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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Bilden von Teilchen einer Substanz.
Sie betrifft auch eine Mischkammer zur Verwendung beim Bilden von Teilchen
einer Substanz.
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Technischer Hintergrund
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Die
Verwendung von superkritischen Fluiden bei Teilchenbildungsverfahren
wurde bereits in mehreren Dokumenten beschrieben. Ein superkritisches Fluid
kann als ein Fluid bei oder oberhalb seines kritischen Drucks und
gleichzeitig seiner kritischen Temperatur definiert werden. Solche
Fluide sind bei der Teilchenbildung interessant, da ihre Lösekraft
für verschiedene
Substanzen als Ergebnis von Änderungen
in den physikalischen Eigenschaften der Umgebung großen Änderungen
unterliegt, wobei die Eigenschaften, wie der Druck, relativ leicht
kontrolliert werden können.
Diese Eigenschaft macht das superkritische Fluid zu einem Medium,
das dafür äußerst geschätzt ist,
dass es eine durch Druck- und Temperaturänderungen kontrollierbare Lösekraft
besitzt, die bei der Extraktion und Atomisierung diverser Substanzen,
wie Substanzen, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet
werden, besonders geeignet ist. Weiterhin sind superkritische Fluide
unter Umgebungsbedingung normalerweise Gase, was den Verdampfungsschritt,
der bei der herkömmlichen Flüssigextraktion
benötigt
wird, unnötig
macht.
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Es
gibt mehrere mit diesem Phänomen
zusammenhängende
Techniken, die derzeit angewandt werden, wovon eine als Rapid Expansion
of Supercritical Solutions (RESS) und eine als Gas Anti-Solvent Precipitation
(GAS) bekannt ist. Bei der GAS-Technik wird eine Substanz von Interesse
in einem herkömmlichen
Lösungsmittel
gelöst,
ein superkritisches Fluid, wie Kohlendioxid, wird in die Lösung eingeleitet,
was zu einer schnellen Expansion des Volumens der Lösung führt. Als
Ergebnis nimmt die Lösekraft
für eine kurze
Zeitdauer drastisch ab und löst
die Fällung
der Teilchen aus. Diesbezügliche
Dokumente sind beispielsweise J.W. Tom and P.G. Debenedetti in J.
Aerosol SCI., 22 (1991), 22 (1991), 555–584; P.G. Debenedetti et al.
in J. Controlled Release, 24(1993), 27–44 and J. W. Tom et al, in
ACS Symp Ser 514 (1993) 238–257;
EP 437 451 und
EP 322 687 .
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Neuerdings
wurde ein modifiziertes GAS-Systems entwickelt, das SEDS (Solution
Enhanced Dispersion by Supercritical Fluid))-Verfahren genannt wird,
das die superkritische Fluidtechnologie zur Teilchenbildung einsetzt.
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Diese
Technik ist in WO95/01221 beschrieben, die ein Verfahren zur Bildung
eines teilchenförmigen
Produkts beschreibt, das das gleichzeitige Einbringen eines superkritischen
Fluids und eines Vehikelsystems, das mindestens eine Substanz in Lösung oder
Suspension umfasst, in ein Teilchenbildungsgefäß umfasst. Temperatur und Druck
innerhalb des Teilchenbildungsgefäßes werden so kontrolliert,
dass durch die Einwirkung des superkritischen Fluids Dispersion
und Extraktion des Vehikels im Wesentlichen gleichzeitig erfolgen.
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Das
in dem zuvor genannten Dokument beschriebene Verfahren wird besonders
zur Verwendung bei den Gas Anti Solvent (GAS)-Techniken entwickelt.
Diese Techniken sind in Situationen geeignet, bei denen der Feststoff
von Interesse sich in einem superkritischen Fluid nicht löst oder
darin eine sehr geringe Löslichkeit
besitzt. Darum wird der zu lösende
Stoff in einem ersten Schritt in einem herkömmlichen Lösungsmittel gelöst. Die
Lösung
des Lösungsmittels
und der Substanz ist im Allgemeinen unter dem Begriff "Vehikelsystem" bekannt. Der Begriff "Vehikel" ist hier ein Fluid,
das einen Feststoff oder Feststoffe unter Bildung einer Lösung löst oder das
eine Suspension von einem Feststoff oder von Feststoffen bildet,
die sich in dem Fluid nicht auflösen oder
darin eine geringe Löslichkeit
besitzen. Das Vehikel kann aus einem oder mehreren Fluiden bestehen.
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In
einem zweiten Schritt der Verfahrens wird das Vehikel durch das
superkritische Fluid extrahiert, das eine für das betreffende Vehikel ausreichende Solubilität aufweist,
wenn es in einem superkritischen Zustand gehalten wird. Als Ergebnis
erfolgen Extraktion und Tröpfchenbildung
des Vehikels im Wesentlichen gleichzeitig durch die Einwirkung des
superkritischen Fluids. Die so durch die Substanz, die zuvor in
dem Vehikelsystem transportiert wurde, gebildeten Teilchen werden
in einem Teilchengefäß gesammelt, und
das zurückbleibende
superkritische Fluid und die Vehikelprodukte können zur möglichen Wiederverwendung gegebenenfalls
durch ein Reinigungssystem geschleust werden. Der Begriff "Teilchen", wie er hier verwendet
wird, kann Produkte in einer einzelnen oder in mehreren Komponenten,
als Gemische von einer Komponente in einer Matrix mit einer anderen
Form umfassen.
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Bei
der Beschreibung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird die
Bedeutung der Aufrechterhaltung der Kontrolle über die Arbeitsbedingungen,
im Wesentlichen der Druck, dargelegt. Somit ist es notwendig, jede
unkontrollierte Druckschwankung in dem Teilchenbildungsgefäß auszuschalten und
eine gleichmäßige Dispersion
der Teilchen zu gewährleisten.
Durch ein hohes Maß an
Kontrolle der Parameter, wie Temperatur, Druck und Fließgeschwindigkeit
sowohl des Vehikelsystems als auch des superkritischen Fluids, und
durch das gleichzeitige gemeinsame Einbringen von Vehikelsystem
und superkritischem Fluid in das Teilchenbildungsgefäß erfolgt
die Tröpfchenbildung,
wenn die Fluide miteinander in Kontakt kommen.
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In
dem Dokument WO95/01221 ist weiterhin ein Gerät zur Durchführung des
Verfahrens beschrieben. Das Gerät
ist mit einer Einrichtung zum gemeinsamen Einbringen von Vehikelsystem
und superkritischem Fluid in das Teilchenbildungsgefäß ausgestattet.
Die Einrichtung besteht aus einer Düse mit coaxialen Durchgängen, die
dazu dienen, den Strom des Vehikelsystems bzw. des superkritischen
Fluids zu transportieren. Das Auslassende der Teilchenbildungskammer
ist konisch, mit einem spitzen Winkel, typischerweise im Bereich
von 10 bis 50°.
Das Dokument lehrt weiterhin, dass eine Zunahme im Winkel zur Erhöhung der
Geschwindigkeit des superkritischen Fluids, das in die Düse eingespeist
wird, und daher zur Erhöhung
des Ausmaßes
des physikalischen Kontakts zwischen superkritischem Fluid und Vehikelsystem
eingesetzt werden kann. Weiterhin ist angegeben, dass die Kontrolle
von Parametern, wie Größe und Form
des resultierenden teilchenförmigen Produkts,
von Variablen abhängt,
einschließlich Fließgeschwindigkeit
des superkritischen Fluids und/oder des Vehikelsystems, das die
Substanz umfasst, Konzentration der Substanz in dem Vehikelsystem
und Temperatur und Druck im Inneren des Teilchenbildungsgefäßes.
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Bei
einer anderen Patentschrift, WO96/00610, wird das Verfahren durch
Einbringen eines zweiten Vehikels, das sowohl im Wesentlichen mit
dem ersten Vehikel mischbar als auch im Wesentlichen in dem superkritischen
Fluid löslich
ist, verbessert. Das entsprechende Gerät ist folglich mit mindestens
drei coaxialen Durchgängen
ausgestattet. Diese Durchgänge
enden am Auslassende der Düse nebeneinander
oder im Wesentlichen nebeneinander, wobei das Ende mit einem Teilchenbildungsgefäß kommuniziert.
Bei einer Ausführungsform
der Düse
liegt der Auslass von mindestens einem der inneren Düsen-Durchgänge um einen
kleinen Abstand stromaufwärts
(bei Gebrauch) des Auslasses von einem seiner umgebenden Durchgänge. Dies
ermöglicht,
dass in der Düse
ein Mischgrad zwischen der Lösung
oder der Suspension, d.h. dem ersten Vehikelsystem, und dem zweiten
Vehikel auftritt. An diesem Vormischen von Lösung und zweitem Vehikel ist das
superkritische Fluid nicht beteiligt. Es wird in der Tat angenommen,
dass das superkritische Hochgeschwindigkeitsfluid, das aus dem äußeren Durchgang
der Düse
austritt, dazu führt,
dass die Fluide aus den inneren Durchgängen in fluide Elemente zerlegt
werden. Aus diesen fluiden Elementen werden die Vehikel durch das
superkritische Fluid extrahiert, was zur Bildung von Teilchen des
Feststoffes, der zuvor in dem ersten Vehikel gelöst wurde, führt. Der geeignete maximale
Kegelanstieg des konischen Endes ist in diesem Dokument auch auf
bis zu 60 ° erhöht.
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Eine
weitere Technik zur Teilchenausfällung unter
Verwendung von nahezu kritischen oder superkritischen Antilösungsmitteln
wurde später
in WO97/31691 beschrieben. Dieses Dokument erwähnt die Verwendung von speziellen
Düsen zur
Erzeugung extrem feiner Tröpfchensprays
der Fluid-Dispersionen. Das Verfahren umfasst das Hindurchleiten
der Fluid-Dispersion durch einen ersten Durchgangsweg und einen
ersten Durchgangsweg-Auslass zu einer Fällungszone, die ein Antilösungsmittel
in einem nahezu kritischen oder superkritischen Zustand enthält. Gleichzeitig
läuft ein
energieführender
Gasstrom entlang und durch einen zweiten Durchgangsweg-Auslass proximal
zu dem ersten Fluid-Dispersionsauslass. Der Durchgang des energieführenden
Gasstroms erzeugt hochfrequente Wellen des energieführenden
Gases neben dem ersten Durchgangsweg-Auslass, um die Fluiddispersion zu
kleinen Tröpfchen
aufzubrechen.
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Der
offenbarte Stand der Technik zur Herstellung kleiner Teilchen durch
die Verwendung von superkritischem Fluid als Antilösungsmittel
zur Freisetzung einer gewünschten
Substanz aus einer Lösung
oder Suspension versucht durchwegs Kontrolle über Parameter, wie Druck und
Temperatur, zu erlangen, um die Morphologie, Größe und Größenverteilung, der aus der
betreffenden Substanz gebildeten Teilchen, zu kontrollieren.
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Die
Nachfragen beispielsweise aus der pharmazeutischen Industrie zur
Herstellung von kleinen Teilchen mit enger Teilchengrößeverteilung
und spezieller Morphologie rufen allerdings den Bedarf nach noch
besseren Teilchenbildungstechniken hervor, als diejenige, die in
dem offenbarten Stand der Technik beschrieben sind. Neue Substanzen
mit neuem Verhalten bei der Teilchenbildung erfordern ebenfalls neue
und verbesserte Verfahren zur Kontrolle und großtechnischen Umsetzung der
benötigten
Teilchenbildung. Das Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung
eines Verfahrens und einer Mischkammer zur Herstellung von kleinen
Teilchen mit enger Teilchengrößeverteilung
und gleichmäßiger Morphologie.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bildung von Teilchen
aus einer Substanz, umfassend den Schritt des Einbringens in eine
Mischkammer (8), in der die Temperatur und der Druck kontrolliert
werden, eines fluiden Gases, ausgewählt aus superkritischem, nahezu
superkritischem und komprimiertem Gas (4); und mindestens
eines Vehikelsystems (1), umfassend mindestens eine Substanz
in Lösung
oder Suspension, derart, dass Tröpfchenbildung
und -extraktion aus dem Vehikel durch die Wirkung des fluiden Gases
(4) im Wesentlichen gleichzeitig erfolgen; wobei in mindestens
einem des fluiden Gases (4) und des Vehikelsystems (1)
eine Turbulenz ausgelöst
wird, so dass eine kontrollierte Störung in der Strömung von
mindestens einem des fluiden Gases (4) oder des Vehikelsystems
(1) ausgelöst
wird, um die Teilchenbildung in der Mischkammer (8) zu
kontrollieren, wobei die kontrollierte Störung durch mindestens ein Strömungsstörmittel
(11) im Inneren der Mischkammer (8) oder angeordnet
in mindestens einem der Durchgangswege, die die Fluide in die Mischkammer
einspeisen, erzeugt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Strömungsstörmittel ein
abstehendes Element umfasst, das für die Strömung ein Hindernis erzeugt.
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Hier
umfasst die Definition für
ein "fluides Gas" Material in seinem
superkritischen und nahezu superkritischen Zustand sowie komprimierte
Gase. Das Fluide Gas kann Kohlendioxid, Stickoxid, Schwefelhexafluorid,
Xenon, Ethan, Ethylen, Propan, Chlortrifluormethan und Trifluormethan
sein, ist allerdings nicht darauf beschränkt. Beispielsweise beträgt die untere
Temperaturgrenze für
einen nahezu kritischen Zustand für Kohlendioxid 0,65 × Tc und
für Propan
0,30 × Tc,
wobei Tc die kritische Temperatur für die spezielle Substanz ist.
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Wenn
absichtlich eine Turbulenz oder Störung in der Strömung des
fluiden Gases oder des Vehikelsystems erzeugt wird, weicht man deutlich
von der bisherigen Technik auf diesem Gebiet ab. Die Turbulenz ist
bekanntlich ein äußerst empfindlicher Zustand,
wobei die lokalen Drücke
auch im Falle von idealen unkomprimierbaren Gasen schwer detailliert zu
beschreiben sind. Unter Verwendung von Turbulenz in Kombination
mit fluidem Gas, dessen Eigenschaften sich bekanntlich mit sich ändernden
Bedingungen, wie Druck, drastisch ändern, könnte ein chaotischer Zustand
erwartet werden, dem es an Kontrolle, die zur Erzeugung kleiner
und homogener Teilchen benötigt
wird, fehlt. Es wurde allerdings gezeigt, dass die Erzeugung von
Turbulenz in dem fluiden Gas oder dem Vehikelsystem vor dem Einbringen
in die Teilchenbildungskammer eine bemerkenswerte und stabile Auswirkung
auf Teilchengröße und Teilchenverteilung
besitzt.
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Vorzugsweise
wird die Turbulenz so kontrolliert, dass sich die gewünschten
Teilchen der mindestens einen speziellen Substanz bilden. Die Turbulenz benötigt wahrscheinlich
eine Einstellung auf verschiedene Substanzen und Vehikel, so dass
Teilchen mit den erwünschten
Eigenschaften erzeugt werden.
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Die
kontrollierte Störung
kann zweckmäßigerweise
durch die Wechselwirkung von mindestens einem der Fluide mit dem
Inneren der Mischkammer erzeugt werden. Der Aufbau der Mischkammer
sollte dann der Erzeugung einer kontrollierten Störung in mindestens
einem der Fluide angepasst sein, wenn das Fluid auf das Innere der
Mischkammer trifft.
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Vorzugsweise
tritt die Turbulenz in mindestens einem des fluiden Gases und des
Vehikelsystems in einer Region nahe oder neben einer Auslassöffnung der
Mischkammer auf, wo angenommen wird, dass die Nukleierung eintritt.
Die Wirkung auf die erzeugten Teilchen hängt anscheinend mit der veränderten
Kristallisationsumgebung zusammen, die hergestellt wird, wenn mindestens
einer der Fluid-Ströme
etwas gestört
ist. Es erhöht
wahrscheinlich auch das Ineinandermischen der verschiedenen Fluide
und daher die Gesamtoberflächen,
die zur Reaktion zwischen den Fluiden verfügbar sind.
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Die
Erfindung betrifft auch eine Teilchenbildungskammer oder Mischkammer
nach der Präambel
und wobei mindestens ein Strömungsstörmittel zur
Wechselwirkung mit mindestens einem von dem fluiden Gas oder dem
Vehikelsystem, das durch das mindestens ein Zuführelement zugeführt wird,
angeordnet ist, so dass in dem mindestens einen von dem fluiden
Gas oder dem Vehikelsystem eine Turbulenz ausgelöst wird, um in dem Strom des
mindestens einen von dem fluiden Gas oder dem Vehikelsystem eine
kontrollierte Störung
zu erzeugen, um die Teilchenbildung in der Mischkammer zu kontrollieren. Die
Strömungsstörvorrichtung
soll für
die Strömung in
dem Durchgang ein Hindernis darstellen und so die erforderliche
Turbulenz erzeugen, die wiederum die physikalischen Eigenschaften
der in der Teilchenbildungskammer gebildeten Teilchen beeinflusst.
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Zweckmäßigerweise
ist das Strömungsstörmittel
dazu ausgelegt, eine Turbulenz auszulösen, die kontrolliert wird,
so dass sich die gewünschten Teilchen
der mindestens einen speziellen Substanz bilden. Verschiedene Substanzen
mit verschiedenen Eigenschaften benötigen anscheinend verschiedene Arten
und Mengen von Turbulenz, um die Teilchenbildung zu optimieren.
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Das
Strömungsstörmittel
kann im Inneren der Mischkammer ausgebildet sein. Die Fluide, die
in die Mischkammer einströmen,
treffen somit auf das Störungsmittel
im Inneren der Mischkammer.
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Vorzugsweise
sind die Strömungsstörmittel so
angeordnet, dass in mindestens einem von dem superkritischen Fluid
und dem Vehikelsystem in einem Bereich nahe oder neben dem Auslassteil
der Mischkammer, wo angenommen wird, dass die Nukleierung erfolgt,
eine Turbulenz erzeugt wird.
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Das
Strömungsstörmittel
umfasst ein in das Innere der Mischkammer abstehendes Element. Ein solches
Element stellt ein wirksames Hindernis für die Strömung dar und erzeugt somit
Turbulenz.
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Zweckmäßigerweise
sind die Strömungsstörmittel
durch mindestens ein Brett an der Wand der Mischkammer aufgebaut,
wobei sich das Brett bei Gebrauch der Strömungsrichtung entgegenstellt. Ein
solches Brett bringt die kinetische Energie der Strömung wirksam
in Rückwärtsrichtung
zurück
und erzeugt somit in einem Bereich um das Brett eine Turbulenz.
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Vorzugsweise
ist das Strömungsstörmittel durch
mindestens zwei getrennte Elemente aufgebaut. Solche Elemente können zwei
Bretter an der Wand der Mischkammer oder ein Brett und mindestens
ein Prallblech, das von der Mischkammerwand absteht, sein. Die Wahl
des Strömungsstörmittels
ist vorzugsweise der Substanz, von der die Teilchen zu bilden sind,
angepasst.
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Vorzugsweise
kann die Mischkammer erste und zweite Körperteile umfassen, die lösbar miteinander
gekoppelt sind.
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Die
Herstellung der Mischkammer in zwei getrennten Teilen stellt den
Vorteil der leichten Reinigung der Mischkammer bereit. Bei der bisherigen Technik
gibt es oft Probleme mit Teilchen, die die Mischkammer verstopfen
und die Auslassöffnung
der Mischkammer verschließen.
Wenn eine zweiteilige Mischkammer eingesetzt wird, können solche
Teilchen leicht durch einfaches Öffnen
und Reinigen der Mischkammer entfernt werden.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnung
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Die
bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung werden nun im Folgenden nur unter Bezugnahme
auf die beigefügten
Zeichnungen beispielhaft beschrieben. Es zeigen:
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1 schematisch
ein Teilchenherstellungssystem nach der bisherigen Technik.
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2 einen
Schnitt durch eine Ausführungsform
einer Düse,
die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
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3 einen
Schnitt durch eine Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Mischkammer.
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4 einen
Schnitt durch die Mischkammer in 3, die mit
der Düse
in 2 zusammengebaut ist.
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5 einen
Schnitt durch eine weitere Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Mischkammer,
entsprechend derjenigen in 3, allerdings hergestellt
aus zwei Stücken.
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6 einen
Schnitt durch eine dritte Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Mischkammer.
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7 einen
Schnitt der Mischkammer in 6 in einem
mit der Düse
in 2 zusammengebauten Zustand.
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8 einen
Schnitt durch eine vierte Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Mischkammer.
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8a einen
Längsschnitt
durch die Mischkammer in 8.
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9a einen
SEM-Graph aus einem Experiment unter Verwendung einer Stand-der-Technik-Mischkammer
und von Felodipin als teilchenbildende Substanz.
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9b einen
SEM-Graph aus einem Experiment unter Verwendung der Mischkammer
in 8 und von Felodipin als teilchenbildende Substanz.
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10a das Gleiche wie 9a.
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10b einen SEM-Graph aus einem Experiment unter
Verwendung der Mischkammer aus 6 und von
Felodipin als teilchenbildende Substanz.
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11a einen SEM-Graph aus einem Experiment unter
Verwendung einer Stand-der-Technik-Mischkammer und von Candesartan-cilexetil
als teilchenbildende Substanz.
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11b einen SEM-Graph aus einem Experiment unter
Verwendung der Mischkammer aus 5 und Candesartan-cilexetil
als teilchenbildende Substanz.
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12a das Gleiche wie 11a.
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12b einen SEM-Graph aus einem Experiment
unter Verwendung der Mischkammer aus 6 und Candesartan-cilexetil
als teilchenbildende Substanz.
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13 ein
Diagramm, das die Teilchengrößeverteilung
der Teilchen unter Verwendung von Felodipin als teilchenbildende
Substanz und drei verschiedenen Mischkammern zeigt.
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Ausführliche Beschreibung der bevorzugten
Ausführungsformen
der Erfindung
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Die
Ausführungsformen
der Erfindung werden im Folgenden als nur erläuternde und nicht einschränkende Beispiele
beschrieben.
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In 1 ist
ein schematisches System zur Teilchenherstellung, wie es aus der
bisherigen Technik bekannt ist, gezeigt. Ein Vehikelsystem 1,
bestehend aus einer Lösung
oder Suspension, die eine Substanz enthält, von der Teilchen zu bilden
sind, wird durch eine Düse 7 über einen
ersten Durchgang 2 in eine Mischkammer oder eine Teilchenbildungskammer 8 eingespeist.
Gleichzeitig wird ein Antilösungsmittel 4 in
Form eines fluiden Gases über
die Düse 7 durch einen
zweiten Durchgang 5 in die Mischkammer 8 eingespeist.
Die Mischkammer 8 ist in einem Ofen angeordnet und weist
eine Öffnung auf,
die sich in ein Gefäß 6 zum
Sammeln der durch das erfindungsgemäße Verfahren gebildeten Teilchen öffnet. Bei
Gebrauch extrahiert das Antilösungsmittel 4 das
Vehikel aus dem Vehikelsystem 1 beim Vermischen unter kontrollierten
Temperatur- und Druckbedingungen, wobei sich das Antilösungsmittel 4 in
einem fluiden Gaszustand im Inneren der Mischkammer 8 befindet.
Wenn sich die Bedingungen in der Mischkammer 8 ändern, wird
das Vehikel durch das Antilösungsmittel
extrahiert und führt
zur schnellen Teilchenbildung der von dem Vehikelsystem 1 transportierten
Substanz. Die Teilchen werden in dem Gefäß 6 gesammelt, während das
Antilösungsmittel 4 und
das extrahierte Lösungsmittel durch
einen Rückschlagregler
austreten. Die Düse 7 bei
dieser Art von Gerät
könnte
eine Zwei- oder Dreikomponentendüse 7 nach
der bisherigen Technik sein.
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Das
Düsenmittel 7 könnte nach
der bisherigen Technik wie in 2 mit einem
ersten Durchgang 2 für
die Lösung
oder das Vehikelsystem 1 und einem zweiten Durchgang 5 für das Antilösungsmittel 4,
die zur im Wesentlichen gleichzeitigen Einspeisung der Fluide 1, 4 in
die Mischkammer 8 coaxial angeordnet sind, ausgebildet
sein. Wie in dem Beispiel von 2 erläutert, könnte der
mittlere zweite Durchgang 5 angeordnet sein, um sich weiter
in die Mischkammer 8 hinein zu erstrecken als der umgebende
erste Durchgang 2. Das Düsenmittel 7 besteht auch
aus einem Verbindungsstück 9 zum
Verbinden mit der Mischkammer 8.
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3 zeigt
eine Mischkammer 8 nach einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung. Die äußere Form
der Mischkammer 8 ist einfach zur Aufnahme durch den Verbindungsteil 9 des
Düsenmittels 7 ausgelegt.
Entsprechend ist die Mischkammer 8 mit einem Bohrloch 10 zur
Aufnahme des ersten 5 und des zweiten Durchgangs 2 ausgestattet.
Erfindungsgemäß ist die
Mischkammer 8 auch mit dem Strömungsstörmittel 11 zur Störung der
Fluid-Ströme aus
dem ersten Durchgang 5 und dem zweiten Durchgang 2 ausgestattet.
Bei dieser Ausführungsform
stellen zwei abgeschrägte
Bretter 12 in der Wand der Mischkammer 8 das Strömungsstörmittel 11 dar.
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In 4 ist
die Mischkammer von 3 zusammengebaut mit einem Düsenmittel 7 wie
in 2 erläutert.
Aus dieser Figur geht leicht hervor, dass die fluiden Strömungen,
die aus den Durchgängen 2 bzw. 5 austreten,
durch das Fluid-Störmittel 11,
das von den Brettern 12 dargestellt wird, gestört werden, wenn
das Gerät
in Gebrauch ist.
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In 5 ist
eine Mischkammer 8 gezeigt, die der Mischkammer von 3 entspricht,
allerdings ist sie aus zwei getrennten Teilen, einem Einlass-Endstück 13 und
einem Auslass-Endstück 14,
hergestellt. Diese beiden Teile 13, 14 sind lösbar miteinander
verbunden, und es wird vermutet, dass sie in Gebrauch miteinander
verbunden sind und eine funktionsfähige Mischkammer 8 darstellen.
Die Möglichkeit
des Trennens von Einlass-Endstück 13 und
Auslass-Endstück 14 stellt
den Vorteil der leichten Reinigung der Mischkammer 8 bereit,
in der die Teilchen am Auslassende zum Zusammenklumpen und zum Verschließen des
engen Durchgangs zu Gefäß 6 neigen.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Auslass-Endstücke 14 und
die Einlass-Endstücke 13 die die
verschiedensten Konstruktionen aufweisen, leicht austauschbar sein
können.
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Eine
weitere Ausführungsform
der erfindungsgemäßen Mischkammer 8 ist
in 6 gezeigt. Sie besteht genauso wie die zuvor genannte
Ausführungsform
aus einem Auslass-Endstück 14 und
einem Einlass-Endstück 13.
Das Strömungsstörmittel 11 besteht
aus einem Stopfen 15, der fest verschließend in
das offene Ende des Auslass-Endstückes 13 eingeführt ist.
Weiterhin ist der Stopfen 15 mit einem zentralen Bohrloch 16 ausgestattet,
wobei das Bohrloch 16 einen Durchgang bereitstellt, der
bezüglich der
zentralen Achsen der Mischkammer 8 geneigt ist, was auch
die Richtung ist, in die die Fluide die Düse 7 verlassen. Bei
Gebrauch erzeugt das Bohrloch 16 Scherkräfte, die
auf die Fluid-Strömung
einwirken, so dass sich das vorbeiströmende Fluid dreht und somit eine
Turbulenz erzeugt wird, die sich im Inneren der Mischkammer 8 ausbreitet.
Somit erzeugt der in dem Bohrloch 16 vorgesehene Stopfen 15 bei
dieser speziellen Ausführungsform
das Strömungsstörmittel 11.
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In 7 ist
die Mischkammer 8 in 6 in einem
mit Düsenmittel 7 zusammengebauten
Zustand gezeigt. Angesichts der Proportionen zwischen den Teilen
wie in 7 ist es eindeutig, dass die Turbulenz in diesem
Fall zuerst stromaufwärts
von der Öffnung
des zentralen Durchgangs 5 auftritt und sich dann wahrscheinlich
im Inneren der Mischkammer 8 ausbreitet.
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Noch
eine weitere Ausführungsform
für eine erfindungsgemäße Mischkammer 8 ist
in 8 gezeigt. Diese Mischkammer 8 besitzt
ein Einlass-Endstück 13 und
ein Auslass-Endstück 14.
Das Strömungsstörmittel 11 besteht
aus zwei getrennten Mitteln. Das Auslass-Endstück 14 ist mit zwei
abgeschrägten
Brettern 12, entsprechend den Brettern in 2,
die ein erstes Strömungsstörmittel
darstellen, vorgesehen. Das Einlass-Endstück ist mit einem zweiten Strömungsstörmittel 11,
das zwei Prallbleche 17 umfasst, die von der Wand der Mischkammer 8 abstehen,
vorgesehen. Wie eindeutiger aus 8b hervorgeht,
erstrecken sich die Prallbleche 17 nur gerade so weit,
dass der zentrale Durchgang 5 zwischen ihnen belassen wird.
Weiterhin sind die Prallbleche 17 in einem Winkel gegen
die zentralen Achsen der Mischkammer 8 angeordnet, um ihre
Wirkung auf die Strömung
zu erhöhen.
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Die
Wirkung des Strömungsstörmittels 11 geht
eindeutig aus den folgenden Experimenten hervor. Bei all diesen
Experimenten wurde zur Herstellung der Teilchen eine SEDS-Anlage
verwendet. Lösung
und Antilösungsmittel
(CO2) wurden durch eine Düse eingespeist,
die in einem Ofen angeordnet war. Unter kontrollierten Druck- und
Temperaturbedingungen extrahierte das Antilösungsmittel das Lösungsmittel
aus der Lösung.
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Mit
der Testsubstanz Felodipin, die ein niedriges Molekulargewicht besitzt
und kristallin ist, wurde das gleiche Experiment unter Verwendung
einer Stand-der- Technik-Mischkammer
und einer Mischkammer nach der in 8 gezeigten
Ausführungsform
der Erfindung durchgeführt.
Als Lösungsmittel wurde
Ethylacetat und als Antilösungsmittel
CO2 verwendet. Die Betriebsbedingungen waren
80 bar und 60 °C.
Die Strömungsgeschwindigkeit
des Antilösungsmittels
betrug 9,0 ml/min und die Strömungsgeschwindigkeit
der Lösung
0,1 ml/min. Sodann wurden die SEM-Graphen der in jedem Experiment
gebildeten Teilchen studiert. In 9a ist
der SEM-Graph unter Anwendung der bisherigen Techniken gezeigt,
und in 9b ist der SEM-Graph unter Verwendung
der Mischkammer von 8 gezeigt. Es ist eindeutig
zu sehen, dass die erfindungsgemäße Mischkammer
zu den durch die bisherige Technik gebildeten Teilchen verschiedene
und bevorzugte Teilchen bereitstellt. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren
gebildeten Teilchen sind sichtbar kleiner und gleichmäßiger als
die durch das Stand-der-Technik-Verfahren erhaltenen Teilchen.
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Ein
drittes Experiment wurde unter Verwendung von Felodipin und der
Mischkammer aus 6 durchgeführt. Die Testbedingungen waren
die gleichen wie in dem ersten Experiment mit Felodipin. Hier sind
sowohl Morphologie als auch Größe der Teilchen
eindeutig verschieden von dem Experiment unter Anwendung der bisherigen
Technik, wie aus dem SEM-Graph (10a und
b) zu sehen ist. Die unter Verwendung der Mischkammer aus 6 erhaltene
Morphologie ist gegenüber
der Morphologie der Stand-der-Technik-Teilchen
stark bevorzugt, da die Teilchen gleichmäßiger und wesentlich glatter sind.
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Die
Größenverteilungen
unter Verwendung von Felodipin mit verschiedenen Mischkammern sind in 13 gezeigt.
Beide erfindungsgemäße Mischkammern
zeigen eine engere Größenverteilung,
die auch auf kleine Teilchengrößen übertragen
wird. Wie für
diese bestimmte Substanz zu sehen ist, zeigt die Mischkammer nach 8 ein
besseres Ergebnis als die Mischkammer nach 6. Für ein optimales
Ergebnis sollte die Substanz jeweils zusammen mit einer speziell
an diese Substanz und die gewünschte Teilchenbildung
der Substanz angepassten Mischkammer verwendet werden.
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Eine
weitere Testsubstanz, Candesartan-cilexetil, wurde in ähnlichen
Experimenten unter Verwendung der Mischkammer aus 5 und 6 verwendet.
Die resultierenden SEM-Graphen sind in 11a und
b bzw. 12a und b gezeigt. Die Betriebsbedingungen
bei diesen Experimenten waren 210 bar und 64 °C. Die Strömung des Antilösungsmittels
(CO2) betrug 12 ml/min, und die Strömungsgeschwindigkeit
des Lösungsmittels
(Aceton) betrug 0,3 ml/min. Die Unterschiede zwischen den resultierenden
Teilchen unter Verwendung der bisherigen Technik und unter Verwendung
der verschiedenen Ausführungsformen
der erfindungsgemäßen Mischkammer
sind bemerkenswert, wie es eindeutig aus dem SEM-Graph zu sehen
ist. Wiederum werden Morphologie und Größenverteilung der Teilchen durch
die kontrollierte Störung
in der Fluid-Strömung oder
den Fluid-Strömungen
auf zweckmäßige Weise beeinflusst.
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Es
wird davon ausgegangen, dass im Rahmen der Erfindung viele verschiedene
Ausführungsformen
des Verfahrens hinsichtlich der Erzeugung der kontrollierten Störung und
in der Mischkammer hinsichtlich Form und Positionierung des Fluid-Störmittels
vorgenommen werden können.
Das Fluid-Störmittel
kann beispielsweise wie Prallbleche, die von den Wänden der
Mischkammer abstehen, wie Rillen oder Auskragungen in der Mischkammerwand durch
Insertion von Durchgängen
auf eine solche Weise ausgebildet sein, um das Fluid im Inneren
der Mischkammer in Rotation zu versetzen. Man könnte sich auch vorstellen,
dass die Turbulenz vor Eintritt in die Mischkammer in den Durchgängen der
Düse hervorgerufen
wird. Die äußere Form
der Mischkammer kann offenbar in Anpassung an die Form der verwendeten
Düse viele
verschiedene Formen einnehmen.
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Im
Vorder- oder Endteil der Mischkammer können verschiedene Strömungsstörmittel
zusammengebracht werden, je nachdem, wie sie zum Bilden von Teilchen
einer bestimmten Substanz erforderlich sind. Die Länge der
Durchgänge 2, 5,
die in die Mischkammer 8 einmünden, könnte einen Einfluss auf die
Turbulenzerzeugung ausüben.
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Es
wird davon ausgegangen, dass die Erfindung, obwohl die in diesem
Dokument gezeigten Beispiele auf zwei Durchgänge zum Transportieren eines
fluiden Gases und eines Vehikelsystems begrenzt sind, leicht mit
drei oder mehreren Durchgängen
realisiert werden kann. Somit kann bei einer solchen Ausführungsform
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
mehr als eine Lösung
gleichzeitig eingesetzt werden.