DE60102233T2

DE60102233T2 - Triazolyltropanderivate als ccr5-modulatoren

Info

Publication number: DE60102233T2
Application number: DE2001602233
Authority: DE
Inventors: Manoussos Sandwich PERROS; David Anthony Sandwich PRICE; Blanda L.C. Sandwich STAMMEN; Anthony Sandwich WOOD
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2005-01-27
Anticipated expiration: 2021-05-10
Also published as: IL152531A; AU5248201A; ME00555B; NO2010007I2; MXPA02011631A; ME00555A; NO327892B1; DK1284974T3; ES2311126T3; AU2001252482B2; YU82202A; BRPI0110955B1; LTPA2008004I1; CY2008006I2; MA26902A1; AP2002002663A0; LTC1284974I2; CY2008006I1; HUP0302474A2; TR200400541T4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Tropanderivate, die bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen einschließlich solcher, bei denen die Modulation der CCR5-Rezeptoren impliziert ist, verwendbar sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Derivate, bei der Herstellung dieser Derivate verwendete Zwischenprodukte, diese Derivate enthaltende Zusammensetzungen und die Verwendungsmöglichkeiten dieser Derivate. Erkrankungen, die durch die vorliegenden Derivate behandelt oder verhindert werden können, umfassen HIV- und genetisch verwandte Retrovirusinfektionen (und das dadurch entstehende erworbene Immunschwächesyndrom, AIDS) und entzündliche Erkrankungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Modulatoren, insbesondere Antagonisten der Aktivität von Chemokin-CCR5-Rezeptoren. Modulatoren des CCR5-Rezeptors können bei der Behandlung von verschiedenen entzündlichen Erkrankungen und Störungen und bei der Behandlung einer Infektion durch HIV-1 und genetisch verwandte Retroviren verwendbar sein. Der Name "Chemokin" ist aus "chemotaktische Zytokine" zusammengezogen. Die Chemokine umfassen eine große Familie von Proteinen, die wichtige Strukturmerkmale gemeinsam aufweisen und die die Fähigkeit besitzen, Leukocyten anzuziehen. Als chemotaktische Faktoren für Leukocyten spielen Chemokine eine unverzichtbare Rolle in Bezug darauf, Leukocyten in verschiedene Gewebe des Körpers zu ziehen, ein Prozess, der sowohl bei einer Entzündung als auch der Reaktion des Körpers auf eine Infektion essentiell ist. Da Chemokine und ihre Rezeptoren für die Pathophysiologie von entzündlichen und infektiösen Erkrankungen zentral sind, sind Mittel, die ein Modulieren, vorzugsweise ein antagonistisches Beeinflussen der Aktivität von Chemokinen und deren Rezeptoren bewirken, bei der therapeutischen Behandlung dieser entzündlichen und infektiösen Erkrankungen verwendbar.
Der Chemokinrezeptor CCR5 ist im Zusammenhang der Behandlung von entzündlichen und infektiösen Erkrankungen von besonderer Bedeutung. CCR5 ist ein Rezeptor für Chemokine, insbesondere für die Makrophagen-Entzündungsproteine (Macrophague Inflammatory Proteins, MIP) mit der Bezeichnung MIP-1α und MIP-1β und für ein Protein, das "regulated upon activation and is normal T-cell expressed and secreted" (RANTES) ist.
Es wurden intensive Untersuchungen von unterschiedlichen Klassen von Modulatoren der Chemokinrezeptoraktivität, insbesondere der des CCR5-Chemokinrezeptors durchgeführt, beispielsweise betrifft die WO 98/25617 substituierte Arylpiperazine als Modulatoren der Chemokinrezeptoraktivität.
Die vorliegenden Verbindungen sind allgemein durch WO 00/38680 offenbart, jedoch ist keine dort speziell als Beispiel angegeben.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin R¹ C_3-6-Cycloalkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder C_1- ₆-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder C_3-6-Cycloalkylmethyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen ringsubstituiert ist, bedeutet; und R² Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, bedeutet;
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (IA)
worin R¹ entweder C_3-6-Cycloalkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder C_1- ₆-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, bedeutet;
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben.
"C_1- ₆-Alkyl" in der Definition von R¹ umfasst geradkettige und verzweigte Gruppen. Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl. "C_3- ₆-Cycloalkyl" bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten ein basisches Zentrum und geeignete Säureadditionssalze werden von Säuren, die nichttoxische Salze bilden, gebildet. Beispiele umfassen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Camsylat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluol-sulfonat- und Pamoatsalze. Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19, 1977.
Die pharmazeutisch akzeptablen Solvate der Verbindungen der Formel (I) oder von Salzen derselben umfassen die Hydrate derselben.
Vom vorliegenden Umfang der Verbindungen der Formel (I) werden auch die Polymorphe derselben umfasst.
Eine Verbindung der Formel (I) enthält ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und sie existiert daher in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen. Die vorliegende Erfindung umfasst die einzelnen Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) und ggf. die einzelnen tautomeren Formen derselben zusammen mit Gemischen derselben.
Eine Trennung von Diastereoisomeren kann durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines Stereoisomerengemischs einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats derselben erreicht werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, beispielsweise durch HPLC, des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Umsetzung des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base ggf. gebildet wurden, hergestellt werden.
Die Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen der Formel (I).
Vorzugsweise bedeutet R¹ entweder C_4-6-Cycloalkyl, das optional mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, oder C_1- ₄-Alkyl, das optional mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert ist.
Vorzugsweise bedeutet R¹ entweder Cyclobutyl, Cyclopentyl, 4,4-Difluorcyclohexyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl.
Vorzugsweise bedeutet R² Phenyl, das optional mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist.
Vorzugsweise bedeutet R² Phenyl oder Monofluorphenyl.
Vorzugsweise bedeutet R² Phenyl oder 3-Fluorphenyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) umfassen
N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclobutancarboxamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclopentancarboxamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid;
N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4-difluorcyclohexancarboxamid; und
N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propyl}- 4,4-difluorcyclohexancarboxamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat von einer derselben.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch die im folgenden angegebenen allgemeinen Verfahren, bei denen R¹ und R², falls nicht anders angegeben, wie im vorhergehenden für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, hergestellt werden.
1. Eine Verbindung der Formel (I) kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel R¹CO₂H (III)unter herkömmlichen Kopplungsbedingungen hergestellt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Kopplungsmittels (beispielsweise N-Benzyl-N'-cyclohexylcarbodiimid (das polymer gebunden sein kann) oder Hydroxybenzotriazolhydrat und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidmethiodid) bei etwa Raumtemperatur in einem Lösemittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise Dichlormethan, durchgeführt. Weitere geeignete Kopplungsbedingungen sind im folgenden Verfahren 2 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (III) sind entweder bekannt oder werden unter Verwendung herkömmlicher Verfahren her gestellt.
Die Verbindungen der Formel (II) können wie im folgenden in Reaktionsschema 1 angegeben hergestellt werden.
2. Die Verbindungen der Formel (I) können wie in Reaktionsschema 1 angegeben hergestellt werden. Reaktionsschema 1
wobei P eine geeignete Schutzgruppe, wie tert-Butyloxycar bonyl, Benzyl oder Benzyloxycarbonyl ist, und die Verbindungen der Formel (II) und (VII) in der exo-Form vorhanden sind. In einem typischen Verfahren, wobei P tert-Butyloxycarbonyl ist, wird ein Amin der Formel (IV) mit Di-tert-butyl-dicarbonat in Gegenwart eines Baseakzeptors, wie wässriges Natriumhydroxid, und in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt.
Das geschützte Amin der Formel (V) kann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid, in Dichlormethan bei unter –70 °C zu einem Aldehyd der Formel (VI) reduziert werden.
Die reduktive Aminierungsreaktion des Aldehyds der Formel (VI) mit einem Amin der Formel (in der exo-Form)
führt zu einer Verbindung der Formel (VII). Die Reaktion kann in Gegenwart eines Überschusses eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem protischen Lösemittelsystem, beispielsweise Essigsäure in entweder Dichlormethan oder 1,1,1-Trichlorethan, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Das Entschützen einer Verbindung der Formel (VII) kann unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen erreicht werden. Wenn P tert-Butyloxycarbonyl ist, kann dies unter Verwen dung von Trifluoressigsäure oder wässriger Salzsäure in einem Lösemittel, wie Dichlormethan oder Methanol, bei Raumtemperatur erreicht werden.
Eine hergestellte Verbindung der Formel (II) kann in eine Verbindung der Formel (I) durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel R¹COZ (VIB)worin Z eine Carbonsäureaktivierungsgruppe, wie Chlor oder 1H-Imidazol-1-yl ist, unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von N,N'-Carbonyldiimidazol, Triethylamin und Dichlormethan, umgewandelt werden.
Vorzugsweise wird eine Verbindung der Formel (VIB) in situ aus einer Verbindung der Formel (III) unter Verwendung eines Carbodiimids, wie 3-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-ethylcarbodiimid oder polymer gebundenes N-Benzyl-N'-cyclohexylcarbodiimid, optional in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat erzeugt und mit einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt. Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, optional in Gegenwart einer Base, wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin, bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
Alternativ kann die Säure der Formel (III) zunächst mit Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), Brom-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PYBrOP) oder 2-Fluor-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (Mukaiyama-Reagens) in Gegenwart eines Überschusse von N-Methylmorpholin, Triethylamin oder N-Ethyldiisopropylamin in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Ethylacetat, bei Raumtemperatur aktiviert werden, wo bei eine Verbindung der Formel (VIB) gebildet wird, und diese dann mit einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt werden.
Alternativ kann ein Säurechlorid der Formel (VIB), worin Z Chlor ist, mit einer Verbindung der Formel (II) optional in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, und in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, Ethylacetat, THF oder Toluol, bei Raumtemperatur umgesetzt werden.
Es ist klar, dass die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VII) in eine Verbindung der Formel (I) über eine Verbindung der Formel (II) in einem "Ein-Topf-Verfahren" durch Entschützen/Koppeln unter Verwendung von zu den im vorhergehenden beschriebenen ähnlichen Verfahren durchgeführt werden kann.
Eine Verbindung der Formel (VIA) kann wie in Reaktionsschema 2 angegeben hergestellt werden. Reaktionsschema 2

wobei P¹ eine geeignete Schutzgruppe, wie tert-Butyloxycarbonyl oder Benzyl, ist und die Verbindungen der Formel (X), (XI) und (XII) in der exo-Form vorhanden sind.
Ein Oxim der Formel (IX) kann durch die Kondensation eines Ketons der Formel (VIII) mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin, und in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Ethanol, hergestellt werden. Die Reaktion wird typischerweise bei der Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt.
Wenn P¹ tert-Butyloxycarbonyl oder Benzyl ist, kann die Reduktion eines Oxims der Formel (IX) unter Verwendung von Natrium in Gegenwart eines Alkohols, typischerweise Pentanol, oder durch elektrochemische Reduktion erreicht werden, wobei ein Amin der Formel (X) erhalten wird.
Ein Amid der Formel (XI) kann durch Koppeln des geschützten Amins der Formel (X) mit 2-Methylpropansäure oder einem aktivierten Derivat derselben hergestellt werden. Die Kopplung kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Bildung einer Amidbindung, die beispielsweise in den obigen Verfahren 1 und 2 beschrieben sind, erreicht werden. Typi scherweise kann die Säure zunächst unter Verwendung eines Carbodiimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid, optional in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, und in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin oder Diisopropylamin, aktiviert werden und dann mit dem Amin der Formel (X) umgesetzt werden. Alternativ kann die Reaktion unter Verwendung von 2-Methylpropanoylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, und eines geeigneten Lösemittels, beispielsweise Dichlormethan, durchgeführt werden.
Ein Triazol der Formel (XII) kann in einem zweistufigen "Ein-Topf-Verfahren" durch zunächst Koppeln eines Amids der Formel (XI) mit Essigsäurehydrazid und anschließende Cyclokondensation in situ hergestellt werden. Typischerweise wird das Amid zunächst mit Phosphoroxychlorid in einem Lösemittel, wie Chloroform, und in Gegenwart einer Base, beispielsweise Pyridin, bei 0 °C aktiviert und dann mit Essigsäurehydrazid in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Chloroform, behandelt und das Reaktionsgemisch unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, und in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur (beispielsweise 110 °C) zur vollständigen Durchführung angetrieben werden.
Das Entschützen der Verbindung der Formel (XII) unter Verwendung von Standardverfahren ergibt das Amin der Formel (VIA). Typischerweise wird, wenn P¹ Benzyl ist, das Entschützen durch katalytisches Hydrieren, beispielsweise unter Verwendung von Palladium(II)-hydroxid als Katalysator, in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Ethanol, in Gegenwart von Ammoniumformiat bei 70 °C durchgeführt. Alternativ kann das Entschützen durch katalytisches Hydrieren unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, optional in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden.
3. Die Verbindungen der Formel (I) können wie in Reaktionsschema 3 angegeben hergestellt werden. Reaktionsschema 3
worin R³ H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet.
Ein Amid der Formel (XIV) kann durch herkömmliche Verfahren zur Bildung einer Amidbindung durch zunächst Aktivieren einer Säure der Formel (XIII) (worin R³ H ist) entweder als Säurechlorid oder unter Verwendung anderer Verfahren, die im vorhergehenden in Verfahren 1 und 2 beschrieben sind, und anschließende Reaktion mit dem Amin der Formel (VIA) gebildet werden. Alternativ kann ein Ester der Formel (XIII) (worin R³ C₁-C₆-Alkyl ist) direkt mit dem Amin oder einem Metallsalz desselben umgesetzt werden. Daher können das Säurechlorid und das Amin oder ein Salz desselben in Gegenwart eines Überschusses einer geeigneten Base, beispielsweise Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃, Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, und in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Dichlormethan, Ethylacetat, THF oder Toluol, mit oder ohne Wasser als Co-Lösemittel umgesetzt werden. Alternativ kann die Säure mit 1-[3-(Dimethylamino)propyl]- 3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (WCDI), CDI (1,1'-Carbonyldiimidazol) oder DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) und HOAT (1-Hydroxy-7-azabenzotriazol) oder HOBT (1-Hydroxybenzotriazolhydrat) aktiviert und mit dem Amin in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, in einem Lösemittel, wie THF, Dichlormethan oder Toluol, umgesetzt werden. Auch können der Ester und das Amin oder ein Metallsalz desselben zusammen in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, und eines optionalen Katalysators in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Ethylacetat, THF oder Toluol, mit oder ohne Wasser als Co-Lösemittel umgesetzt werden. Alternativ können der Ester, das Amin und ein Enzym-Katalysator zusammen in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Ethylacetat, THF oder Toluol, mit oder ohne Wasser als Co-Lösemittel umgesetzt werden. Vorzugsweise werden das Säurechlorid, das Amin und Na₂CO₃ zusammen in Dichlormethan und Wasser umgesetzt, oder die Säure wird mit N,N'-Carbonyldiimidazol unter Bildung des Imidazolids umgesetzt und dann mit dem Amin in Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt.
Das Amid der Formel (XIV) kann, beispielsweise unter Verwendung eines nukleophilen Hydridreagens oder eines elektrophilen Hydridreagens oder durch katalytisches Hydrieren oder unter Verwendung eines Alkyl- oder Arylsilans mit einem geeigneten Übergangsmetallkatalysator reduziert werden, wobei eine Verbindung der Formel (I) gebildet wird. Typische Bedingungen umfassen die Verwendung von Red-Al^® (Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid) in THF oder Toluol, oder Boran in THF.
4. Die Verbindungen der Formel (I) können wie in Reaktionsschema 4 angegeben hergestellt werden. Reaktionsschema 4
worin Y -CO₂R⁴, -CN oder -C(O)NHR⁴, wobei R⁴ H oder C₁-C₆-Alkyl ist, bedeutet.
Die Reaktion zur Herstellung eines Aldehyds der Formel (XVI) kann durch Reduktion eines Esters, Nitrils, Amids oder einer Säure (die beispielsweise durch ein geeignetes Reagens aktiviert ist) der Formel (XV) beispielsweise mit einem Hydrid-Reduktionsmitttel, in einem geeigneten Lösemittel durchgeführt werden. Alternativ kann die Reduktion eines Esters, Nitrils oder einer Säure (die durch ein geeignetes Reagens aktiviert ist) der Formel (XV) mit einem geeigneten Übergangsmetallkatalysator, einer Wasserstoffquelle und in einem geeigneten Lösemittel erreicht werden. Typische Bedingungen umfassen die Reduktion des Esters, Nitrils oder Amids mit einem Aluminium- oder Borhydrid, wie DIBAL (Diisobutylaluminiumhydrid), Red-Al^®, LiAl(O(tert-Bu))₃ oder (Me₂CHCH(Me))₂BH, in einem Lösemittel, wie THF, Dichlormethan oder Toluol; oder die Reduktion des Säurechlorids mit einem Übergangsmetallkatalysator, wie Pd/C oder Pd/BaSO₄, unter Wasserstoff mit einem Modifizierungsmittel, wie 2,4-Dimethylpyridin, und in einem Lösemittel, wie THF oder Toluol. Bevorzugte Bedingungen umfassen die Reduktion des Esters mit DIBAL in Dichlormethan oder Toluol.
Eine Verbindung der Formel (I) kann durch reduktives Aminieren unter Verwendung des Aldehyds der Formel (XVI) und des Amins der Formel (VIA) oder eines Salzes desselben hergestellt werden. Typischerweise kann die Reaktion durch Umsetzen des Aldehyds mit 0,8–1,5 Moläquivalenten des Amins oder eines Salzes derselben, optional in Gegenwart von 0,1–-3 Moläquivalenten einer Protonsäure mit entweder einem Reduktionsmittel, wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, oder unter Verwendung eines katalytischen Übergangsmetallkatalysators, wie Palladium, Platin oder Rhodium, und einer Wasserstoffquelle, wie molekularem Wasserstoff oder Ammoniumformiat, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, Acetonitril, Toluol, Ethanol oder 2-Propanol, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird der Aldehyd mit dem Tosylatsalz des Amins in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid und einer Spur Essigsäure in Dichlormethan bei Umgebungstemperatur umgesetzt.
Ein Aldehyd der Formel (XVI) kann auch aus einem Alkohol der Formel
durch Standardoxidationsverfahren, beispielsweise unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie DMSO/Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, DMSO mit (COCl)₂, MnO₂ oder CrO₃, mit einer oder ohne eine Base in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, Toluol, Aceton oder Acetonitril, unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, wie Rh oder Ru, mit einer oder ohne eine Base und eines Hydridakzeptors, wie ein Keton, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, Aceton, Toluol oder Acetonitril; oder unter Verwendung eines katalytischen Oxidationsmittels, wie TPAP (Tetrapropylammoniumperruthenat) oder TEMPO (2,2,6,6- Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal) mit einem oder ohne einen festen Träger mit einem stöchiometrischen Reoxidationsmittel für den Katalysator, wie NMO (4-Methylmorpholin-N-oxid), Sauerstoff oder Natriumhypochlorit oder Hypobromit, und in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, Aceton, Toluol oder Acetonitril, hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen umfassen die Verwendung von DMSO, Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex und Triethylamin in Dichlormethan, oder TEMPO, KBr, NaOCl, Wasser und Dichlormethan.
5. Die Verbindungen der Formel (I) können durch reduktives Aminieren einer Verbindung der Formel (XV), worin Y -CN ist, und eines Amins der Formel (VIA) oder eines Salzes desselben hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators, optional in Gegenwart einer Säure und einer Wasserstoffquelle in einem geeigneten Lösemittel durchgeführt werden. Bei einem typischen Verfahren werden Palladium-auf-Aktivkohle oder Platin(IV)-oxid und ein Lösemittel, wie Methanol, Essigsäure oder 2-Propanol, verwendet.
6. Die Verbindungen der Formel (I) können durch Alkylieren eines Amins der Formel (VIA) oder eines Salzes (Säureadditions- oder Metallsalzes) desselben unter Verwendung einer Verbindung der Formel
worin Z¹ eine Abgangsgruppe, wie Halogen, C₁-C₄-Alkansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, ist, optional in Gegenwart einer Base und/oder eines Phasen transferkatalysators hergestellt werden.
Die Reaktion kann typischerweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, DBU (1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en); oder einer anorganischen Base, wie Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃ oder Cs₂CO₃, optional in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und in einem Lösemittel, wie Acetonitril, DMF (Dimethylformamid), DMSO (Dimethylsulfoxid), 1,4-Dioxan, THF oder Toluol, durchgeführt werden. Alternativ kann ein Metallsalz des Amins (d.h. eine deprotonierte Form) mit einer Verbindung der Formel (XVII) in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, DMF oder 1,4-Dioxan, umgesetzt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion durch Umsetzen des Amins und einer Verbindung der Formel (XVII) mit entweder DBU in Acetonitril oder K₂CO₃ und 18-Krone-6(1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan) in THF durchgeführt.
7. Die Verbindungen der Formel (I) können wie in Reaktionsschema 5 angegeben hergestellt werden.
Reaktionsschema 5
Eine Verbindung der Formel (XVIII) kann durch die Mannich-Reaktion einer Verbindung der Formel R²COCH₃ (XX)mit einer Verbindung der Formel (VIA) oder einem Salz derselben, Formaldehyd oder einem Äquivalent desselben mit ei ner oder ohne eine vorhandene Säure in einem geeigneten Lösemittel hergestellt werden. Typische Bedingungen umfassen die Umsetzung des Amins und des Ketons mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, und Paraformaldehyd in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, Methanol, 2-Propanol oder DMF; oder die Umsetzung des Aminsalzes (beispielsweise des Hydrochlorid-, Sulfat- oder Tosylatsalzes) mit dem Keton und Paraformaldehyd in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, Methanol, 2-Propanol oder DMF.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (XVIII) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIA) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel R²COCH₂CH₂Z² (XXI)worin Z² eine Abgangsgruppe wie die im vorhergehenden für Z¹ definierte ist, unter Verwendung von Standardalkylierungsbedingungen, wie die für das obige Verfahren 6 beschriebenen, hergestellt werden.
Ein Enamid der Formel (XIX) kann durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Amid der Formel R¹CONH₂ (XXII)unter Dehydratisierungsbedingungen mit der oder ohne die Gegenwart eines Säurekatalysators und in einem geeigneten Lösemittel; oder durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XVIII) zunächst mit einem Hydroxylamin oder einem Salz desselben und anschließendes Umsetzen des Zwischenprodukts mit einem Säureanhydrid der Formel (R¹CO)₂O (XXIII)einem Übergangsmetallkatalysator und einer Säure in einem geeigneten Lösemittel; oder durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XVIII) zunächst mit Ammoniak oder einem Salz desselben und anschließende Reaktion des Zwischenprodukts mit einer Säure der Formel (III) oder einem aktivierten De rivat derselben unter Standardbedingungen hergestellt werden. Typischerweise wird eine Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Amid der Formel (XXII) in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure unter Azeotropentfernung von Wasser oder Entfernung des Wassers unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Molekularsieben, umgesetzt.
Eine Verbindung der Formel (I) kann durch asymmetrische Reduktion eines Enamids der Formel (XIX), beispielsweise unter Verwendung von 0,001–0,1 Moläquivalenten eines Übergangsmetalls, wie Rh, Ru, Pd, Pt, Ir oder Ti, 0,001–0,2 Moläquivalenten eines chiralen Liganden, wie BINAP (2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl), tol-BINAP (2,2-Bis(di-p-tolylphosphino)-1-1'-binaphthyl), Du-PHOS (1,2-Bis(2,5-dimethylphospholano)benzol) oder Penn-Phos (P,P'-1,2-Phenylenbis(endo-2,5-dimethyl-7-phosphorbicyclo[2,2,1]heptan), eines Wasserstoffdonors, wie molekularer Wasserstoff, Phenylsilan, 2-Propanol oder Ammoniumformiat, und eines geeigneten Lösemittels, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, Toluol, Ethylacetat, 2-Propanol oder THF bei 0 °C bis Rückflusstemperatur und optional bei erhöhtem Druck hergestellt werden.
8. Eine Verbindung der Formel (I) kann wie in Reaktionsschema 6 angegeben hergestellt werden.
Reaktionsschema 6
Ein Keton der Formel (XVIII) kann in ein racemisches Amin der Formel (IIA) durch reduktives Aminieren unter herkömmlichen Bedingungen unter Verwendung von Ammoniak oder einem Äquivalent desselben und eines Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösemittel umgewandelt werden.
Das racemische Amin der Formel (IIA) kann durch Standardverfahren, beispielsweise die Verwendung klassischer kinetischer oder dynamischer Trennverfahren, aufgetrennt werden, wobei ein Amin der Formel (II) bereitgestellt wird.
Das Amin der Formel (II) kann in eine Verbindung der Formel (I) auf den in Verfahren 1 und 2 beschriebenen Wegen umgewandelt werden.
Alternativ kann ein racemisches Amin der Formel (IIA) in eine Verbindung der Formel (I) unter Verwendung einer Verbindung der Formel (III) oder eines geeigneten aktivierten Derivats derselben, eines chiralen Katalysators, optional unter Verwendung eines Katalysators zur Racemisierung des vorhandenen nichtgewünschten Isomers und eines geeigneten Lösemittels umgewandelt werden.
Das Amin der Formel (II) oder ein Metallsalz desselben (d.h. eine deprotonierte Form) kann auch in eine Verbindung der Formel (I) durch Reaktion mit einem Ester der Formel R¹CO₂R⁵ (XXIV)worin R⁵ eine esterbildende Gruppe, wie C₁-C₆-Alkyl ist, umgewandelt werden. Typischerweise kann die Reaktion durch Umsetzen des Esters und des Amins oder eines Metallsalzes desselben mit einem Überschuss einer Base, wie Triethylamin, und einem optionalen Katalysator in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Ethylacetat, THF oder Toluol, mit der oder ohne die Gegenwart von Wasser als Co-Lösemittel; oder durch Umsetzen des Esters und des Amins in Gegenwart eines Enzym-Katalysators in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, Ethylacetat, THF oder Toluol, mit der oder ohne die Gegenwart von Wasser als Co-Lösemittel durchgeführt werden.
Alle obigen Reaktionen und Herstellungsbeispiele für neue Ausgangsmaterialien, die in den vorhergehenden Verfahren verwendet werden, sind herkömmlich und geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen für deren Durchführung oder Herstellung sowie Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte sind einem Fachmann unter Bezug auf bekannte Literaturstellen und die Beispiele und Herstellungsbeispiele hierfür geläufig.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel (I) kann durch Zusammenmischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure ohne weiteres hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration gewonnen werden oder durch Abdampfen des Lösemittels gewonnen werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind verwendbar, da sie pharmakologische Aktivität bei Lebewesen einschließlich Menschen aufweisen. Insbesondere sind sie bei der Behandlung einer Erkrankung, bei der die Modulation der CCR5-Rezeptoren impliziert ist, verwendbar. Erkrankungszustände, die genannt werden können, umfassen HIV, eine mit HIV genetisch verwandte Retrovirusinfektionen, AIDS oder eine entzündliche Erkrankung. Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können allein oder als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, zystische Fibrose, Asthma, Emphysem, Rhinitis oder chronische Sinusitis umfassen, verwendet werden. Andere Störungen, die behandelt werden können, sind Störungen, die durch die Bewegung von T-Zellen in unterschiedlichen Organen ausgelöst oder beeinflusst werden oder in irgendeiner anderen Weise mit dieser korreliert sind. Es wird angenommen, dass die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung dieser Störungen und insbesondere, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein, der im folgenden angegebenen, für die eine Korrelation mit CCR5 oder CCR5-Chemokinen festgestellt wurde, verwendbar sein können: entzündliche Darmerkrankung, die Morbus Crohn und ulzeröse Kolitis umfasst, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Transplantatabstoßung, insbesondere, jedoch nicht auf diese beschränkt, bei Nieren- und Lungenallotransplantaten, Endometriose, Typ-I-Diabetes, Nierenerkrankungen, chronische Pankreatitis, entzündliche Lungenerkrankungen oder chronische Herzinsuffizienz. Für einen jüngeren Überblick über mögliche Anwendungen von Chemokinen und Chemokinrezeptorblockern siehe M.A. Cascieri und M.S. Springer, "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4 (4), 420–7 (August 2000).
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel (I) und von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen als Inhibitoren einer HIV-Infektion kann durch ein beliebiges oder mehrere einschlägig bekannte Verfahren, beispielsweise unter Verwendung der HIV-Mikrokulturtests gemäß der Beschreibung bei Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol., 28, 734–737 (1990) und des pseudotypisierten HIV-Reportertests gemäß der Beschreibung bei Connor et al., Virology, 206 (2), 935–44 (1995) belegt werden.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) und von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zur Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität wird durch einschlägig bekannte Verfahren, beispielsweise unter Verwendung des Tests für eine CCR5-Bindung nach Verfahren, die bei Combadiere et al., J. Leukoc. Biol., 60, 147–52 (1996) offenbart sind; und/oder unter Verwendung der Tests der intrazellulären Calciummobilisierung gemäß der Beschreibung durch die gleichen Autoren, belegt. Zelllinien, die den interessierenden Rezeptor exprimieren, umfassen diejenigen, die den Rezeptor natürlicherweise exprimieren, beispielsweise PM-1 oder IL-2-stimulierte Lymphocyten von peripherem Blut (PBL) oder derart technisch veränderte Zellen, dass sie einen rekombinanten Rezeptor exprimieren, wie CHO, 300.19, L1.2 oder HEK-293.
Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, der im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis gewählt wurde, verabreicht.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in der Form von Tabletten, Kapseln, mehrteiligen Systemen, Gelen, Filmen, Ovuli, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbmittel enthalten können, für Anwendungen mit sofortiger, verzögerter, modifizierter, langzeitiger, gepulster oder gesteuerter Freisetzung verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch als schnell dispergierbare oder schnell lösliche Dosierungsformen in der Form einer Dispersion hoher Energie oder als überzogene Teilchen verabreicht werden. Geeignete Formulierungen der Verbindungen der Formel (I) können je nach Wunsch in beschichteter oder unbe schichteter Form sein.
Derartige feste pharmazeutische Zusammensetzungen, beispielsweise Tabletten, können Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, zweibasisches Calciumphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumstärkeglycollat, Croscarmellosenatrium und bestimmte komplexe Silicate, und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akaziengummi enthalten. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Sterarinsäure, Glycerylbehenat und Talkum, eingearbeitet werden.
Allgemeines Beispiel
Eine Formulierung der Tablette kann typischerweise 0,01 mg bis 500 mg der aktiven Verbindung enthalten, während die Tablettenfüllgewichte im Bereich von 50 mg bis 1000 mg sein können. Ein Beispiel für eine Formulierung für eine 10-mg-Tablette wird im folgenden angegeben:

Bestandteil % (Gew/Gew)

Verbindung der Formel (I) oder Salz 10,000*

Lactose 64,125

Stärke 21,375

Croscarmellose-Natrium 3,000

Magnesiumstearat 1,500
Die Tabletten werden durch ein Standardverfahren, beispielsweise direkte Kompression oder ein Nass- oder Tro ckengranulationsverfahren, hergestellt. Die Tablettenkerne können mit entsprechenden Überzügen beschichtet sein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatine- oder HPMC-Kapseln verwendet werden. Im Hinblick darauf umfassen bevorzugte Streckmittel Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen derselben kombiniert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch parenteral, beispielsweise intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethal, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden, oder sie können durch Infusion oder nadellose Injektionsverfahren verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung werden sie am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen können, falls notwendig, in geeigneter Weise gepuffert sein (vorzugsweise auf einem pH-Wert von 3 bis 9). Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird durch einem Fachmann geläufige pharmazeutische Standardverfahren ohne weiteres erreicht. Zur oralen oder parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten betragen die Tagesdosierungsmengen von Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen 0,01 bis 30 mg/kg (in Einzel- oder Teildosen) und vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 15 mg/kg. Daher enthalten Tabletten 1 mg bis 0,5 g einer Verbindung zur Verabreichung von einer einzelnen oder zwei oder mehreren Tabletten ggf. auf einmal. Der Arzt bestimmt in jedem Fall die tatsächliche Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und dem Ansprechen des speziellen Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall. Es können natürlich Einzelfälle auftreten, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche notwendig sind, und diese liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
Eine orale Verabreichung ist bevorzugt. Vorzugsweise findet eine Verabreichung kurz bevor eine Wirkung erforderlich ist, statt.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch intranasal oder durch Inhalieren verabreicht werden und werden herkömmlicherweise in Form einer Inhalationsvorrichtung eines trockenen Pulvers oder einer Aerosolspraydarreichung aus einem Druckbehälter, einer Pumpe, einem Spray, einem Zerstäubungs- oder Vernebelungsgerät mit der oder ohne die Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Marke]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Marke]), Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. Im Falle eines durch Druck gebildeten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter, die Pumpe, das Spray, das Zerstäubungs- oder Vernebelungsgerät können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung, wobei beispielsweise ein Gemisch aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösemittel verwendet wird, das ferner ein Gleitmittel, beispielsweise Sorbitantri oleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhalier- oder Aufziehvorrichtung können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Aerosol- oder Trockenpulverformulierungen sind vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" 1 μg bis 10 mg einer Verbindung der Formel (I) zur Abgabe an den Patienten enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 1 μg bis 20 mg, die in einer Einzeldosis oder, was stärker üblich ist, in Teildosen über den Tag verabreicht werden kann.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in der Form eines Suppositoriums oder Zäpfchens verabreicht werden oder sie können topisch in der Form eines Gels, eines Hydrogels, einer Lotion, einer Lösung, einer Creme, eines Einreibemittels oder eines staubenden Puders appliziert werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch dermal oder transdermal, beispielsweise unter Verwendung eines Hautpflasters, verabreicht werden. Sie können auch auf pulmonalem oder rektalem Weg verabreicht werden.
Sie können auch auf okularem Weg, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Störungen oder Erkrankungen des Auges verabreicht werden. Zur ophthalmologischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, auf einen pH-Wert eingestellter, steriler Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, auf einen pH-Wert eingestellter, steriler Kochsalzlösung optional in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie einem Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können sie in einer Salbe, beispielsweise Vase line, formuliert werden.
Zur topischen Applikation auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) als geeignetes Einreibemittel, das die aktive Verbindung in beispielsweise einem Gemisch mit einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, flüssige Vaseline, weiße Vaseline, Propylenglykol, einer Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendem Wachs und Wasser, suspendiert oder gelöst enthält, formuliert werden. Alternativ können sie als eine geeignete Lotion oder Creme, die in beispielsweise einem Gemisch von einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, einem Polyethylenglykol, Paraffinöl, Polysorbate 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser, suspendiert oder gelöst ist, formuliert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Es ist bekannt, dass Cyclodextrine Einschluss- und Nichteinschlusskomplexe mit Arzneimittelmolekülen bilden. Die Bildung eines Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflöserate, biologische Verfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Arzneimittelmoleküls modifizieren. Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexe sind im allgemein für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege verwendbar. Als Alternative zu einer direkten Komplexierung mit dem Arzneimittel kann das Cyclodextrin als Hilfszusatzstoff, beispielsweise als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisierungsmittel, verwendet werden. Alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine werden am häufigsten verwendet und geeignete Beispiele sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze besitzen den Vorteil, dass sie selektiver sind, ein rascheres Einsetzen der Wirkung zeigen, wirksamer sind, stabiler sind, beständiger gegenüber der Metabolisierung sind und andere günstigere Eigenschaften als die Verbindungen des Standes der Technik aufweisen.
Vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung werden Ausführungsformen umfasst, die die gleichzeitige Verabreichung von weiteren therapeutischen Mitteln und Wirkstoffen zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und Zusammensetzungen, die weitere therapeutische Mittel und Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff enthalten, umfassen. Diese Mehrfacharzneimittelprotokolle, die häufig als Kombinationstherapie bezeichnet werden, können bei der Behandlung und Prävention von einer der Erkrankungen oder Störungen, die durch eine CCRS-Chemokinrezeptormodulation vermittelt werden oder mit dieser in Verbindung stehen, insbesondere einer Infektion durch das Humanimmunschwächevirus HIV verwendet werden. Die Verwendung dieser Kombinationen von therapeutischen Mitteln ist besonders wichtig im Hinblick auf die Behandlung und Prävention einer Infektion und der Vermehrung des Humanimmunschwächevirus HIV und verwandten pathogenen Retroviren bei einem Patienten, der eine Behandlung benötigt, oder einem Patienten mit dem Risiko, ein Patient zu werden. Die Fähigkeit dieser Retrovirenpathogene, sich innerhalb einer kurzen Zeitspanne zu Stämmen zu entwickeln, die gegenüber einer Monotherapie, die an den Patienten verabreicht wurde, beständig sind, ist aus der Literatur bekannt.
Zusätzlich zu der Anforderung der therapeutischen Wirksamkeit, die die Verwendung aktiver Mittel zusätzlich zu den den CCR5-Chemokinrezeptor modulierenden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen not wendig machen kann, können weitere vernünftige Gründe vorliegen, die die Verwendung von Kombinationen von Arzneimitteln, die Wirkstoffe umfassen, die eine Zusatztherapie darstellen, d.h. die die durch die den CCR5-Chemokinrezeptor modulierenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgeübte Wirkung vervollständigen und ergänzen, zwingend erfordern oder stark empfehlen. Diese ergänzenden therapeutischen Mittel, die zum Zweck einer Hilfsbehandlung verwendet werden, umfassen Arzneimittel, die statt einer direkten Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder Störung, die durch eine CCR5-Chemokinrezeptormodulation vermittelt wird oder mit dieser in Verbindung steht, Erkrankungen oder Zustände, die direkt von der zugrundeliegenden oder darunter vorhandenen durch den CCR5-Chemokinrezeptor modulierten Erkrankung oder Störung herrühren oder diese indirekt begleiten, behandeln. Wenn beispielsweise die zugrundeliegende, durch den CCR5-Chemokinrezeptor modulierte Erkrankung oder Störung eine HIV-Infektion und -Vermehrung ist, kann es notwendig oder zumindest günstig sein, opportunistische Infektionen, Neoplasmen und andere Störungen, die infolge des immungeschwächten Zustands des zu behandelnden Patienten auftreten, zu behandeln. Andere aktive Mittel können mit den Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, um beispielsweise eine Immunstimulierung bereitzustellen oder Schmerzen und Entzündungen, die die auslösende und fundamentale HIV-Infektion begleiten, zu behandeln, verwendet werden.
Daher können die Behandlungsverfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze in der Form einer Monotherapie verwenden, doch können die Verfahren und Zusammensetzungen auch in der Form einer Mehrfachtherapie verwendet werden, bei der eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze in Kombination mit einem oder mehreren bekannten therapeutischen Mitteln, wie die genauer im folgenden beschriebenen, co-verabreicht werden.
Bevorzugte Kombinationen der vorliegenden Erfindung umfassen eine gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Behandlung mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben und einem oder mehreren Inhibitoren von HIV-Protease und/oder Inhibitoren von HIV-reverse-Transkriptase, die vorzugsweise aus der Klasse von Nicht-Nucleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz umfassen; aus den Nucleosid/Nucleotidinhibitoren, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir, Adefovir und Dipivoxil umfassen; und aus den Proteaseinhibitoren, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Lopinavir und Amprenavir umfassen, ausgewählt sind. Andere Mittel, die in den im vorhergehenden beschriebenen Kombinationen einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen die derzeitigen und noch zu entdeckenden Versuchsarzneimittel aus einer der obigen Klassen von Inhibitoren, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, FTC, PMPA, Fozivudin, Tidoxil, Talviralin, 5-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 und KNI-764 umfassen. Vom Umfang der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden auch Kombinationen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zusammen mit einem ergänzenden therapeutischen Mittel, das zum Zwecke einer Hilfsbehandlung verwendet wird, wobei das ergänzende therapeutische Mittel einen oder mehrere Bestandteile enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe von Proliferationsinhibitoren, beispielsweise Hydroxyharnstoff; Immunmo dulatoren, beispielsweise Sargramostim, und verschiedenen Formen von Interferon oder Interferonderivaten; Fusionsinhibitoren, beispielsweise AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 und andere Chemokonrezeptoragonisten/antagonisten; Tachykininrezeptormodularen, beispielsweise NK1-Antagonisten; Integraseinhibitoren, beispielsweise AR177; RnaseH-Inhibitoren; Inhibitoren der Virustranskription und RNA-Replikation; und andere Mittel, die eine Virusinfektion hemmen oder den Zustand oder Folgen von HIV-infizierten Individuen durch unterschiedliche Mechanismen verbessern, umfasst.
Bevorzugte Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung zur Prävention einer HIV-Infektion oder Behandlung von avirämischen und asymptomatischen Objekten, die potentiell oder wirksam mit HIV infiziert sind, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Verabreichung eines Bestandteils, der unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe von: (i) einer Verbindung innerhalb des Umfangs von Formel (I), die hier offenbart ist; (ii) einem NNRTI zusätzlich zu einer Verbindung von (i); (iii) zwei NRTI zusätzlich zu einer Verbindung von (i); (iv) einem NRTI zusätzlich zur Kombination von (ii); und (v) einer Verbindung, die aus der Klasse von Proteaseinhibitoren ausgewählt ist, die anstelle eines NRTI in den Kombinationen (iii) und (iv) verwendet wird.
Die bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Therapie von HIV-infizierten Individuen mit einer nachweisbaren Virämie oder anomal niedrigen CD4-Zahlen umfassen ferner einen Bestandteil, der auszuwählen ist aus: (vi) einer Behandlung gemäß obigem (i) zusätzlich zu den empfohlenen Standardanfangsprogrammen zur Therapie etablierter HIV-Infektionen, siehe beispielsweise http://hivatis.org/trtgdlns.html. Diese Standardprogramme umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, ein Mittel aus der Klasse der Proteaseinhibitoren in Kombination mit zwei NRTI; und (vii) empfohlene Standardanfangsprogramme zur Therapie etablierter HIV-Infektionen, siehe beispielsweise http://hivatis.org/trtgdlns.html, wobei entweder die Proteaseinhibitorkomponente oder einer oder beide der NRTI durch eine Verbindung im Umfang der Formel (I), die hier offenbart ist, ersetzt werden.
Die bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Therapie von HIV-infizierten Individuen, bei denen eine antivirale Therapie fehlgeschlagen ist, umfassen ferner als einen Bestandteil, der auszuwählen ist: (viii) eine Behandlung gemäß obigem (i) zusätzlich zu den empfohlenen Standardprogrammen zur Therapie dieser Patienten, siehe beispielsweise http://hivatis.org/trtgdlns.html; und (ix) empfohlene Standardanfangsprogramme zur Therapie von Patienten, bei denen eine antiretrovirale Therapie fehlgeschlagen ist, siehe beispielsweise http://hivatis.org/trtgdlns.html, wobei entweder eine der Proteaseinhibitorkomponenten oder einer oder beide der NRTI durch eine Verbindung innerhalb des Umfangs der Formel (I), die hier offenbart ist, ersetzt werden.
In den im vorhergehenden beschriebenen Kombinationen einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Verbindung der Formel (I) und andere therapeutisch aktive Mittel im Hinblick auf die Dosierungsformen entweder getrennt oder in Verbindung miteinander und im Hinblick auf die Zeit der Verabreichung entweder der Reihe nach oder gleichzeitig verabreicht werden. So kann die Verabreichung des Mittels einer Komponente vor der, gleichzeitig mit der oder anschließend an die Verabreichung des Mittels bzw. der Mittel der anderen Komponente erfolgen.
Es ist klar, dass alle hier angegebenen Verweise auf eine Behandlung eine kurative, palliative und prophylaktische Behandlung umfassen.
Durch die Erfindung erfolgt daher die Bereitstellung von:
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben;
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben;
einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst;
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Medikament;
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die Modulation von CCR5-Rezeptoren impliziert ist;
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Behandlung von HIV, einer Retrovirusinfektion, die genetisch mit HIV verwandt ist, AIDS oder einer entzündlichen Erkrankung;
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, die Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, zystische Fibrose, Asthma, Emphysem, Rhinitis oder chronische Sinusitis umfasst;
einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, die Morbus Crohn oder ulzeröse Colitis umfasst, von Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, die ein Nieren- oder Lungenallotransplantat umfasst, Endometriose, Typ-I-Diabetes, einer Nierenerkrankung, chronischer Pankreatitis, einer entzündlichen Lungenerkrankung oder chronischer Herzinsuffizienz;
der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die Modulation von CCR5-Rezeptoren impliziert ist;
der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV, einer Retrovirusinfektion, die genetisch mit HIV verwandt ist, AIDS oder einer entzündlichen Erkrankung;
der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, die Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, zystische Fibrose, Asthma, Emphysem, Rhinitis oder chronische Sinusitis umfasst;
der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, die Morbus Crohn oder ulzeröse Colitis umfasst, von Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, die ein Nieren- oder Lungenallotransplantat umfasst, Endometriose, Typ-I-Diabetes, einer Nierenerkrankung, von chronischer Pankreatitis, einer entzündlichen Lungenerkrankung oder chronischer Herzinsuffizienz;
einem Verfahren der Behandlung eines Säugers zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die Modulation von CCR5-Rezeptoren impliziert ist, das das Behandeln des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
einem Verfahren der Behandlung eines Säugers zur Behandlung von HIV, einer Retrovirusinfektion, die genetisch mit HIV verwandt ist, AIDS oder einer entzündlichen Erkrankung, das das Behandeln des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
einem Verfahren der Behandlung eines Säugers zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, die Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, zystische Fibrose, Asthma, Emphysem, Rhinitis oder chronische Sinusitis umfasst, das das Behandeln des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst;
einem Verfahren der Behandlung eines Säugers zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, die Morbus Crohn oder ulzeröse Colitis umfasst, von Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, die ein Nieren- oder Lungenallotransplantat umfasst, Endometriose, Typ-I-Diabetes, einer Nierenerkrankung, chronischer Pankreatitis, einer entzündlichen Lungenerkrankung oder chronischer Herzinsuffizienz, das das Behandeln des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben umfasst; und
Zwischenprodukten der Formeln (II), (IIA), (VII), (VIA), (XII), (XIV), (XVIII) und (XIX).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die folgenden Abkürzungen verwendet werden können:
0,88 Ammoniak = konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung, 0,88 SG
h = Stunde
min = Minute
MS = Massenspektrum
NMR = magnetische Kernresonanz
Me = Methyl
BEISPIEL 1 N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclobutancarboxamid
Polymer-gebundenes N-Benzyl-N'-cyclohexylcarbodiimid (1,15 g, 0,88 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 11 (250 mg, 0,68 mmol) und von Cyclobutancarbonsäure (130 μl, 1,37 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde über Celite^® (Filtrationshilfsstoff) filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (1/0/0 bis 95/5/0,5, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde. 200 mg.
Gefunden C, 69,98; H, 8,67; N, 14,89
C₂₇H₃₉N₅O; 0,2 CH₂Cl₂; erfordert C, 70,01; H, 8,51; N, 15,01
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,63 (4H, m), 1,85–2,45 (14H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,35 (1H, m), 7,15–7,40 (5H, m). LRMS: m/z 450,3 (MH⁺)
[α]_D –34,0 ° (c = 0,10, MeOH)
BEISPIEL 2 N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclopentancarboxamid
Cyclopentancarbonsäure (115 μl, 1,06 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 11 (300 mg, 0,82 mmol), Hydroxybenzotriazolhydrat (10 mg, 74 μmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidmethiodid (300 mg, 1,07 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (50 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (1/0/0 bis 96/4/0,4, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde. 330 mg.
Gefunden C, 69,73; H, 9,00; N, 14,09
C₂₈H₄₁N₅O; 0,25 CH₂Cl₂; erfordert C, 69,98; H, 8,63; N, 14,44 %.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,35 (6H, d), 1,51–2,04 (16H, m), 2,17 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (1H, m), 5,09 (1H, m), 6,12 (1H, m), 7,20–7,33 (5H, m).
LRMS: m/z 464,8 (MH⁺)
[α]_D –29,21 ° (c = 0,10, MeOH)
Schmelzpunkt [°C]: 68–70
BEISPIEL 3 N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid
Polymer-gebundenes N-Benzyl-N'-cyclohexylcarbodiimid (370 mg, 0,336 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 11 (100 mg, 0,27 mmol) und von 4,4,4-Trifluorbutancarbonsäure (45 mg, 0,32 mmol) in Dichlormethan (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde über Celite^® filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (1/0/0 bis 95/5/0,5, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde. 75 mg.
Gefunden C, 61,55; H, 7,46; N, 13,62
C₂₆H₃₆N₅OF₃; 0,25 CH₂Cl₂; erfordert C, 61,48; H, 7,17; N, 13,66
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,15–2,29 (2H, m), 2,43 (5H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m).
LRMS: m/z 492,3 (MH⁺)
[α]_D –32,41° (c = 0,10, MeOH)
BEISPIEL 4 N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4-difluorcyclohexancarboxamid
Polymer-gebundenes N-Benzyl-N'-cyclohexylcarbodiimid (500 mg, 0,545 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 11 (100 mg, 0,27 mmol) und von 4,4-Difluorcyclohexancarbonsäure (50 mg, 0,30 mmol) in Dichlormethan (4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde über Celite^® filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (1/0/0 bis 95/5/0,5, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde. 67 mg.
Gefunden C, 64,68; H, 7,88; N, 12,65
C₂₉H₄₁N₅OF₂; 1,36 H₂O; erfordert C, 64,72; H, 8,19; N, 13,01
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,61–2,18 (19H, m), 2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s) , 2,85 (1H, m), 3,36 (2H, br d), 4,28 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,48–6,61 (1H, br m), 7,23 (3H, m), 7,36 (2H, m).
LRMS: m/z 514,4 (MH⁺)
PXRD-Analyse zeigte, dass das Produkt ein Gemisch von Polymorphen mit der Bezeichnung "Form A" und "Form B" ist. Einkristalle der reinen Form A und Form B konnten identifiziert und von dem Gemisch abgetrennt werden. Die PXRD-Daten für die Formen A und B sind in Anhang 1 aufgelistet.
BEISPIEL 5 N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propyl)-4,4-difluorcyclohexancarboxamid
Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 13 (200 mg, 0,52 mmol) und 4,4-Difluorcyclohexancarbonsäure (128 mg, 0,79 mmol) unter Verwendung eines zu dem in Beispiel 4 beschriebenen ähnlichen Verfahrens hergestellt. 160 mg.
Gefunden C, 64,25; H, 7,67; N, 12,53
C₂₉H₄₀N₅OF₃; 0,7 H₂O; erfordert C, 64,00; H, 7,67; N, 12,87
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,60–2,35 (19H, m), 2,42–2,60 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,98 (1H, m), 3,40 (2H, br d), 4,32 (1H, m), 5,14 (1H, m), 6,79 (1H, br m), 6,97 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,31 (1H, m).
LRMS: m/z 532 (MH⁺)
BEISPIEL 6 N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4-difluorcyclohexancarboxamid
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 20 (176 g, 0,48 mol) wurde in Dichlormethan (1,76 l) gelöst. Eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (1,76 l) und Wasser (1,76 l) wurden zugegeben. Eine exotherme Reaktion wurde beobachtet, und das Gemisch wurde auf 15 °C gekühlt. Eine Lösung der Titelverbindung aus Herstellungsbeispiel 14 (131,6 g, 0,72 mol) in Toluol (500 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde eine exotherme Reaktion beobachtet. Das gebildete Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die HPLC-Analyse des Reaktionsgemischs zeigte, dass die Reaktion eine vollständige Durchführung erreicht hatte. Wasser (1 l) und Dichlormethan (1 l) wurden zur Erleichterung der Phasentrennung zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und der pH-Wert der wässrigen Phase betrug pH = 11. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (1,76 l) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,5 M wässriger Natriumhydroxidlösung (1,76 l) und anschließend mit Wasser (1,76 l) gewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und Ethylacetat (700 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur granulieren gelassen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und das Produkt wurde mit Ethylacetat (60 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen 12 h bei 40 °C getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. 146 g (59 %).
¹H-NMR war mit der Titelverbindung in Beispiel 4 identisch.
PXRD-Analyse zeigte, dass das Produkt ein einziges Polymorph mit der Bezeichnung "Form B" ist. Die PXRD-Daten für Form B sind in Anhang 1 aufgelistet.
Der Schmelzpunkt der Form B wurde unter Verwendung eines T.A.-Instruments 2100 DSC als 197 °C (Peaktemperatur) bestimmt. Die Abtastung erfolgte mit 20 °C/min (Umgebungstemperatur bis 300 °C) unter einem Stickstoffgasstrom.
BEISPIEL 7 N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4-difluorcyclohexancarboxamid
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 9 wurde in Dichlormethan (9 ml) aufgeschlämmt und eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 17 (1,58 g, 5,35 mmol) in Toluol (3,2 ml) und anschließend Essigsäure (0,3 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Zu der gebildeten Lösung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,36 l, 6,24 mmol) in Portionen gegeben. Die gebildete Aufschlämmung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Probe wurde mittels HPLC und DC analysiert, und die Reaktion wurde als vollständig erachtet. Wasser (10 ml) und anschließend 2 M wässrige Kaliumhydroxidlösung (10 ml) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 M wässriger Kaliumhydroxidlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein blassbrauner Schaum erhalten wurde, der in Ethylacetat (10 ml) 12 h bei Raumtemperatur erneut aufgeschlämmt wurde. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 40 °C 4 h getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die mit der Titelverbindung von Beispiel 4 identisch ist. 2,05 g, 75 % Ausbeute.
Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Herstellung bestimmter Zwischenprodukte, die in den obigen Beispielen verwendet werden.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 Methyl-(3S)-3-amino-3-phenylpropanoat
Eine Lösung von tert-Butyl-(3S)-3-amino-3-phenylpropanoat (5,04 g, 22,9 mmol) in 2,25 M methanolischer Salzsäure (100 ml) wurde 2 ½ h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8 basisch gemacht, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (4 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 3,97 g.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25–7, 40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH⁺)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 Methyl-(3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropanoat
Ein Gemisch aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 1 (5,38 g, 30 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (8,72 g, 40 mmol), Tetrahydrofuran (50 ml) und 2 N wässriger Natriunhydroxidlösung (25 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. 8,39 g.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 7,22–7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH⁺)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 tert-Butyl-(1S)-3-oxo-1-phenylpropylcarbamat
Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Dichlormethan, 60 ml, 60 mmol) wurde auf –78 °C gekühlt und tropfenweise zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 2 (8,39 g, 30 mmol) in Dichlormethan (150 ml) bei –78 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 90 min gerührt, und dann wurde Methanol (auf –78 °C vorgekühlt, 40 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in 2 M wässrige Salzsäure (200 ml) gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. 6,72 g.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86–3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22–7,38 (5H, m), 9,75 (1H, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH⁺)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on
Eine Lösung von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (50 g, 378 mmol) in 0,025 M wässriger Salzsäure (160 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und 16 h gerührt. Benzylaminhydrochlorid (65 g, 453 mmol), Ketomalonsäure (55 g, 377 mmol) und eine wässrige Lösung von Natriumacetat (300 ml, 0,69 M) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde weitere 90 min auf 50 °C erhitzt und dann in einem Eisbad gekühlt und mit 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene braune Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert (126 °C/0,4 kPa), wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde. 37,81 g.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06–2,14 (2H, m), 1,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20–7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH⁺)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 8–Benzyl–8–azabicyclo[3.2.1]octan–3–on–oxim
Ein Gemisch aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 4 (17,72 g, 82 mmol),Hydroxylaminhydrochlorid (5,72 g,82 mmol) und Pyridin (7,2 ml, 89 mmol) wurde 20 h unter Rückflusskühlung in Ethanol (500 ml) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verdünnt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt,die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,getrocknet (MgSO₄),filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft,wobei die Titelverbindung als blassbrauner Feststoff erhalten wurde. 18,10 g.
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 1,45–1,56 (1H,m), 1,60–-1,67 (1H, m), 1,96–2,07 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,97 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,21–7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 231,2 (MH⁺)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-exo-amin
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 5 (18,10 g, 79 mmol) in Pentanol (500 ml) wurde unter Rückflusskühlung erhitzt. Natrium (22,0 g, 957 mmol) wurde portionsweise über 2,5 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann in einem Eisbad auf 0 °C gekühlt. Wasser wurde zugegeben,bis sich kein weiteres Wasserstoffgas entwickelte. Das Gemisch wurde unter Verwendung von 6 N wässriger Salzsäure angesäuert und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 6 N wässriger Salzsäure (3 ×) extrahiert,die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Natriumhydroxidplättchen (400 mg) auf einen pH-Wert von 12 basisch gemacht,und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden ge trocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft,wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 15, 65 g.
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 1,20–1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64–1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3, 19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18–7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH⁺)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 N-(8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-exo)-2-methylpropanamid
Triethylamin (9 ml, 66,8 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 6 (13 g, 60,1 mmol),Isobuttersäure (5,6 ml, 60,5 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (11,6 g, 60,4 mmol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Isobuttersäure (1,4 ml, 15 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,9 g, 15,1 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Isobuttersäure (2,6 ml, 28 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (5 g, 26 mmol) und Triethylamin (3 ml, 22,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (300 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,getrocknet (MgSO₄),filtriert und unter vermindertem Druck einge dampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (1/0/0 bis 97/3/0,3, bezogen auf das Volumen) gereinigt,wobei die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde. 9,2 g.
Gefunden C, 75,43; H, 9,30; N, 9,82
C₁₈H₂₀N₂O; erfordert C, 75,48; H, 9,15; N, 9,78
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 1,10 (6H, d), 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,27 (1H, m), 3,20 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, m), 7,20–7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 287,4 (MH⁺)
Schmelzpunkt [°C]: 138–140
HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 8-Benzyl-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]octan
Phosphoroxychlorid (9 ml, 96,9 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 7 (9,2 g, 32 mmol) und Pyridin (16 ml, 196 mmol) in Chloroform (20 ml) bei 0 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (40 ml) gelöst und Essigsäurehydrazid (3,6, 48,6 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (250 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben,und das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,getrocknet (MgSO₄),filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Toluol (200 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg,0,53 mmol) wurden zu dem Rückstand gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (1/0/0 bis 95/5/0,5, bezogen auf das Volumen) gereinigt,wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Das rohe Material wurde in 6 N wässriger Salzsäure (40 ml) suspendiert und 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt und danach mit 12 N wässriger Salzsäure (4 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Zugeben einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung (200 ml) basisch gemacht,und das Produkt wurde mit Dichlormethan (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (1/0/0 bis 96/4/0,4, bezogen auf das Volumen) gereinigt,wobei die Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde. 3,12 g.
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,70 (4H, m), 2,15–2,40 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,60 (2H, s), 4,30 (1H, m), 7,25–7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 325,3 (MH⁺)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.l]octan
Ammoniumformiat (6 g, 92 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 8 (3,12 g, 9,6 mmol) und Palladium(II)-hydroxid (500 mg) in Ethanol (400 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt und danach mit 0,88 Ammoniaklösung (2 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt, und das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen und über Arbocel^TM (Filtrationshilfsstoff) filtriert. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft,wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. 1,91 g.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,37 (6H, d), 1,70–2,25 (8H, m), 2,50 (3H, s), 3,05 (1H, m), 3,70 (2H, m), 4,32 (1H, m).
LRMS: m/z 235,0 (MH⁺)
Schmelzpunkt [°C]: 150–154
HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 tert-Butyl-(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
Natriumtriacetoxyborhydrid (1,7 g,8,02 mmol) und Eisessig (1 ml, 17,5 mmol) wurden zu einer Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 9 (1,6 g, 6,84 mmol) und der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 3 (2 g, 8,03 mmol) in Dichlormethan (40 ml) gegeben,und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 10%-iger (Gew/Gew) wässriger Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,getrocknet (MgSO₄),filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan/Methanol/0,88 Ammoniak (1/0/0 bis 97,5/2,5/0,25, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde. 2,5 g.
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 1,40 (15H, m), 1,70 (4H, m), 1,80–2,15 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,20–7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 468,4 (MH⁺)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 (1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenyl-1-propanamin
Ein Gemisch aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 10 (2,5 g, 5,35 mmol), 2,25 M wässriger Salzsäure und Methanol (70 ml) wurde 5 min unter Rückflusskühlung erhitzt und 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch die Zugabe von gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (150 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft,wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde. 1,80 g.
¹H-NMR (400 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 1,37 (6H, m), 1,42 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (5H, m), 3,00 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,30 (1H, m), 7,30 (5H, m).
[α]_D +15,0 ° (c = 0,10, MeOH)
HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 tert-Butyl-(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat
Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 9 (1,0 g, 4,27 mmol) und tert-Butyl-(1S)-3-oxo-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat (EP-A-10132276) (2,2 g,8,23 mmol) unter Verwendung eines zu dem in Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen ähnlichen Verfahrens hergestellt. 0,76 g.
LRMS: m/z 486 (MH⁺).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 (1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)-1-propanamin
Die Titelverbindung wurde aus der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 12 (760 mg, 1,57 mmol) unter Verwendung eines zu dem in Herstellungsbeispiel 11 beschriebenen ähnlichen Verfahrens hergestellt. 200 mg.
LRMS: m/z 386,2 (MH⁺).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 4,4-Difluorcyclohexancarbonylchlorid
4,4-Difluorcyclohexancarbonsäure (118,2 g, 0,72 mmol) wurde in Toluol (296 ml) gelöst. Zu der klaren Lösung wurde Thionylchlorid (261 ml, 3,6 mol) gegeben,und die gebildete Lösung wurde 1,5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Eine Probe wurde genommen und eingeengt,und ¹H-NMR zeigte die vollständige Umwandlung zur Titelverbindung. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt,und das Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt und durch Toluol ersetzt,wobei die Titelverbindung als Toluolkonzentrat mit einem Gesamtvolumen von 591 ml erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 2,29 (1H, m), 2,20–1,70 (8H, m).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 Ethyl-(3S)-3-([(4,4-difluorcycloheyl)carbonyl]amino}-3-phenylpropanoat
Ethyl-(3S)-3-amino-3-phenylpropanoat-hydrochlorid (10 g, 43,6 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgeschlämmt, und eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (100 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 14 (7,96 g, 43,6 mmol) in Toluol (38 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die HPLC-Analyse des Reaktionsgemischs zeigte,dass die Reaktion vollständig durchgeführt war. Die Schichten wurden getrennt. Der pH-Wert der wässrigen Phase war ein pH-Wert von 9. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (100 ml) und dann mit 1 M wässriger Salzsäure (100 ml) gewaschen und anschließend mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde zu einem braunen Öl eingeengt,und das Öl wurde in Ethylacetat/Heptan 1/2, bezogen auf das Volumen (50 ml) 4 h granuliert. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und in einem Ofen unter vermindertem Druck 12 h bei 40 °C getrocknet,wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. 10,9 g, 66 Ausbeute.
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,76 (1H, br d), 5,40 (1H, m), 4,08 (2H, g), 2,95–2,75 (2H, m), 2,30–165 (9H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS: m/z 338 (MH⁺).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 (1S)-4,4-Difluor-N-(3-hydroxy-1-phenylpropyl)cyclohexancarboxamid
(3S)-3-Amino-3-phenylpropanol (30,9 g, 0,20 mol) wurde in Dichlormethan (300 ml) gelöst,und eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung (300 ml) wurde zugegeben. Das gebildete zweiphasige Gemisch wurde auf 5 °C gekühlt und die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 14 wurde als Toluolkonzentrat (37,3 g, 0,20 mmol, 224 ml) zugegeben,wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Die gebildete Aufschlämmung wurde 15 min bei 5 °C gerührt. Die HPLC-Analyse einer Probe zeigte,dass die Reaktion vollständig durchgeführt war. Wasser (310 ml) wurde zugegeben und es wurde ein zweiphasiges Gemisch erhalten. Die Schichten wurden getrennt,die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (300 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Schichte wurden mit einer 1 M wässrigen Natriumhydroxidlösung (300 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter vermindertem Druck zu einem braunen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Toluol (120 ml) aufgeschlämmt,was zu einer dicken weißen Aufschlämmung führte. Methyl-tert-butylether (240 ml) wurde zugegeben, wobei eine bewegliche weiße Aufschlämmung erhalten wurde. Die Aufschlämmung wurde 1 h bei 0 °C gerührt und der weiße Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in einem Ofen unter vermindertem Druck 12 h bei 40 °C getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 53,9 g, 89 Ausbeute.
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,18 (1H, br d), 5,20 (1H, m), 3,75–3,50 (2H, m), 3,05 (1H, br s), 2,18 (4H, m), 2,00–1,62 (7H, m).
LRMS: m/z 297 (MH⁺).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 (1S)-4,4-Difluor-N-(3-oxo-1-phenylpropyl)cyclohexancarboxamid
Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (80,3 g, 0,50 mol) wurde in Dichlormethan (175 ml) unter Stickstoffatmosphäre aufgeschlämmt. Dimethylsulfoxid (175 ml) wurde zugegeben,und die gebildete Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung der Verbindung von Herstellungsbeispiel 16, Triethylamin (70 ml, 0,50 mol) und Dimethylsulfoxid (88 ml) in Dichlormethan (88 ml) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben,wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Die gebildete gelbe Lösung wurde 2 h bei 0 °C gerührt, bis eine DC-Probe zeigte,dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Wasser (750 ml) wurde zugegeben, und es wurde ein zweiphasiges Gemisch erhalten. Das Gemisch wurde mit Toluol (750 ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 0,5 M wässriger Salzsäure (750 ml) und mit Kochsalzlösung (750 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck zu einem braunen Feststoff eingeengt,der ohne weitere Reinigung für Beispiel 7 verwendet wurde. Eine Probe des Feststoffs wurde durch Granulieren in Ethylacetat/Methyl-tert-butylether (1/5, 4 ml/g) gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz,CDCl₃): δ [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, br-d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00–1,55 (6H, m).
LRMS: m/z 295 (MH⁺).
HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 Benzyl-(1S)-3-oxo-2-phenylpropylcarbamat
Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (965 g, 6,1 mol) wurde in Dichlormethan (2 l) unter Stickstoffatmosphäre aufgeschlämmt. Dimethylsulfoxid (2 l) wurde zugegeben, und die gebildete Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung von Benzyl-(1S)-3-hydroxy-1-phenylpropylcarbamat (577 g, 2,0 mol), Triethylamin (845 ml, 6,1 mol) und Dimethylsulfoxid (1 l) in Dichlormethan (1 ml) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Die gebildete gelbe Lösung wurde 2,5 h bei 0 °C gerührt, bis eine DC-Probe zeigte, dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war. Wasser (8,6 l) wurde zugegeben, und es wurde ein zweiphasiges Gemisch erhalten. Das Gemisch wurde mit Toluol (8,6 l) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein brauner Schaum erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung für Herstellungsbeispiel 19 verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, br-d), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00–1,55 (6H, m).
LRMS: m/z 283
HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 Benzyl-(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 9 (13,5 g, 32 mmol) wurde in Dichlormethan (27 ml) aufgeschlämmt, und eine Lösung der Verbindung von Herstellungsbeispiel 18 (9,93 g, 35 mmol) in Toluol (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) und anschließend Essigsäure (2,7 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Zu der gebildeten Lösung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (8,1 g, 38 mmol) in Portionen gegeben. Die gebildete Aufschlämmung wurde 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Probe wurde mittels HPLC und DC analysiert, und die Reaktion wurde als vollständig erachtet. Wasser (27 ml) und anschließend 2 M wässrige Natriumhydroxidlösung (27 ml) wurden zugegeben. Die wäss rige Schicht wurde durch die Zugabe von 10 M wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11–12 basisch gemacht, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (27 ml) und mit Kochsalzlösung (27 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein blassbrauner Schaum erhalten wurde. 13,3 g, 76 %.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,55–1,75 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,15–2,45 (6H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (1H, br-s), 3,45 (1H, br-s), 4,25 (1H, m), 4,93 (1H, br-s), 5,10 (2H, m), 7,10–7,40 (10H, m).
LRMS: m/z 502
HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 (1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenyl-1-propanamin
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 19 (309 g, 0,62 mol) wurde in Methanol (3,1 l) gelöst. Palladium(II)-hydroxid (31 g) wurde zugegeben, und die gebildete Aufschlämmung wurde unter Wasserstoffatmosphäre mit 345 kPa (50 psi) 12 h gerührt. Eine Probe wurde entnommen und mittels DC und HPLC analysiert, und die Reaktion wurde als vollständig erachtet. Das Reaktionsgemisch wurde über Arbocel^TM (Filtrationshilfsstoff) filtriert, und der Filterpfropfen wurde mit Methanol (500 ml) gewaschen. Die methanolische Lösung wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde. 176 g, 78 %. ¹H-NMR war mit der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 11 identisch.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on-oxim
Ein Gemisch der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 4 (50 g, 0,23 mol) wurde in Brennspiritus (250 ml) gelöst. Eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (17,8 g, 0,26 mol) in Wasser (250 ml) wurde zugegeben, was eine exotherme Reaktion ergab. Natriumbicarbonat (23,4 g, 0,28 mol) wurde zugegeben und es wurden eine geringe endotherme Reaktion und Schäumen beobachtet. Die gebildete Lösung wurde 12 h gerührt. Ein weißer Feststoff wurde gebildet und dieser wurde durch Filtration gewonnen und in einem Ofen unter vermindertem Druck 4 h bei 50 °C getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. 54,1 g, 81 % Ausbeute.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-exo-amin
Sauberes Natriummetall (24,3 g, 1,06 mol) wurde bei Raumtemperatur in Stücken zu Toluol (300 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt. Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 5 (20,0 g, 87 mmol) in Toluol (200 ml) und Pentanol (120 ml) wurde lang sam während 15 min zu der rückfließenden Lösung gegeben. Während dieser Zeit wurde eine Gasentwicklung beobachtet. Das gebildete Gemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, um einen vollständigen Verbrauch des Natrium sicherzustellen. Eine dicke weiße Aufschlämmung bildete sich. Die Reaktion wurde auf 80 °C gekühlt und mit Isopropylalkohol (200 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Wasser (700 ml) versetzt. Die wässrige Schicht wurde durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure (140 ml) auf einen pH-Wert von 1 eingestellt (es wurde eine exotherme Reaktion beobachtet). Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt und die Schichten wurden getrennt. Ethylacetat (700 ml) wurde zu der wässrigen Schicht gegeben, die durch die Zugabe von 10 M wässriger Natriumhydroxidlösung (40 ml) auf einen pH-Wert von 12 eingestellt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein blassgelbes Öl erhalten wurde. In dem Öl gefangenes Pentanol wurde durch Azeotropdestillation mit Wasser (200 ml) entfernt, und der Wasserrückstand wurde durch Azeotropdestillation mit Toluol (200 ml) entfernt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl, das Spuren von Toluol enthielt, erhalten wurde. 18,0 g, 95 Ausbeute.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 exo-N-(8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methylpropanamid
Eine fixierte Einrichtung von 20 1 wurde mit Dichlormethan (5 l), Natriumcarbonat (900 g), Wasser (8,7 l) und der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 6 (1200 g, 5,56 mol) beschickt. Das gebildete Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt. Isobutyrylchlorid (700 ml, 6,67 mol) wurde während 30 min zugegeben, wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Das gebildete Gemisch wurde bei 0 °C bis Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktion wurde nach 2 h mittels HPLC-Analyse als vollständig erachtet. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (1,5 l) gewaschen. Die wässrige Schicht wies einen pH-Wert von 8 auf. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (1,5 l) gewaschen und das Dichlormethan wurde abdestilliert und Ethylacetat wurde zugegeben, wobei ein Endvolumen von 3 l hergestellt wurde. Das gebildete Gemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei eine klare braune Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde während 1,5 h auf 25 °C und dann während 1 h auf 2 °C gekühlt und 30 min bei dieser Temperatur gehalten. Der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde zu dem Reaktor gegeben, um den am Boden klebenden Feststoff zum mobilisieren. Die Temperatur wurde bei 2 °C gehalten. Die gebildete Aufschlämmung wurde zu dem Filterkuchen gegeben. Ethylacetat (0,6 l) wurde zu dem Reaktor gegeben, um den verbliebenen Feststoff zu gewinnen, und die Aufschlämmung wurde zu dem Filterkuchen gegeben. Der Feststoff wurde in einem Ofen unter vermindertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 936 g, 59 % Ausbeute. Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck zu einem Gesamtvolumen von 1,5 l eingedampft, und der gebildete braune Feststoff wurde auf 10 °C gekühlt, wobei eine Aufschlämmung erhalten wurde. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und in einem Ofen unter vermindertem Druck getrocknet, wobei eine zweite Charge der Titelverbindung erhalten wurde. 144 g, 9 %. Gesamtausbeute: 1080 g, 68 %.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 8-Benzyl-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]octan
Eine fixierte Einrichtung wurde mit Dichlormethan (7 l) und PCl₅ (719 g, 3,45 mol) beschickt. Die gebildete Aufschlämmung wurde auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 7 (760 g, 2,66 mol) in Dichlormethan (2,5 l) wurde während 30 min zugegeben, wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Die gebildete Lösung wurde 2 h bei 0 °C bis Raumtemperatur gerührt. Die gebildete blassgelbe Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung von Essigsäurehydrazid (315 g, 4,27 mol) in 2-Methyl-2-butanol (etwa 1,5 l) (hergestellt durch Auflösen des Essigsäurehydrazids in Acetonitril (1 l) und 2-Methyl-2-butanol (2 l) und Abstreifen von Acetonitril und 500 ml 2-Methyl-2-butanol) wurde langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wurde. Die gebildete Lösung wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde nach 30 min mittels HPLC-Analyse als vollständig erachtet, wurde jedoch der Bequemlichkeit halber beibehalten. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und mit 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung (7,5 l) versetzt, wobei die Temperatur unter 20 °C gehalten wurde, die wässrige Schicht wurde mit 10 M wässriger Natriumhydroxidlösung (etwa 0,5 l) auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (1 l) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein 2-Methyl-2-butanol-Konzentrat (etwa 2,5 l) erhalten wurde. Ethylacetat (1,5 l) und Essigsäure (200 ml) wurden zugegeben. Die gebildete Lösung wurde 30 min auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und das Gemisch wurde mit 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung (2 l) auf einen pH-Wert von 12 basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1 l) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden unter vermindertem Druck auf etwa 2 l eingeengt und Heptan (2 l) wurde zugegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf etwa 3 l eingedampft. Heptan (1,5 l) und Ethylacetat (300 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde 1 h auf 20 °C und 2 h auf 0 °C gekühlt. Es bildete sich ein weißer Feststoff, der abfiltriert wurde und in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 40 °C über Nacht getrocknet wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 622 g, 72 % Ausbeute.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-para-toluolsulfonsäuresalz
Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 8 (600 g, 1,85 mol) und para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (351 g, 1,85 mol) wurden in Methanol (3 l) gelöst. 10 % (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle (60 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre mit 345 kPa (50 psi) und bei Raumtem peratur 12 h gerührt. Eine Probe wurde entnommen und die HPLC-Analyse zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde über Arbocel^TM (Filtrationshilfsstoff) filtriert und der Filterpfropfen wurde mit Methanol (500 ml) gewaschen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das gebildete braune Öl wurde in heißem Isopropylalkohol (1,8 l) gelöst. Die Lösung wurde 12 h bei Raumtemperatur und dann 2 h bei 0 °C granulieren gelassen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und in einem Vakuumofen 12 h getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. 623 g, 83 % Ausbeute.
Biologische Aktivität
Die Verbindungen der Beispiele 1–5 wurden in dem Test der CCR5-Bindung nach Verfahren, die bei Combadiere et al., J. Leukoc. Biol., 60, 147–52 (1996) (im vorhergehenden genannt) offenbart sind, getestet. Es wurde ermittelt, dass alle getesteten Verbindungen einen IC₅₀-Wert von weniger als 10 nM aufwiesen.
Anhang 1
PXRD-Daten der Polymorphe Form A und Form A, die von den Beispielen 4 und 6 isoliert wurden
Es wurde festgestellt, dass N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4-difluorcyclohexancarboxamid, das durch die Verfahren der Beispiele 4 und 6 hergestellt wurde, in 2 polymorphen Formen mit der Bezeichnung Form A und Form B existiert. Die PXRD(Pulverröntgenbeugung)-Diagrammsimulation, die die d-Abstände und relativen Intensitäten umfasste, wurde aus Einkristallstrukturen unter Verwendung des Cerius² Diffraction-Crystal Module berechnet. Die Simulationsparameter waren:
Wellenlänge = 1,54178 A
Polarisationsfaktor = 0,5
Kristallitgröße = 500 × 500 × 500 A
Lorentz-Peakform
Die Hauptpeaks (in Graden von 2-theta) der simulierten PXRD-Diagramme sind in den folgenden Tabellen aufgelistet.
Einem Fachmann ist klar, dass zwar die relativen Intensitäten der verschiedenen Peaks in den Tabellen aufgrund einer Zahl von Faktoren, die Orientierungseffekte der Kristalle im Röntgenstrahl, die Reinheit der untersuchten Probe oder den Kristallinitätsgrad der Probe umfassen, variieren können, die Peakpositionen jedoch im wesentlichen wie in den Tabellen angegeben bleiben.
Einem Fachmann ist auch klar, dass unter Verwendung einer unterschiedlichen Wellenlänge des Röntgenstrahls vorgenommene Messungen zu unterschiedlichen Verschiebungen der Peakposition gemäß der Bragg-Gleichung führen. Derartige unter Verwendung unterschiedlicher Wellenlängen erzeugte PXRD-Diagramme sollen als alternative Darstellungen der PXRD-Diagramme der kristallinen Materialien der vorliegenden Erfindung betrachtet werden und werden daher vom Schutzumfang derselben umfasst.
Peakangaben der Form A
Peakangaben der Form B

Claims

Verbindung der Formel:
worin R¹ C_3-6-Cycloalkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder C_1-6-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder C_3-6-Cycloalkylmethyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen ringsubstituiert ist, bedeutet; und R² Phenyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel:
worin R¹ C_3-6-Cycloalkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, oder C_1-6-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, bedeutet; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ entweder C_4-6-Cycloalkyl, das optional mit einem oder zwei Fluoratomen substituiert ist, oder C_1-4-Alkyl, das optional mit einem bis drei Fluoratomen substituiert ist, bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R¹ entweder Cyclobutyl, Cyclopentyl, 4,4-Difluorcyclohexyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 1, 3 oder 4, worin R² Phenyl, das optional mit 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R² Phenyl oder Monofluorphenyl bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R⁶ Phenyl oder 3-Fluorphenyl bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclobutancarboxamid; N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclopentancarboxamid; N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4- yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid; N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4-difluorcyclohexancarboxamid; und N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propyl}-4,4-difluorcyclohexancarboxamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat von einer derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Verwendung als Medikament.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die Modulation von CCR5-Rezeptoren impliziert ist.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Behandlung von HIV, einer Retrovirusinfektion, die genetisch mit HIV verwandt ist, AIDS oder einer entzündlichen Erkrankung.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, die Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, zystische Fibrose, Asthma, Emphysem, Rhinitis oder chronische Sinusitis umfasst.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, die Morbus Crohn oder ulzeröse Colitis umfasst, von Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, die ein Nieren- oder Lungenallotransplantat umfasst, Endometriose, Typ-I-Diabetes, einer Nierenerkrankung, chronischer Pankreatitis, einer entzündlichen Lungenerkrankung oder chronischer Herzinsuffizienz.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die Modulation von CCR5-Rezeptoren impliziert ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV, einer Retrovirusinfektion, die genetisch mit HIV verwandt ist, AIDS oder einer entzündlichen Erkrankung.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, die Respiratory-Distress-Syndrom bei Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronische-obstruktive Lungenerkrankung, zystische Fibrose, Asthma, Emphysem, Rhinitis oder chronische Sinusitis umfasst.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 bzw. 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, die Morbus Crohn oder ulzeröse Colitis umfasst, von Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, die ein Nieren- oder Lungenallotransplantat umfasst, Endometriose, Typ-I-Diabetes, einer Nierenerkrankung, chronischer Pankreatitis, einer entzündlichen Lungenerkrankung oder chronischer Herzinsuffizienz.
Verbindung der Formel:

worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, P eine Schutzgruppe bedeutet, P¹ eine Schutzgruppe bedeutet; oder ein Salz der Verbindung der Formel (VIA), vorzugsweise ein p-Toluolsulfonatsalz.
Verbindung gemäß Anspruch 19, worin R² Phenyl bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 19, worin P¹ Benzyl bedeutet.
Verbindung gemäß Anspruch 19 oder 20, worin P tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, das umfasst: (a) Koppeln einer Verbindung der Formel:
mit einer Verbindung der Formel: R¹CO₂H (III)worin R¹ und R² wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel: R¹COZ (VIB)worin Z eine Carbonsäureaktivierungsgruppe ist; oder (c) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und R² wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder (d) reduktives Aminieren unter Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und R² wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, und einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes derselben; oder (e) reduktives Aminieren unter Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin Y CN bedeutet und R¹ und R² wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, und einer Verbindung der Formel (VIA) oder eines Salzes derselben; oder (f) Alkylieren einer Verbindung der Formel (VIA) oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel:
worin Z¹ eine Abgangsgruppe ist und R¹ und R² wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder (g) asymmetrisches Reduzieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und R² wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind; oder (h) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) oder eines Metallsalzes derselben mit einer Verbindung der Formel: R¹CO₂R⁵ (XXIV)worin R¹ wie für eine Verbindung der Formel (I) definiert ist und R⁵ eine esterbildende Gruppe ist; oder (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
entweder mit einer Verbindung der Formel (III) unter Kopplungsbedingungen oder einer Verbindung der Formel (VIB) und in Gegenwart eines chiralen Katalysators: wobei auf jedes der Verfahren optional die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben folgt.