1-C7 Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Acyl, Carboxyl, C1-C7 Alkylsulfonyl oder verestertes oder amidiertes Carboxyl, W für O steht, Ar' für 1,3-Phenylen oder 1,3-Phenylen steht, das mono- oder disubstituiert ist mit Chlor oder Fluor, ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester hiervon.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R'1 für Phthalidyl, Phenyl oder Phenyl steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, C1-C7 Alkyl oder verestertes oder amidiertes Carboxyl, Ra für 3-Tolyl steht, W für O steht, Ar' für 1,3-Phenylen oder 1,3-Phenylen steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Chlor oder Fluor, ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester hiervon.
  12. Verbindung nach Anspruch 9, worin R'1 für Phenyl steht, Ra für 3-Tolyl steht, W für O steht, Ar' für 1,3-Phenylen oder 1,3-Phenylen steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Chlor oder Fluor, ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester hiervon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Cysteincathepsin-abhängigen Zuständen bei einem Säuger.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Cathepsin B-abhängigen Zuständen bei einem Säuger.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame das Cysteincathepsin hemmende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthält.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das umfasst (a) Kondensation einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00430001
    worin R4 und R5 die hierin definierten Bedeutungen haben, mit einer Säure der Formel VII
    Figure 00430002
    worin R1, R2 und R3 die in diesem Anspruch definierten Bedeutungen haben, oder mit einem reaktiven Derivat hiervon oder (b) Kondensation einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00430003
    worin R2, R3, R4 und R5 die in diesem Anspruch definierten Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Arylreagenz das der Gruppe R1 entspricht, und in den obigen Verfahren, erforderlichenfalls temporäres Schützen aller störenden, reaktiven Gruppen und anschließende Isolierung der entstehenden Verbindung der Erfindung und, falls erwünscht, Umwandlung jeder entstehenden Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung und/oder, falls erwünscht, Umwandlung einer entstehenden Verbindung in ein Salz oder eines entstehenden Salzes in die freie Säure oder Base oder in ein anderes Salz.
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