DE60003025T2

DE60003025T2 - Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren

Info

Publication number: DE60003025T2
Application number: DE60003025T
Authority: DE
Inventors: R. Ruth WEXLER; C. Irina JACOBSON
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1999-04-02
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2020-03-31
Also published as: AU4327600A; EP1175419A2; ATE241621T1; WO2000059902A2; US6399644B1; DE60003025D1; CA2368630A1; ES2197092T3; WO2000059902A3; EP1175419B1; US20030050315A1; US6689770B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Arylsulfonyle, bei denen es sich um Inhibitoren Trypsin-ähnlicher Serinproteaseenzyme handelt und speziell Faktor Xa, betrifft diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben als gerinnungshemmende Mittel zur Behandlung und Verhütung thromboembolischer Erkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die WO 95/14683 und WO 46/38426 beschreiben Isoxazolin- und Isoxazoi-Fibrinogen-Rezeptorantagonisten der Formel:
worin R¹ eine basische Gruppe sein kann, U-V kann ein 6-gliedriger, aromatischer Ring sein, W-X kann eine Vielzahl linearer oder cyclischer Gruppen sein und Y ist eine Oxy-Gruppe. Damit enthalten diese Verbindungen alle eine Säurefunktionalität (d. h. W-X-C(=O)-Y). Im Gegensatz dazu enthalten die gegenwärtig beanspruchten Verbindungen eine solche Säurefunktionalität nicht.
Die WO 94124095 beschreibt Isoxazol-immunsuppressive Mittel der Formel:
worin D eine Vielzahl von Gruppen sein kann, einschließlich H, Phenyl, Alkyl und Acyl, und E und G können eine Vielzahl von Gruppen sein, einschließlich Aryl und Heterocyclen. Allerdings sind die vorliegenden beanspruchten Arylsulfonyle nicht exemplifiziert oder diskutiert worden.
In der FP-P-0 513 387 werden aktive Sauerstoffinhibitoren dargestellt, bei denen es sich um Oxazole oder Thiazole der Formel handelt:
worin X O ist oder S, R² ist vorzugsweise Wasserstoff und beide R¹ und R³ sind substituierte cyclische Gruppen, von denen mindestens eine Phenyl ist. Die hierin beanspruchte Erfindung bezieht sich nicht auf diese Vertreter der Oxazole oder Thiazole.
Die WO 95/18111 richtet sich auf Fibrinogen-Rezeptorantagonisten, die basische und saure Endgruppen der Formel enthalten:
worin R¹ die basischen Endgruppen darstellt, U ist eine Alkylen- oder Heteroatom-Verknüpfung, V kann ein Heterocyclus sein und der rechte Abschnitt des Moleküls stellt die saure Endgruppe dar. Die hierin beanspruchten Verbindungen enthalten diese sauren Endgruppen gemäß der WO 95/181l1 nicht.
In der US-P-5463071, Himmelsbach et al., werden Zellaggregations-Inhibitoren gezeigt, bei denen es sich um 5-gliedrige Heterocyclen der Formel handelt:
worin der Heterocyclus aromatisch sein kann und die Gruppen A-B-C- und F-E-D- an dem Ringsystem angebracht sind. A-B-C- kann eine große Vielzahl von Substituenten sein, einschließlich eine basische Gruppe, die an einem aromatischen Ring angebracht ist. Die F-E-D-Gruppe scheint jedoch eine saure Funktionalität zu sein, die sich von denjenigen der vorliegenden Erfindung unterscheidet. Darüber hinaus wurde die Verwendung dieser Verbindungen als Inhibitoren für Faktor Xa nicht diskutiert.
Illig et al. veranschaulichen in der WO 97/47299 Amidino- und Guanidino-heterocyclische Proteaseinhibitoren der Formel: R¹-Z-X-Y-W worin R¹ eine substituierte Aryl-Gruppe sein kann, Z ist eine Verknüpfung mit 2 Kohlenstoffen, die mindestens ein Heteroatom enthält, X ist ein Heterocyclus, Y ist eine wahlweise Verknüpfung und W ist eine Amidino- oder Guanidino-enthaltende Gruppe. Die Verbindungen dieser Art sind nicht als Teil der vorliegenden Erfindung anzusehen.
Die WO 98/57937 beschreibt Verbindungen, bei denen es sich um Inhibitoren von Faktor Xa handelt. Die Verbindungen haben die Formel:
worin R und E Gruppen sein können, wie beispielsweise Methoxy und Halogen, und M ist ein Stickstoffenthaltender Heterocyclus, substituiert mit einer Aryl-carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe über beispielsweise eine verknüpfende Amid-Gruppe.
Die WO 98/57951 beschreibt Verbindungen, bei denen es sich um Inhibitoren von Faktor Xa handelt. Die Verbindungen haben die Formel:
worin die Ringe D-E Guanidin-Gebilde darstellen und M ein Stickstoff-enthaltender Heterocyclus ist, substituiert mit einer carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppe über beispielsweise eine verknüpfende Amid-Gruppe.
Jackson et al. beschreiben in der WO 97/32583 Cytokin-Inhibitoren, die zur Hemmung von Angiogenese verwendbar sind. In diese Inhibitoren einbezogen sind Imidazole der Formel:
worin R₁ eine Vielzahl von Heteroaryl-Gruppen ist, R₄ ist Phenyl, Naphthyl oder eine Heteroaryl-Gruppe und R₂ kann eine große Vielzahl von Gruppen sein. Jackson et al. lehren nicht die Hemmung von Faktor Xa. Darüber hinaus sind die Imidazole von Jackson et al. nicht als Teil der vorliegenden Erfindung zu betrachten.
In der US-P-5082949 stellen Sohn et al. Phenylpyrazol-Carbonsäuren der Formel dar:
worin Y ein Halogen ist, X ist eine Säure oder ein Säure-Derivat und R wird ausgewählt aus einer Vielzahl von Substituenten. Diese Verbindungen verfügen den Angaben nach über Pflanzenwachstum-regulierende Eigenschaften und sind auch Herbizid-Safeners. Allerdings sind Arylsulfonyle, wie sie hierin beansprucht werden, von Sohn et al. weder beschrieben worden, noch ist die Hemmung von Faktor Xa beschrieben worden.
In der US-P-5658909, DeBernardis et al., werden 1-Aryl-3-piperazin-1'-yl-propanone der Formel gezeigt:
worin Ar, ein 5-gliedriges Heteroaryl sein kann, substituiert mit einer wahlweise substituierten Phenyl-Gruppe, Y und R₂₄ können jeweils H sein, Z kann N oder CH sein und Ar₂ kann Phenyl oder eines von drei Heteroarylen sein. Allerdings sind keine Arylsulfonyle, wie sie hierin beansprucht werden, beschrieben worden, noch ist die Hemmung von Faktor Xa beschrieben worden.
Der Aktivierungsfaktor Xa, dessen praktische Hauptbedeutung die Erzeugung von Thrombin durch die begrenzte Proteolyse von Prothrombin ist, hält eine zentrale Stellung, die die Intrinsic- und Extrinsic-Aktivierungsmechanismen in der gemeinsamen Endstrecke der Blutgerinnung verknüpft. Die Erzeugung von Thrombin, die End-Serinprotease in dem Ablauf zur Erzeugung eines Fibringerinnsels, aus seinem Präkursor wird durch Erzeugung von Prothrombinase-Komplex (Faktor Xa, Faktor V, Ca²⁺ und Phospholipid) verstärkt. Da sich berechnen lässt, dass 1 Molekül von Faktor Xa 138 Moleküle Thrombin erzeugen kann (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa factor VIII Complex: Probable rote of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617–629), kann die Hemmung von Faktor Xa wirksamer sein als die Inaktivierung von Thrombin in der Unterbrechung des Blutgerinnungssystems.
Daher werden wirksame und spezifische Inhibitoren für Faktor Xa als potentiell bedeutende therapeutische Mittel zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen benötigt. Die Entdeckung neuer Faktor Xa-Inhibitoren wird daher angestrebt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Dementsprechend ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Schaffung neuartiger, Stickstoff enthaltender aromatischer Heterocyclen mit orthosubstituierten P1-Gruppen, die als Faktor Xa-Inhibitoren verwendbar sind, oder pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch zulässigen Träger aufweisen und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Arzneimittelvorstufen-Form davon.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Behandeln thromboembolischer Erkrankungen zu gewähren, welches Verfahren das Verabreichen an einen Patienten mit Bedarf für eine solche Behandlung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder einer Arzneimittelvorstufen-Form davon.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie zu schaffen.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung neuartiger Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolischen Erkrankung zu gewähren.
Diese und andere Aufgaben, die im Verlaufe der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich werden, sind durch die Entdeckung der Erfindung gelöst worden, dass Verbindungen der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder eine Arzneimittelvorstufen-Form davon, worin D, E und M wie vorstehend festgelegt sind, wirksame Faktor Xa-Inhibitoren sind.
detaillierte beschreibung von bevorzugten ausführungsformen

[1] Die vorliegende Erfindung gewährt somit in einer Ausführungsform eine neuartige Verbindung der Formel I:
oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch zulässiges Salz davon, worin sind: Ring D ist nicht vorhanden oder ist ausgewählt aus: -CH₂N=CH-, -CH=NCH₂-, -CH=N-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CHCH₂-, -CH₂CH=CH-, ein 5- bis 6-gliedriges aromatisches System, das Null bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe N, O und S; Ring D, sofern vorhanden, substituiert mit Null bis 2 R unter der Voraussetzung, dass, wenn Ring D unsubstituiert ist, er mindestens ein Heteroatom enthält; E ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, substituiert mit Null bis 1 R; R ausgewählt aus Cl, F, Br, I, OH, C_1-3-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, CH₂NH₂, CH₂NH(C_1-3-Alkyl), CH₂N(C_1-3-Alkyl)₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C_1-3-Alkyl) und CH₂CH₂N(C_1-3-Alkyl)₂; wenn Ring D nicht vorhanden ist, ist Ring E ausgewählt aus: Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, und Ring E ist substituiert mit G und R'; G ist ausgewählt aus: F, Cl, Br, I, OH, C_1-3-Alkoxy, CN, C(=NR⁸)NR⁷R⁹, NHC(=NR⁸)NR⁷R⁹, NR⁸CH(=NR⁷), C(O)NR⁷R⁸, (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸, SH, C_1-3-Alkyl-S, S(O)R^3b, S(O)₂R^3a, S(O)₂NR²R^2a und OCF₃; R' ist ausgewählt aus: H, F, Cl, Br, I, SR³, CO₂R³, NO₂, (CH₂)_tOR³, C_1-4-Alkyl, OCF₃, CF₃, C(O)NR⁷R8 und (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸; alternativ sind G und R' unter Erzeugung eines Methylendioxy oder Ethylendioxy miteinander verbunden; M ist an dem Ring E oder an dem Ring D, sofern vorhanden, angebracht und ist ausgewählt aus der Gruppe:

J ist O oder S; J^a ist NH oder NR^1a; Z ist ausgewählt aus einer Bindung, C_1-4-Alkylen, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O) (CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O) (CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O) (CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O)p(CH₂)_r, (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³SO₂(CH₂)_r und (CH₂)_rNR³SO₂NR³(CH₂)_r unter der Voraussetzung, dass Z nicht eine N-N, N-O, N-S, NCH₂N, NCH₂O oder NCH₂S-Bindung mit Ring M oder Gruppe A bildet; R^1a und R^1b sind unabhängig nicht vorhanden oder ausgewählt aus: -(CH₂)_r-R¹', -CH=CH-R'', NCH₂R¹'', OCH₂R¹'', SCH₂R¹'', NH(CH₂)₂(CH₂)_tR¹, O(CH₂)₂(CH₂)_tR¹, and S(CH₂)₂(CH₂)_tR¹'; alternativ bilden R^1a und R^1b, wenn sie an nachbarständigen Kohlenstoffatomen angebracht sind, zusammen mit den Atomen, an denen sie angebracht sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring, substituiert mit Null bis 2 R⁴, wobei sie Null bis 2 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S; alternativ ist dann, wenn Z C(O)NH ist und R^1a an einem Ringkohlenstoff nachbarständig zu Z angebracht ist, R^1a eine C(O)-Bindung an Z, indem der Amid-Wasserstoff von Z ersetzt wird, um ein cyclisches Imid zu bilden; R^1' ist ausgewählt aus: H, C_1-3 alkyl, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOR², NR²R^2b, C(O)R^2c, OC(O)R², (CF₂)_rCO₂R^2c, S(O)_PR^2b, NR²(CH₂)OR², CH(=NR^2c) NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR^2c(O)NHR^2b, NR₂C(O)₂R^2a, OC(O)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2b, C(O)NR²(CH₂)_rOR², SO₂NR²R^2a, NR²SO₂R^2b, C_3-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4a, und 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4a; R^1'' ist ausgewählt aus: H, CH (CH₂OR²)₂, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a, S(O)R^2b, S(O)₂R^2b, and SO₂NR²R^2a; R² ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, C_3-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2a ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, C₃ ₆-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrilen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Alkyl, Benzyl, C_3-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Benzyl, C_3-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; alternativ sind R² und R^2b zusammen mit dem Atom, an dem sie agebracht sind, unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ringes miteinander verbunden, substituiert mit Null bis 2 R^4b und enthaltend Null bis 1 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S; R³ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3d ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, OH und C_1-3-Alkyl; R^3c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H und CH₃; A ist ausgewählt aus: C_3-10-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R⁴, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R⁴; B ist;
X-Y verbinden sich unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus: C(R³ ^dR³ ^e)C(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), NR^4cC(R^3dR^3e), NR^4cC(=O), NR^4cC(=NH), NR^4cC(R^3dR^3e) C(R^3dR^3e), NR^4cC(R^3dR^3e) NR^4c, NR^4cC(=O) NR^4cC, NR^4cC(=O)C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)NR^4c, C(R^3dR^3e)NR^4cC(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)NR^4c, NR^4cNR^4c, NR^4cNR^4cC(R^3dR^3e) und C(R^3dR^3e)NR^4cNR^4c; R⁴ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, =O, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_1-4 alkyl, -CN, NOr, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_tC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a CH(=NS(O)₂R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(O)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, NR²SO₂R^s, S(O)_pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NCH₂R^1'', OCH₂R^1'', SCH₂R^1'', N(CH₂)₂(CH₂)_tR^1'', O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1'' und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1''; alternativ ist das eine R⁴ eine 5- bis 6-gliedrige aromatische heterocyclische Verbindung, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S; R^4b ist ausgewählt aus: H, =O, (CH₂)_rOR², (CH₂)-F, (CH₂)-Br, (CH₂)_r-Cl, I, C_1-4 alkyl,-CN, NOr, (CH₂)_rR²R^2a (CH₂)_rR²R^2a (CH₂)_rC(O)R^2c NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)_rNR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2b, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, C(O)NHSO₂-C_1-4 alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_PR⁵ und (CF₂)_rCF₃; R^4b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, =O, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I, C_1-4 Alkyl,-CN, NO₂, (CH₂)_rNR³R^3b, (CH₂)_rC(O)R³, (CH₂)_rC(O)OR^3c, NR³C(O)R^3b, C(O)NR³R^3b, NR³C(O)NR³R^3b, CH(=NR³)NR³R^3b, NH₃C(=NR³)NR³R^3b, NR³SO₂-C_1-4-Alkyl, NR³SO₂CF₃, SO₂NR³R^3b, NR³SO₂NR³R^3b, NR³SO₂-Phenyl, S(O)_PCF₃, S(O)P C_1-4-Alkyl, S(O)P Phenyl und (CF₂)_rCF₃; R^4c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4 alkyl, CH₂-CN, (CH₂)₂-CN, CH₂C(O)R^2c, (CH₂)₂NR²R^2a, (CH₂)₂C(O)R^2c, CH₂-C(O)NR²R^2a, (CH₂)₂C(O)NR²R^2a, Phenyl und Benzyl; R⁵ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, C_1-6-Alkyl, Phenyl, substituiert mit Null bis 2 R⁶, und Benzyl, substituiert mit Null bis 2 R⁶; R⁶ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, OH, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_1-4 alkyl, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2a und NR²SO₂C_1-4-Alkyl; R⁷ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C₁ ₆-Alkoxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, (CH₂)_n Phenyl, C_1-6-Aryloxy, C_6-10-Aryloxycarbonyl, C_1-6-Arylmethylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_6-10-Arylcarbonyloxy, C_1-6-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl, C_1-6-Alkoxycarbonyl; R⁸ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-6-Alkyl und (CH₂)_n Phenyl; alternativ sind R⁷ und R⁸ miteinander unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ringes verbunden, der Null bis 1 zusätzliche Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S; R⁹ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-6-Alkyl und (CH₂)_n-Phenyl; n ist ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3; m ist ausgewählt aus 0, 1 und 2; p ist ausgewählt aus 0, 1 und 2; r ist ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3; s ist ausgewählt aus 0, 1 und 2; und t ist ausgewählt aus Null und 1.
[2] In einer bevorzugten Auführungsform gewährt die vorliegende Erfindung eine neuartige Verbindung der Formeln Ia oder Ib:
worin in Formel Ia die Ringe D-E eine bicyclische Verbindung sind, ausgewählt aus der Gruppe: 1-Aminoisochinolin-7-yl; 1,3-Diaminoisochinolin-7-yl; 1,4-Diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-Diaminoisochinolin-7-yl; 1,6- Diaminoisochinolin-7-yl; 1-Amino-3-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-4-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-5-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-6-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-3-methoxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-4-methoxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-5-methoxyisochinolin-7-yl; 1-Amino-6-methoxy-isochinolin-7-yl; 1-Hydroxy-isochinolin-7-yl; 4-Armnochinazol-6-yl; 2,4-Diaminochinazol-6-yl; 4,7-Diaminochinazol-6-yl; 4,8-Diaminochinazol-6-yl; 1-Aminophthalaz-7-yl; 1,4-Diaminophthalaz-7-yl; 1,5-Diaminophthalaz-7-yl; 1,6-Diaminophthalaz-7-yl; 4-minopterid-6-yl; 2,4-Aminopterid-6-yl; 4,6-Diaminopterid-6-yl; 8-Amino-1,7-naphthyrid-2-yl; 6,8-Diamino-1,7-naphthyrid-2-yl; 5,8-Diamino-1,7-naphthyrid-2-yl; 4,8-Diamino-1,7-naphthyrid-2-yl; 3,8-Diamino-1,7-naphthyrid-2-yl; 5-Amino-2,6-naphthyrid-3-yl; 5,7-Diamino-2,6-naphthyrid-3-yl; 5,8-Diamino-2,6-rcaphthyrid-3-yl; 1,5-Diamino-2,6-naphthyrid-3-yl; 5-Amino-1,6-naphthyrid-3-yl; 5,7-Diamino-1,6-naphthyrid-3-yl; 5,8-Diamino-1,6-naphthyrid-3-yl; 2,5-Diamino-1,6-naphthyrid-3-yl; 3-Aminoindazol-5-yl; 3-Hydroxyindazol-5-yl; 3-Aminobenzisoxazol-5-yl; 3-Hydroxybenzisoxazol-5-yl; 3-Aminobenzisothiazol-5-yl; 3-Hydroxybenzisothiazol-5-yl; 1-Amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl und 1-Aminoisoindol-6-yl; alternativ ist in Formel Ia der Ring D nicht vorhanden und Ring E ist Phenyl oder Pyridyl und Ring E ist substituiert mit G und R': G ist ausgewählt aus: F, Cl, Br, I, OH, C_1-3-Alkoxy, CN, C(=NR⁸) NR⁷R⁹, NHC(=NR⁹) NR⁷R⁹, NR⁸CH (=NR⁷), C(O) NR⁷R⁸, (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸, SH, C_1-3-Alkyl-S, S(O)R^3b, S(O)₂R^3b, S(O)₂NR²R^2b und OCF₃; R' ist ausgewählt aus: H, F, Cl, Br, I, (CH₂)_tOR³, C_1- ₃-Alkyl, OCF₃, CF₃, C(O)NR⁷R⁸ und (CR⁸R⁹)_rNR⁷R⁸; alternativ sind in Formel Ib die Ringe D-E ausgewählt aus der Gruppe: 4-Amino-pyrido[4,3-b]furan-3-yl, 4-Amino-pyrido[4,3-b]furan-2-yl, 7-Amino-pyrido[3,4-b]furan-2-yl, 4-Amino-pyrido[4,3-b]thien-3-yl, 4-Amino-pyrido[4,3-b]thien-2-yl, 7-Amino-pyrido[3,4-b]thien-2-yl, 4-Amino-5-aza-indol-3-yl, 4-Amino-5-aza-indol-2-yl, 7-Amino-6-aza-indol-3-yl, 4-Amino-5-aza-indol-1-yl, 7-Amino-pyrido[4,3-d)imidazol-l-yl, 4-Amino-pyrido[3,4-d]imidazol-l-yl, 4-Amino-5-aza-finden-3-yl, 4-Amino-5-aza-inden-2-yl, 4-Amino-5-aza-finden-l-yl, 4-Amino-5-aza-dihydroinden-3-yl, 4-Amino-5-aza-dihydroinden-2-yl und 4-Amino-5-aza-dihydroinden-l-yl; M ist ausgewählt aus der Gruppe:

Z ist ausgewählt aus: (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC((O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rCCO)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O)p(CH₂)_r und (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r; R^3d ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus H und CH₃; A ist ausgewählt aus: C_5-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R⁴ und, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R⁴; X-Y sind verbunden unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus: C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), NR^4cC(R^3dR^3e), NR^4cC(=O), NR^4cC(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), NR^4cC(R^3dR^3e)NR^4c, NR^4cC(=O)NR^4c, NR^4cC(=O)C(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)NR^4c, C(R^3dR^3e)NR^4cC(R^3dR^3e) und C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)NR^4c; R^4c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4 alkyl, CH₂-CN, (CH₂)₂-CN, CH₂-NR²R^2a, (CH₂)^rNR²R^2a, CH₂C(O)R^2c, und (CH₂)₂C(O)R^2c
[3] In einer mehr bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung eine neuartige Verbindung der Formel Ia, worin sind: Ringe D-E stellen eine bicyclische Verbindung dar, ausgewählt aus der Gruppe: 1-Aminoisochinolin-7-yl, 1,3-Diaminoisochinolin-7yl, 1,4-Diaminoisochinolin-7-yl, 1,5-Diaminoisochinolin-7-yl 1,6-Diaminoisochinolin-7-yl, 1-Hydroxy-isochinolin-7-yl, 4-Aminochinazol-6-yl, 2,4-Diaminochinazol-6-yl, 4,7-Diaminochinazol-6-yl, 4,8-Diaminochinazol-6-yl, 1-Aminophthalaz-7-yl, 1,4-Diaminophthalaz-7-yl, 1,5-Diaminophthalaz-7-yl, 1,6-Diaminophthalaz-7-yl, 4-Aminopterid-6-yl, 8-Amino-1,7-naphthyrid-2-yl, 5-Amino-1,6-naphthyrid-3-yl, 5-Amino-2,6-naphthyrid-3-yl, 3-Aminobenzisoxazol-5-yl, 3-Anminobenzisothiazol-5-yl, 1-Amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl und 1-Aminoisoindol-6-yl; alternativ ist Ring D nicht vorhanden und Ring E ist Phenyl oder Pyridyl und Ring E ist substituiert mit G und R': G ist ausgewählt aus F, Cl, Br und C_1-3-Alkoxy; R' ist ausgewählt aus: H, F, Cl, Br, OR³ und CH₂OR³; M ist ausgewählt aus der Gruppe:
Z ist ausgewählt aus: (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r und (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r; A ist ausgewählt aus: C_5-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R⁴, und einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R⁴; X-Y sind verbunden unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus: CH₂CH₂, NR^4cCH₂, NR^4cC(=O) und CH₂NR^4c; und R^4c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CH₂-CN, (CH₂)₂-CN, CH₂-NR²R^2a, and (CH₂)₂NR²R^2a
[4] In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung eine neuartige Verbindung der Formel Ia, worin sind: Ringe D-E stellen eine bicyclische Verbindung dar, ausgewählt aus der Gruppe: 1-Aminoisochinolin-7-yl, 1,5-Diaminoisochinolin-7-yl, 1,6-Diaminoisochinolin-7-yl, 1-Aminophthalaz-7-yl, 1,4-Diaminophthalaz-7-yl, 1,5-Diaminophthalaz-7-yl, 1,6-Diaminophthalaz-7-yl, 4-Aminopterid-6-yl, 8-Amino-1,7-naphthyrid-2-yl, 5-Amino-1,6-naphthyrid-3-yl, 5-Amino-2,6-naphthyrid-3-yl, 3-Aminobenzisoxazol-5-yl, 4-Amino-5-azabenzothiophen-2-yl und 1-Aminoisoindol-6-yl; alternativ ist Ring D nicht vorhanden und Ring E ist Phenyl, substituiert mit G und R'; G ist ausgewählt aus: CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH(CH₃)NH₂, C(CH₂)₂NH₂, F, Cl, Br, and OCH₃; R' ist ausgewählt aus: H, OCH₃, Cl und F; M ist ausgewählt aus der Gruppe:
J ist N; R^1a und R^1b sind unabhängig nicht vorhanden oder sind-(CH₂) R^1'; R^1' ist ausgewählt aus: N, C_1-3-Alkyl, F, Cl, -CN, CF₃, (CH₂)_rOR², NR²R^2a, C(O)R², OC(O)R², S(O)_PR^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2b, SO₂NR²R^2b, C_1-3-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, Ound S, substituiert mit Null bis 2 R^4a; A ist ausgewählt aus: Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pydriazinyl und Pyrazinyl und ist substituiert mit Null bis 2 R⁴; X-Y sind verbunden unter Bildung von NR^4cCH₂; R² ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, C_5-6carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2a ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CF₃, C_1-3-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, C_5- ₆-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^4b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, C_1-3-Alkoxy, C_5-6-Alkyl, Benzyl, C_5-6carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Benzyl, C_5-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; alternativ sind R² und R^2a zusammen mit dem Atom, an dem sie angebracht sind, unter Bildung eines Ringes verbunden, ausgewählt aus: Imidazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyridyl und Pyrrolidinyl, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R⁴ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, =O, OR², CH₂OR², F, Cl, C_1-4-Alkyl, NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, C(O)R^2c, CH₂C(O)R^2c, C(O)NR²R^2b, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂ C_1- ₄-Alkyl, S(O)₂R⁵ und CF₃ R^4b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, (CH₂)_rOR², F, Cl, C_1- ₄ alkyl, NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, NR²R^2b, CH₂NR²R^2b, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, SO₂NR²R^2b, S(O)₂R⁵ und CF₃; R^4b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, =O, (CH₂)_rOR³, F, Cl, C_1-4-Alkyl, NR³R^3a, CH₂NR³R^3a, C(O)R³, CH₂C(O)R³, C(O)OR^3c, C(O)NR³R^3a, SO₂NR³R^3b, NR³SO₂-C_1-4-Alkyl, NR³SO₂-Phenyl, S(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂-Phenyl und CF₃; und, R^4c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CH₂-CN, (CH₂)₂-CN, CH₂-NH₂, und (CH₂)₂NH₂.
[5] In einer weiter bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung eine neuartige Verbindung der Formel Ia, worin sind: Ringe D-E stellen eine bicyclische Verbindung dar, ausgewählt aus der Gruppe: 1-Aminoisochinolin-7-yl, 1,5-Diaminoisochinolin-7-yl, 1,6-Diaminoisochinolin-7-yl, 8-Amino-1,7-naphthyrid-2-yl, 5-Amino-1,6-naphthyrid-3-yl, 5-Amino-2,6-naphthyrid-3-yl, 3-Aminobenzisoxazol-5-yl, 1-Aminophthalaz-7-yl, 4-Amino-5-azabenzothiophen-2-yl und 1-Aminoisoindol-6-yl; und alternativ ist Ring D nicht vorhanden und R', G und Ring E bilden eine Gruppe, ausgewählt aus: 3-Aminomethylphenyl, 4-Fluor-3-aminomethylphenyl, 4-Fluor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 4-Chlor-3-aminophenyl und 2-Aminomethylphenyl.
[6] In einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung eine neuartige Verbindung, ausgewählt aus: N-[4-(1,1-Dioxid-1,2-benzisothiazoi-2-cyanomethyl-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-[4-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-[4-[2-[2-(Diethylamino)ethyi]-2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)-4-fluorphenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-1,1 -dioxido-7-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-[2-[2(diethylamino)-2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-benzo[b]thiophen-7-yl))phenyl]- 3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-benzo[b]thiophen-7-yl))phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-benzo[b]thiophen-7-yl))phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[4-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluonnethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-[4-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-4-chlorphenyl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-benzo[b]thiophen-7-yl))phenyl]-3-(trifluonnethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]- 3-(trifluormethyl)-1H-pyrazot-5-carboxamid; 1-(1-Amino-7-isochinolinyl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(1-Amino-7-isochinolinyl)-N-[4-{2,3-dihydro-2-methyl-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormthyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(1-Amino-7-isochinolinyl)-N-[4-[2-[2-{diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-3-{trifluorniethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(1-Amino-7-isochinolinyl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-benzo[b]thiophen-7-yl))phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1H-tetrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-Z-{trifluormethyl)-5-thiazolcarboxamid; und, 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-5-isoxazolcarboxamid; oder eine pharmazeutisch zulässige Salzform davon.
[7] In einer bevorzugten Ausführungsform sind Ringe D-E miteinander unter Bildung eines bicyclischen Restes verbunden, ausgewählt aus der Gruppe:

In einer anderen Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen, die aufweisen: einen pharmazeutisch zulässigen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutisch zulässige Salzform davon.
In einer anderen Ausführungsform gewährt die vorliegende ein neuartiges Verfahren zum Behandeln oder Verhüten einer thromboembolischen Erkrankung, umfassend: Verabreichen an einen Patienten mit Bedarf dafür einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutisch zulässigen Salzform davon.
In einer anderen Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Therapie.
In einer anderen Ausführungsform gewährt die vorliegende Erfindung die Verwendung neuartiger Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolischen Erkrankung.
DEFINITIONEN
Die hierin beschriebenen Verbindungen können über mehrere asymmetrische Zentren verfügen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktive oder racemische Formen getrennt werden. Auf dem Gebiet ist gut bekannt, wie optisch aktive Formen dargestellt werden, wie beispielsweise durch Auflösung racemischer Formen oder durch synthetische Darstellung aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. In den hierin beschriebenen Verbindungen können außerdem zahlreiche geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen vorliegen, wobei als selbstverständlich gilt, dass alle derartigen stabilen Isomere in die vorliegende Erfindung einbezogen sind. Es werden cis- und trans-geometrische Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben und können als eine Mischung von Isomeren oder als separate isomere Formen getrennt werden. Sofern die spezielle Stereochemie oder die isomeren Formen nicht speziell genannt sind, sind alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur mit einbezogen. Als Bestandteil der vorliegendem Erfindung sind alle Verfahren zu betrachten, die zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung und von darin erzeugten Intermediaten angewendet werden.
Der hierin verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, dass jeder beliebige oder mehrere Wasserstoffe an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe unter der Voraussetzung ersetzt sind, dass die normale Wertigkeit des angegebenen Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent ein Keto ist (d. h. =O), dann sind 2 Wasserstoffe an dem Atom ersetzt. Keto-Substituenten sind nicht vorhanden an aromatischen Resten.
In die vorliegende Erfindung einbezogen sind alle Isotope von Atomen, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen auftreten. Isotope schließen solche Atome ein, die die gleiche Kernladungszahl haben, jedoch unterschiedliche Kernmassenzahlen. Als allgemeines Beispiel und ohne Beschränkung schließen Isotope von Wasserstoff Tritium und Deuterium ein. Isotope von Kohlenstoff schließen C-13 und C-14 ein.
Wenn irgendeine Variable (z. B. R⁶) mehr als ein Mal in irgendeinem Konstituenten oder einer Formel einer Verbindung auftritt, ist ihre Definition beim jeweiligen Auftreten unabhängig von ihrer Definition beim jeweiligen anderen Auftreten. Wenn beispielsweise eine Gruppe als substituiert mit Null bis 2 R⁶ dargestellt wird, dann kann diese Gruppe wahlweise mit bis zu 2 R⁶-Gruppen substituiert sein, und R⁶ wird beim jeweiligen Auftreten unabhängig von der Definition für R⁶ festgelegt. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur dann zulässig, wenn derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wenn eine Bindung zu einem Substituenten gezeigt ist, die eine Verbindung kreuzt, welche 2 Atome in einem Ring verbindet, dann kann ein solcher Substituent an jedem beliebigen Atom an dem Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgeführt ist, ohne das Atom anzugegeben, über das ein solcher Substituent an dem Rest der Verbindung einer vorgegebenen Formel gebunden ist, dann kann ein solcher Substituent über jedem beliebigen Atom in einem solchen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur dann zulässig, wenn solche Kombitiationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wie hierin verwendet wird, sollen "Alkyl" oder "Alkyten" sowohl verzweigte als auch gradkettige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff Gruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen einschließen. C_1-10-Alkyl (oder -Alkylen) soll C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅-, C₆-, C₇-, C₈-, C₉- und C₁₀-Alkyl-Gruppen einschließen. Beispiele für Alkyl schließen eilt, ohne auf diese beschränkt zu sein: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und sec-Pentyl. "Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch gradkettige, gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen einbeziehen, die mit 1 oder mehreren Halogenen substituiert sind (beispielsweise -C_vF_w, worin v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1) beträgt). Beispiele für Halogenalkyl schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl und Pentachlorethyl. "Alkoxy" stellt eine Alkyl-Gruppe dar, wie sie vorstehend festgelegt ist, und zwar mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke angebracht sind. C_1-10-Alkoxy soll C₁-, C₂-, C₃-, C₄-, C₅-, C₆-, C₇-, C₈-, und C₁₀-Alkoxy-Gruppen einschließen. Beispiele für Alkoxy schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und sec-Pentoxy. "Cycloalkyl" soll gesättigte Ring-Gruppen einschließen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl. C_3-7-Cycloalkyl soll einschließen: C₃-, C₄-, C₅-, C₆- und C₇-Cycloalkyl-Gruppen. "Alkenyl" oder "Alkenylen" soll Kohlenwasserstoffketten entweder mit gradkettiger oder verzweigter Konfiguration und eine oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstaff-Bindungen einbeziehen, die an jeder beliebigen Stelle entlang der Kette auftreten können, wie beispielsweise Ethenyl und Propenyl. C_2-10-Alkenyl (oder -Alkenylen) sollen C₂-, C₃-, C₃-, C₄-, C₅-, C₆-, C₇-, C₈-, C₉- und C₁₀-Alkenyl-Gruppen einbeziehen. "Alkinyl" oder "Alkinylen" sollen Kohlenwasserstoffketten entweder mit gradkettiger oder verzweigter Konfiguration und eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen einbeziehen, die an jeder beliebigen stabilen Stelle entlang der Kette auftreten können, wie beispielsweise Ethinyl und Propinyl. C_2-10-Alkinyl (oder -Alkinylen) sollen C₂-, C₃-, C₄-, C₅-, C₆-, C₇-, C₈-, C₉- und C₁₀-Alkinyl-Gruppen einbeziehen.
"Halogen" oder "Halo", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" wird zur Darstellung einer kleinen, negativen geladenen Spezies verwendet, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat und Sulfat.
Wie hierin verwendet, sollen "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest" jede beliebige stabile 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder bicyclische oder 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 13- oder 13-gliedrige bicyclische oder tricyclische Verbindung bedeuten, von denen jede gesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für derartige carbocyclische Verbindungen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]-Bicyclooctan, [4.3.0]-Bicyclononan, [4.4.0]-Bicyclodecan, [2.2.2]-Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl und Tetrahydronaphthyl.
Die hierin verwendeten Begriffe "Heterocyclus" oder "heterocyclisches System" sollen einen stabilen 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt ist, teilweise gesättigt oder ungesättigt (aromatisch) und der aus Kohlenstoffatomen besteht sowie aus 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus N, NH, O und S, sowie einschließlich jede beliebige bicyclische Gruppe, in der jeder beliebige der vorstehend festgelegten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring kondensiert ist. Die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome können wahlweise oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an seiner Nebengruppe jedes beliebige Heteroatom oder Kohlenstoffatom angebracht enthalten, die zu einer stabilen Struktur führt. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Ein Stickstoff in dem Heterocyclus kann wahlweise quaternisiert sein. Sofern die Gesamtzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus größer ist als I, so sind diese Heteroatome vorzugsweise nicht nachbarständig. Vorzugsweise ist die Gesamtzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus nicht größer als 1. Die hierin verwendeten Begriffe "aromatisches heterocyclisches System" oder "Heteroaryl" sollen einen stabilen 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7-, 8-, 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, der aus Kohlenstoffatomen besteht sowie aus 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus N, NH, O und S. Es ist zu betonen, dass die Gesamtzahl von S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocyclus nicht größer als 1 ist.
Beispiele für Heterocyclen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazolinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1-Hindazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3-Hindolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Methylendioxyphenyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Piperonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrazolyl, 6N-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, und Xanthenyl. Ebenfalls einbezogen sind kondensierte Ringe und spiro-Verbindungen, die beispielsweise die vorgenannten Heterocyclen enthalten.
Die Formulierung "pharmazeutisch zulässig" wird hierin eingesetzt, um solche Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, die sich innerhalb der gesunden medizinischen Beurteilung befinden, für die Verwendung im Kontakt mit den Geweben des Menschens und der Tiere ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder andere Probleme oder Komplikationen geeignet sind, die mit einem angemessenen Nutzen/Risikoverhältnis im Einklang stehen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "pharmazeutisch zulässige Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, bei denen die Ausgangsverbindung modifiziert worden ist, indem saure oder basische Salze daraus erzeugt wurden. Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Salze basischer Reste von Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie beispielsweise Amine; alkalische oder organische Salze von sauren Resten, wie beispielsweise Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch zulässigen Salze schließen die konventionellen nichttoxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Ausgangsverbindung ein, die gebildet werden, wie beispielsweise aus nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren. Beispielsweise schließen derartige konventionelle nichttoxische Salze solche ein, die von anorganischen Säuren deriviert sind, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; sowie die Salze, die aus organischen Säuren hergestellt werden, wie beispielsweise Essigsäure, Propansäure, Succinsäure, Glykolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen.
Die pharmazeutisch zulässigen Salze der vorliegenden Erfindung lassen sich mit Hilfe konventioneller chemischer Methoden aus der Ausgangsverbindung herstellen, die einen basischen oder sauren Rest enthält. Im Allgemeinen können derartige Salze hergestellt werden, indem die freien Säure- oder Baseformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösemittel oder in einer Mischung der zwei umgesetzt werden, wobei in der Regel nichtwässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt sind. Eine Zusammenstellung geeigneter Salze findet sich in "Remingtom's Pharmaceutical Sciences", 17. Ausg., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, wobei die Offenbarung hiermit als Fundstelle einbezogen ist.
Da von Arzneimittelvorstufen bekannt ist, dass sie zahlreiche angestrebte Eigenschaften von Pharmazeutika verstärken (z. B. die Löslichkeit, die Bioverfügbarkeit, das Herstellen, usw.), können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von Arzneimittelvorstufen zugeführt: werden. Damit soll die vorliegende Erfindung Arzneimittelvorstufen der hierin beanspruchten Verbindungen umfassen, Verfahren zur Bereitstellung derselben und Zusammensetzungen, die dieselben enthalten. In den Begriff "Arrneimittelvorstufen" sollen alle beliebigen kovalent gebundenen Träger einbezogen sein, die eine wirksame Stammarznei der vorliegenden Erfindung in vivo freisetzen, wenn eine derartige Arzneimittelvorstufe an einen Patienten aus der Gruppe der Mammalia verabreicht wird. Arrneimittelvorstufen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem in der Verbindung vorhandene funktionelle Gruppen in einer solchen Weise modifiziert werden, dass die Modifikationen entweder durch routinemäßige Manipulation oder in vivo in die Ausgangsverbindung aufgespalten werden. Arzneimittelvorstufen schließen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein, bei denen eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydryl-Gruppe an einer beliebigen Gruppe gebunden ist, die, wenn die Arrneimittelvorstufe der vorliegenden Erfindung an einen Patienten aus der Gruppe der Mammalia verabreicht wird, dieses unter Bildung einer freien Hydroxyl-, freien Amino- oder freien Sulfhydryl-Gruppe aufgespalten wird. Beispiele für Arzneimittelvorstufen schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate von Alkohol- und Amin-funktionellen Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
"Stabile Verbindung" und "stabile Struktur" sollen eine Verbindung angeben, die ausreichend robust ist, um die Abtrennung aus einem Reaktionsgemisch zu einem anwendbaren Feinheitsgrad und die Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überdauern.
"Substituiert" soll angeben, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem mit dem Ausdruck unter Verwendung von "substituiert" angegebenen Atom ersetzt ist durch eine Auswahl aus der/den angegebenen Gruppe(n) unter der Voraussetzung, dass die normale Valenz des angegebenen Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent eine Keto-Gruppe ist (d. h. =O), dann sind 2 Wasserstoffe an dem Atom ersetzt.
"Therapeutisch wirksame Menge" soll eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eine Menge der Kombination von beanspruchten Verbindungen einbeziehen, die zur Behandlung der gewünschten Erkrankung wirksam sind. Die Kombination von Verbindungen ist vorzugsweise eine synergistische Kombination. Der Begriff Synergie wurde beispielsweise von Chau und Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22: 27–55 (1984) beschrieben und tritt auf, wenn die Wirkung der Verbindungen bei Verabreichung in Kombination größer ist als die additive Wirkung der Verbindungen bei Verabreichung allein als ein einzelnes Mittel. Im Allgemeinen wird eine synergistische Wirkung besonders eindeutig bei suboptimalen Konzentrationen der Verbindungen demonstriert. Eine Synergie kann in Bezug auf geringere Cytotoxizität bestehen, im Bezug auf erhöhte therapeutische Wirkung oder einige andere günstige Wirkungen der Kombination im Vergleich zu den einzelnen Komponenten.
SYNTESE
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Reihe von Möglichkeiten dargestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich synthetisch unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Methoden darstellen zusammen mit synthetischen Methoden, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, oder mit Hilfe von Variationen davon, wie sie für den Fachmann auf dem Gebiet ersichtlich sind. Bevorzugte Verfahren schließen solche ein, wie sie nachfolgend beschrieben werden, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein. Die Reaktionen werden in einem Lösemittel ausgeführt, das für die zum Einsatz gelangenden Reagenzien und Materialien zweckmäßig ist und sich für die zur Ausführung kommenden Umwandlungen eignet. Für die Fachwelt auf dem Gebiet der organischen Synthese wird als selbstverständlich gelten, dass die an dem Molekül vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen Umwandlungen vereinbar sein muss. Dieses wird gelegentlich eine Einschätzung erfordern, um die Syntheseschritte in ihrer Reihenfolge zu modifizieren oder eines der speziellen Prozessabläufe gegenüber einem anderen vorzuziehen, um eine gewünschte Verbindung der Erfindung zu erhalten. Es wird außerdem als selbstverständlich gelten, dass bei der Planung irgendeines Synthesewegs auf diesem Gebiet die richtige Wahl der für den Schutz der reaktionsfähigen funktionellen Gruppen, die in den in der vorliegenden Erfidung beschriebenen Verbindungen vorhanden sind, zur Anwendung gelangenden Schutzgruppe eine andere wesentliche Überlegung ist. Um eine kompetente Darstellung, in der zahlreiche Alternativen für den ausgebildeten praktischen Arzt beschrieben werden, findet sich bei Greene und Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991). Alle hierin zitierten Literaturstellen sind hiermit in ihrer Gesamtheit als Fundstellen einbezogen.
REAKTIONSSCHEMA 1
Reaktionsschema 1 stellt dar, wie die A-B-Einheit gefolgt von der Linker-Erzeugung zusammengebaut werden könnte. Borsäure wird nach der Prozedur von Pinto (WO 98/28269) hergestellt und mit 5-Brom-cyclischem Sulfon-Derivat (1) unter Suzuki-Bedingungen gekoppelt. Die Schutzgruppenabspaltung des Anilins könnte entweder mit Natriumborhydrid in Methanol oder unter basischen Standardbedingungen (Lithiumhydroxid in wässrigem Tetrahydrofuran) erreicht werden. Das Koppeln der Kern-Ringstrukturen (I) könnte nach den für den Praktiker auf dem Gebiet bekannten Standardprozeduren erreicht werden.
REAKTIONSSCHEMA 2
Reaktionsschema 2 veranschaulicht die Herstellung von 5-Bromsultam-Derivaten. Die Umwandlung des Dibromanilins zu Dibrombenzolsulfonylchlorid kann nach der modifizierten Prozedur von G. Wittig (Organic Synthesis, Coll. Bd. 5,60) ausgeführt werden, gefolgt von den Abkoppeln mit dem entsprechend substituierten Amin in dem basischen Medium. Um einen Metall-Halogen-Austausch zu erreichen, wird das Intennediat mit n-BuLi behandelt, wie von J. Wrobel (Heterocycles, Bd. 38, 1823, 1994) gezeigt wurde. Das erzeugte Lithiumanion könnte durch den Zusatz von N,N-Dimethylformamid gequencht werden. Die Schutzgruppenabspaltung und β-Eliminierung kann gleichzeitig unter sauren Bedingungen erreicht werden und wird von einer Reduktion der Imin-Bindung mit entsprechendem reduzierenden Mittel gefolgt. Der Schutz des Stickstoffes des fertigen Sultan-Derivats könnte mit einer Reihe der gewünschten Gruppe nach den standardgemäßen Syntheseverfahren erreicht werden, die auf dem Gebiet allgemein bekannt sind. Saccharin-ähnliche Derivate (3) ließen sich bei der Behandlung mit einem entsprechenden oxidierenden Mittel, gefolgt von der Schutzgruppenabspaltung und Einführung der gewünschten R₃-Gruppe erreichen.
REAKTIONSSCHEMA 3
Reaktionsschema 3 beschreibt die Synthese des gewünschten Azasultam-Derivats (4) durch Anwärmen des Intermediats Dibromphenylsulfonylhydrazid in einem basischen Medium. Die Synthese des 6-Ring-Azasultams (5) könnte unter den in Reaktionsschema 2 beschriebenen Bedingungen des Halogen-Metall-Austausches ablaufen, gefolgt von der β-Eliminierung und Reduktion zu der gewünschten Verbindung.
REAKTIONSSCHEMA 4
In Reaktionsschema 4 kann Dibromphenylsulfonylchlorid zu der entsprecheinden Sulfinsäure bei der Behandlung mit Natriumborhydrid entsprechend der Beschreibung von A. Nose (Chem. Pharm. Bull. 35, 1770, 1987) reduziert werden. Die Sulfinsäure unterliegt einer Mannich-Kondensation mit Formaldehyd und tert-Butylamin wie bei A. Kanazawa (J. Org. Chem, 59, 1232, 1994), um ein Intermediat zu liefern, das einem Halogen-Metallaustausch unterzogen wird, wie in Reaktionsschema 2 gezeigt wird, um das cyclische 6-Ring-Sulfon zu ergeben. Die Schutzgruppenabspaltung und β-Eliminierung kann gleichzeitig unter sauren Bedingungen erreicht werden und wird von einer Reduktion der Imin-Bindung mit dem in Reaktionsschema 2 beschriebenen entsprechenden reduzierenden Mittel gefolgt. Der Schutz des Stickstoffes des letzten Derivats (7) ließe sich mit einer Reihe der gewünschten Gruppen nach den auf dem Gebiet allgemein bekannten standardgemäßen Syntheseverfahren erzielen. Darüber hinaus lässt sich das 5 Intermediat Aminomethylsulfon zu dem gewünschten 5-Ring Azasulfon (6) beim Erhitzen in dem basischen Medium einem Ringschluss unterwerfen.
REAKTIONSSCHEMA 5
In Reaktionsschema 5 wird die Sulfinsäure (Reaktionsschema 4) mit Formaldehyd und disubstituiertem Hydrazin behandelt, um ein Intermediat zu erzielen, das beim Erhitzen in dem basischen Medium zu der Endverbindung (8) cyclisiert werden kann.
REAKTIONSSCHEMA 6
Reaktionsschema 6 beschreibt die Synthese des gewünschten 6-Ring-Saccharin-Derivats (9), wo das Dibromphenylsulfonylamid (Reaktionsschema 2) dem durch Palladium vermittelten Koppeln mit TMS-Acetylen (Singh, J. Org. Chem. 54, 4453, 1989) unterworfen wird, um das Intermediat zu schaffen, das in die Säure bei Schutzgruppenabspaltung und Behandlung mit der Base entsprechend der Beschreibung von V. Laishev (Zh. Org. Khim. 17, 2064, 1981) umgewandelt wird. Die abschließende Erzeugung der Amid-Bindung könnte unter Anwendung der auf dem Gebiet bekannten Standardbedingungen erzielt werden.
REAKTIONSSCHEMA 7
In Reaktionsschema 7 kann die Behandlung des Ausgangsmaterials unter den in Reaktionsschema 2 beschriebenen Bedingungen des Halogen-Metall-Austauschs, gefolgt von dem Quenchen des Reaktionsmediums mit Dibrornmethan, das das abschließende 6-Ring-Sultam-Derivat (10) erhalten werden.
REAKTIONSSCHEMA 8
In Reaktionsschema 8 kann die Reduktion des Dibromphenylmethylsulfons nach der Prozedur von L. Field (Organic Synthesis, Coll. Bd. 4, 674) erfolgen. Der Halogen-Metall-Austauch dieses Sulfons bei der Behandlung mit n-BuLi nach der modifizierten Prozedur von A. Cabidu (Synthesis, 1, 41, 1993), gefolgt von dem Quenchen mit N,N-Dimethylformamid ergibt das cyclische 5-Ring-Sulfon (11) nach β-Eliminierung und Reduktion des intermediären Imins. Die Behandlung des Phenylmethylsulfons unter ähnlichen Halogen-Metall-Austauschbedingungen und Quenchen mit Dibrornmethan. kann das gewünschte cyclische 6-Ring-Sulfon (12) liefern.
REAKTIONSSCHEMA 9
Reaktionsschema 9 beschreibt die Synthese von heterocyclischen 6-Ring-Sulfon-Derivaten (13 und 14). Die Synthese des Dibromsulfonamids ist in Reaktionsschema 2 beschrieben worden. Die Aminierung wird nach der Prozedur von A. Wisansky (Organic Synthesis, IV, 307, 1955) erreicht. Die Behandlung mit Phosgen kann zu dem gewünschten sulfonylcyclischen Harnstoff-Derivat (13) führen. Darüber hinaus führt die Behandlung des Intermediats Aminobromphenylsulfonamid mit N,N-Dimethylfonnamid in dem basischen Medium, gefolgt von der Reduktion des Imins, zu dem 6-Ring Azasultam (14).
Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlaufe der folgenden Beschreibungen der exemplarischen Ausführungsformen offensichtlich, die zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben werden und nicht zu ihrer Beschränkung vorgesehen sind.
BEISPIELE BEISPIEL 1 SYNTHESE VON 2,6-DIBROMBENZOLSULFONYLCHLORID
Es wurde eine Lösung von 2,6-Dibromanilin (10 g, 39,8 mMol) in Trifluoressigsäure (60 ml) und konzentrierter HCl (12 ml) bis 0°C in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung Natriumnitrat (3,4 g, 39,8 mMol) in Wasser (3 ml) über eine Dauer von 60 min behandelt. Zu der resultierenden Mischung wurde eine Suspension von Kupfer(I)-chlorid (2,6 g) und Kupfer(II)-chlorid (2,6 g) in Schwefelsäure (70 ml) und Essigsäure (70 ml) über eine Dauer von 90 min zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die resultierende Mischung bei Umgebungstemperatur für 45 min gerührt. Der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 2,6-Dibrombenzolsulfonylchlorid als das weiße Pulver (5,2 g, 39%) zu ergeben. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet. ¹H NMR (CD₃OD): δ 7,45 (t, 1H), 8,01 (d, 2H).
BEISPIEL 2 SYNTHESE VON 2,6-DIBROM-N-(1,1-DIMETHYLETHYL)BENZOLSULFONAMID
Es wurde eine Lösung von 2,6-Dibrombenzolsulfonylchlorid (4,7 g, 14,0 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) mit Kaliumcarbonat (5,8 g, 42 mMol) und tert-Butylamin (1,2 g, 16,8 mMol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über 18 Stunden gerührt und anschließend in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 2,6-Dibrom-N-(1,1-dimethylethyl)-benzolsulfonamid (4,5 g, 87%) als den weißen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H NMR (CD₃OD): δ 1,22 (s, 9H), 7,22 (t, 1H), 7,85 (d, 2H).
BEISPIEL 3 SYNTHESE VON 7-BROM-2-(1,1-DIMETHYLETHYL)-2,3-DIHYDRO-1,2-BENZISOTHIAZOL-3-OL-1,1-DIOXID
Zu Natriumhydrid (0,52 g, 12,9 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei 0°C 2,6-Dibrom-N-(1,1-dimethylethyl)-benzolsulfonamid (4,0 g, 10,8 mMol) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 2 bis 3 Stunden gerührt, bis –78°C gekühlt und mit n-BuLi (1,6 M in Hexanen, 7,4 ml, 11,9 mMol) über eine Dauer von 20 min behandelt. Die Reaktion wurde unter Rühren für 40 min fortgesetzt und die Mischung mit N,N-Dimethylformamid (0,9 ml, 1,9 ml) behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung weiterhin über eine Dauer von 20 min gerührt. Das Aufbereiten bestand aus einem langsamen Quenchen der Reaktion mit 1N NaCl, Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit Ethylacetat. Das Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck lieferte das Rohprodukt, das mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Hexan, 1 : 4) gereinigt wurde, um das 7-Brom-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-3-ol-1,1-dioxid (2,1 g, 55%). ¹H NMR (CD₃OD): δ 1,61 (s, 9H), 6,02 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (m, 1H).
BEISPIEL 4 SYNTHESE VON 7-BROM-2,3-DIHYDRO-1,2-BENZISOTHIAZOL-1,1-DIOXID
Es wurde 7-Brom-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-3-ol-1,1-dioxid (1,4 g, 4,4 mMol) mit Ameisensäure (10 ml) behandelt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über 18 Stunden gerührt, unter Vakuum eingeengt und in Methanol (10 ml) aufgelöst. Die Mischung wurde bis 0°C gekühlt und mit Natriumborhydrid (0,17 g, 4,4 mMol) in kleinen Portionen über 20 min behandelt. Das Kühlbad wurde entfernt und das resultierende Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur über 18 Stunden gerührt. Die Aufbereitung bestand in einem langsamen Quenchen des Reaktionsgemisches mit Eis, Verdünnung mit Wasser und Extraktion mit Ethylacetat. Das Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck lieferte das Rohprodukt, das mit einem Silicagel-Pfropfen (Ethylacetat/Hexan, 1 : 4) gereinigt wurde, um das gewünschte 7-Brom-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid (0,6 g, 60% über 2 Stufen) zu ergeben. ¹H NMR (CD₃OD): δ 4,40 (s, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,70 (m, 1H).
BEISPIEL 5 SYNTHESE VON 1,1-DIMETHYLETHYL-7-BROM-1,2-BENZISOTHIAZOL-2(3H)-CARBOXYLAT-1,1-DIOXID
Es wurde eine Lösung von 7-Brom-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid. (0,37g, 1,5 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) mit DMAP (0,55 g, 4,5 mMol) und BOC-Anhydrid (0,39 mg, 1,8 mMol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über 18 Stunden gerührt und anschließend in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde: über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Silicagelpfropfen (Ethylacetat/Hexan, 1 : 4) gereinigt, um 1,1-Dimethylethyl-7-brom-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,5 g, 100%) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1,61 (s, 9H), 4,78 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,70 (d, 1H).
BEISPIEL 6 SYNTHESE VON 7-BROM-N,N-DIETHYL-1,2-BENZISOTHIAZOL-2(3H)-ETHANAMIN-1,1-DIOXID
Zu Natriumhydrid (90 mg, 2,3 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C wurde 1,1-Dimethylethyl-7-brom-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,36 g, 1,5 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min gerührt und mit N,N-Diethylaminoethylbromid-hydrobromid (0,39 g, 1,5 mMol) und Kaliumcarbonat (0,62 g, 4,5 mMol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Methanol/Dichlormethan, 1 : 9) gereinigt, um 7-Brom-N,N-diethyl-1,2-benzisothiazol-2(3H)-ethanamin-1,1-dioxid (0,48g, 93%) zu ergeben. LRMS (ES+): 348,0 (M + H)⁺.
BEISPIEL 7A SYNTHESE VON 7-BROM-2-METHYL-1,2-BENZISOTHIAZOL-3-ON-1,1-DIOXID
Zu einer Lösung von 7-Brom-2-methyl-2,3-dihydro-1,2-benzisothiazol-3-ol-1,1-dioxid (0,34 g, 1,2 mMol) in Dichlormethan (20 ml), hergestellt nach der Methode, die in Beispiel 3 beschrieben wurde, wurde PDC (1,4 g, 3,6 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über 6 Stunden gerührt, durch ein Celite-Filterkissen filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan, 1 : 4), um das gewünschte Produkt 7-Brom-2-methyl-1,2-benzisothiazol-3-on-1,l-dioxid (0,24 g, 72%) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃): δ 3,9 (s, 3H), 7,71 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).
BEISPIEL 7 SYNTHESE VON 7-BROM-2,3-DIHYDRO-2-METHYL-1,2-BENZISOTHIAZOL-1,1-DIOXID
Zu Natriumhydrid (40 mg, 1,0 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C wurde 7-Brom-N,Ndiethyl-1,2-benzisothiazol-2(3H)-ethanamin-1,1-dioxid (0,26g, 1,0 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min gerührt und mit Methyliodid (0,06 ml, 1,3 mMol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie gereinigt (Ethylacetat/Hexan, 1 : 4), um 7-Brom-2,3-dihydro-2-methyl-1,2-benzisothiazol-l-l-dioxid (0,15 g, 56%) zu ergeben. LRMS (ES-): 262,0 (M – H)⁺. BEISPIEL 8A SYNTHESE VON 1,1-DIMETHYLETHYL-7-(4-AMINOTRIFLUORACETYLPHENYL)-1,2-BENZISOTHIAZOL-2(3)-CARBOXYLAT-1,1-DIOXID
Es wurde eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-7-brom-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,58 g, 1,7 mMol) in Dioxan (20 ml) mit Kaliumphosphat (0,71 g, 3,4 mMol) und 4-Aminotrifluoracetylbenzolborsäure (0,51 g, 2,2 mMol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde mit Hilfe eines scharfen Stickstoffstroms desoxidiert, der über eine Dauer von 20 min auf das System gegeben wurde, und wurde anschließend mit Pd(0) unverzüglich behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über eine Dauer von 18 Stunden refluxiert, abgekühlt, durch Celite filtriert und mit Tetralrydrofuran (20 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Methanol/Dichlormethan, 1 : 9) gereinigt, um das gewünschte Produkt 1,1-Dimethylethyl-7-(4-aminotrifluoracetylphenyl)-1,2-benzisothiazol-2-(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,68 g, 67%) zu ergeben. LRMS (ES+): 479,2 (M + Na)⁺.
BEISPIEL 8 SYNTHESE VON 1,1-DIMETHYLETHYL-7-(4-AMINOPHENYL)-1,2-BENZISOTHIAZOL-2(3H)-CARBOXYLAT-1,1-DIOXID
Es wurde eine Losung von 1,1-Dimethylethyl-7-(4-aminotrifluoracetylphenyl)-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,68g, 1,5 mMol) in Methanol (10 ml) bei 0°C mit atriumborhydrid (57 mg, 1,5 mMol) behandelt. Die Mischung wurde über eine Dauer von 2 Stunden gerührt, auf Eis gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Methanol/Dichlormethan, 1 : 9) gereinigt, um das gewünschte Produkt 1,1-Dimethylethyl-7-(4-aminophenyl)-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,22 g, 40%) zu ergeben. LRMS (ES+): 382,9 (M + Na)⁺.
BEISPIEL 9 SYNTHESE VON 7-(4-AMINOBIPHENYL)-2,3-DIHYDRO-2-METHYL-1,2-BENZISOTHIAZOL-3-OL-1,1-DIOXID
Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 8/8a beschriebenen Formel hergestellt, indem von 7-Brom-2-methyl-1,2-benzisothiazol-3-on-1,1-dioxid ausgegangen wurde. LRMS (ES-): 289,1 (M – H)⁺.
BEISPIEL 10 SYNTHESE VON 7-(4-AMINOBIPHENYL)-N,N-DIETHYL-1,2-BENZISOTHIAZOL-2(3H)-ETHANIMIN-1,1-DIOXID
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8/8a beschriebenen Verfahren hergestellt, indem von 7-Brom-N,N-diethyl-1,2-benzisothiazol-2(3H)-ethanamin-1,1-dioxid ausgegangen wurde. LRMS (ES+): 360,0 (M + H)⁺.
BEISPIEL 11 SYNTHESE VON 7-(4-AMINOBIPHENYL)-2,3-DIHYDRO-2-METHYL-1,2-BENZISOTHIAZOL-1,1-DIOXID
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 8/8a beschriebenen Verfahren hergestellt, indem von 7-Brom-2,3-dihydro-2-methyl-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid ausgegangen wurde. LRMS (ES+) m/z 393,1 (M + Na)⁺.
BEISPIEL 12 SYNTHESE VON N-[4-(2,3-DIHYDRO-1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-7-YL)PHENYL]-1-(4-METHOXYPHENYL)-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-5-CARBOXAMID
Zu der Lösung von 3-(Trifluormethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure (0,1g, 0,3 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) wurde Thionylchlorid (0,15 ml, 1,8 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bis auf 50°C angewärmt. Das Lösemittel und der Überschuss an Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an einer Vakuumpumpe über 18 Stunden getrocknet. Zu diesem getrockneten Rückstand wurde eine Mischung von 1,1-Dimethylethyl-7-(4-aminophenyl)-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,1 g, 0,3 mMol) und DMAP (0,13 g, 1,8 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden rühren gelassen, anschließend eingeengt und mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Hexan, 1 : 1) gereinigt, um das gewünschte Produkt 1,1-Dimethylethyl-7-[4-[[[1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1,2-benzisothiazol-2(3H-carboxylat)-1,2-dioxid (96 mg, 45%) zu ergeben. LRMS (ES-): 627,2 (M – H)⁺.
Dieses Produkt wurde mit Trifluoressigsäure bei Umgebungstemperatur über 2 Stunden behandelt, um das Produkt zu ergeben, das mit Hilfe der HPLC unter Anwendung der Gradientenelution mit einer Mischung von Wasser: Acetonitril und 0,05% Trifluoressigsäure an einer Umkehrphasensäule C18 (60 Angstroem) gereinigt wurde, um N-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxid-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid zu ergeben. ¹H NMR (CD₃OD): δ 3,81 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,67 (m, 5H).
BEISPIEL 12A SYNTHESE VON N-[4-(1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-2-CYANOMETHYL-7-YL)PHENYL]-1-(4-METHOXYPHENYL)-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-5-CARBOXAMID
Zu der Lösung von N-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyt)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid (0,07 g, 0,13 mMol) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde Natriumhydrid (0,01 Ig, 0,26 mMol) und Iod-Acetonitril (0,01 ml, 0,13 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über 18 Stunden gerührt, anschließend eingeengt und mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Hexan, 1 : 1) gereinigt, um das gewünschte Produkt N-[4-(1,1-Dioxido-1,2-benzisothiazol-2-cyanomethyl-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid zu ergeben. LRMS (ES+): 568,55 (M + H)⁺.
BEISPIEL 13 SYNTHESE VON N-[4-(2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-2-METHYL-1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-7-YL)PHENYL]-1-(4-METHOXYPHENYL)-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-5-CARBOXAMID
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt, indem von 7-(4-Aminobiphenyl)-2,3-dihydro-2-methyl-1,2-benzisothiazol-3-ol-1,1-dioxid ausgegangen wurde. LRMS (ES-): 557,1 (M – H)⁺.
BEISPIEL 14 SYNTHESE VON N-[4-[2-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-2,3-DIHYDRO)-1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-7-YL]PHENYL]-1-(4-METHOXYPHENYL)-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-5-CARBOXAMID
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren hergestellt, indem von 1,1-Dimethylethyl-7-(4-aminophenyl)-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxiii ausgegangen wurde. LRMS (ES+): 628,2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 15 SYNTHESE VON 1-[3-(AMINOMETHYL)PHENYL]-N-[4-(2,3-DIHYDRO-1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-7-YL)PHENYL]-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-S-CARBOXAMID
Zu der Lösung von 3-(Trifluormethyl)-1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure (0,1 g, 0,3 mMol) in wasserfreiem Acetonitril (14 ml) wurde Thionylchlorid (0,15 ml, 1,8 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bis zu 50°C erwärmt. Das Lösemittel und der Überschuss an Thionylchlorid wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an einer Vakuumpumpe über 18 Stunden getrocknet. Zu diesem getrockneten Rückstand wurde eine Mischung von 1,1-Dimethylethyl-7-(4-aminophenyl)-1,2-benzisothiazol-2-(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,1 g, 0,3 mMol) und DMAP (0,13 g, 1,8 mMol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden rühren gelassen, anschließend eingeengt und mit Hilfe der Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Hexan, 1 : 1) gereinigt, um das intermediäre Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas (55 psi) in Methanol (5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator (15 mg) über eine Dauer von 18 Stunden bei Umgebungstemperatur (15 mg) reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde über ein Celite-Filterkissen filtriert und mit Methanol (3 × 5 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde mit Hilfe der HPLC unter Anwendung der Gradientenelution mit einer Mischung von Wasser zu Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure an einer Umkehrphasensäule C18 (60 Angstroem) gereinigt, um 1,1-Dimethylethyl-7-[4-[[[1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (32 mg, 15%) zu ergeben. LRMS (ES+): 628,3 (M + H)⁺.
Dieses Produkt wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) bei Umgebungstemperatur über 2 Stunden behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. LRMS (ES+): 528,2 (M + H)⁺.
BEISPIEL 16 SYNTHESE VON 1-[3-(AMINOMETHYL)PHENYL]-N-[4-(2,3-DIHYDRO-2-METHYL-1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-7-YL)PHENYL]-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-5-CARBOXAMID
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt, indem von 7-(4-Aminobiphenyl)-2,3-dihydro-2-methyl-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxid ausgegangen wurde. LRMS (ES+): 542,3 (M + H)⁺.
BEISPIEL 17 SYNTHESE VON 1-[3-(AMINOMETHYL)-4-FLUORPHENYL]-N-[4-(2,3-DIHYDRO-1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-7-YL)PHENYL]-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-1H-CARBOXAMID
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt, indem von 1,1-Dimethylethyl-7-(4-aminophenyl)-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid ausgegangen wurde. LRMS (ES+): 546,1 (M + H)⁺.
BEISPIEL 18 SYNTHESE VON 1-(3-(AMINO-1,2-BENZISOXAZOL-5-YL)-N-(2,3-DIHYDRO-1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-7-YL)PHENYL]-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-5-CARBOXAMID
Zu einer Lösung von Acetoxim (74 mg, 1,0 mMol) in DMF (6 ml) wurde Natrium-tert-butoxid (1 M in THF, 1,0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für eine halbe Stunde gerührt, gefolgt von einem Zusatz einer Lösung von 1,1-Dimethylethyl-7-[4-[[[1-[4-fluor-3-cyanophenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid (0,228, 0,34 mMol), hergestellt nach Beispiel l5, in DMF (4 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend zwischen Ethylacetat und HCl (5%) aufgetrennt, gewaschen mit HCl (5%), 4 Mal mit Wasser, Salzlösung, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flash-Chromatographie (30% Ethylacetat/Hexan) ergab 100 mg 1,1-Dimethylethyl-7-[4-[[[1-[4-isopropylidenaminooxy-3-cyanophenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1,2-benzisothiazol-2(3H)-carboxylat-1,1-dioxid. Das Intermediat (100 mg, 0,14 mMol) wurde in Ethanol (4 ml) aufgelöst und zu der Lösung HCl (20%, 4 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt. Der weiße Niederschlag wurde filtriert, um das Produkt zu ergeben, das mit Hilfe der HPLC unter Einsatz der Gradientenelution mit einer Mischung von Wasser : Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure an einer Umkehrphasensäule C18 (60 Angstroem) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (37 mg, 19%) zu ergeben. LRMS (ES+) 577,1 (M + Na)⁺.
BEISPIEL 18 SYNTHESE VON N-[4-(2,3-DIHYDRO-2-CYANOMETHYL-1,1-DIOXIDO-1,2-BENZISOTHIAZOL-7-YL)PHENYL]-1-(4-METHOXYPHENYL)-3-(TRIFLUORMETHYL)-1H-PYRAZOL-5-CARBOXAMID
Zu der Lösung von 1,1-Dimethylethyl-7-[4-[[[1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-yl]carbonyl]amino]phenyl]-1,2-benzisothiazol-2(3H-carboxylat)-1,2-dioxid (0,07 g, 0,l3 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Natriumhydrid (60% in Öl, 11 mg, 0,26 mMol) und Iodacetonitril (0,001 ml, 0,13 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dieses Produkt wurde mit Hilfe der HPLC unter Einsatz der Gradientenelution mit einer Mischung von Wasser : Acetonitril und 0,05% Trifluoressigsäure an einer Umkehrphasensäule C18 (60 Angstroem) gereinigt, um N-[4-(2,3-Dihydro-2-cyanomethyl-1,1-dioxido-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid zu ergeben. LRMS (ES+): 590,2 (M + H)⁺.
Die folgenden Tabellen enthalten repräsentative Beispiele der vorliegenden Erfindung. Jeder Eintrag in jeder Tabelle ist gepaart mit den jeweiligen Formeln zu Beginn der Tabelle zu verstehen. Beispielsweise ist in Tabelle 1 das "Beispiel 1" gepaart mit den jeweiligen Formeln a-bbbb zu verstehen und in Tabelle 3 das "Beispiel 1" gepaart mit den jeweiligen Formen a-bbbb.
Für die Gruppe A sind in den folgenden Tabellen die folgenden Gruppen zu verstehen:
TABELLE 1
TABELLE 2
TECHNISCHER NUTZEN
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind verwendbar als gerinnungshemmende Mittel für die Behandlung oder Verhütung thromboembolischer Erkrankungen in Mammalia. Der hierin verwendete Begriff "thromboembolische Erkrankung" schließt arerielle und venöse kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre thromboembolische Erkrankungen ein, einschließlich beispielsweise instabile Angina, erster oder wiederkehrender Herzinfarkt, ischämischer Sekundentod, transiente ischämische Attacke, Schlaganfall, Atherosklerose, Venenthrombose, tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, koronare und cerebrale Thrombose, cerebrale Embolie, Embolie der Nieren und Lungenembolie.
Es wird angenommen, dass die gerinnungshemmende Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf die Hemmung von Faktor Xa oder Thrombin zurückzuführen ist.
Die Wirksamkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren von Faktor Xa wurde unter Verwendung von gereinigtem Humanfaktor Xa und synthetischem Substrat ermittelt. Die Geschwindigkeit der Faktor Xa-Hydrolyse auf chromogenem Substrat S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) wurde sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemessen. Die Hydrolyse auf dem Substrat führt zu der Freisetzung von pNA, die spektrophotometrisch überwacht wurde, indem die Zunahme der Absorption bei 405 nm gemessen wurde. Die Abnahme der Absorptionsänderung bei 405 nm in Gegenwart von Inhibitor ist kennzeichnend für eine Enzymhemmung. Die Ergebnisse dieses Assays werden als Inhibitorkonstante, K_i, angegeben.
Die Bestimmungen für Faktor Xa wurden in 0,10 M Natriumphosphat-Puffer, pH 7,5 mit einem Gehalt von 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 8000 ausgeführt. Die Michaelis-Konstante, K_m, für die Substrathydrotyse wurde bei 25°C unter Anwendung der Methode nach Lineweaver und Burk ermittelt. Die Werte für K_i wurden ermittelt, indem man 0,2 bis 0,5 nM Humanfaktor Xa (Enyzme Research Laboratories, South Bend, IN) mit dem Substrat (0,20 mM bis 1 mM) in Gegenwart von Inhibitor reagieren ließ. Die Reaktionen ließ man für 30 min laufen, und es wurden die Geschwindigkeiten (Änderung der Absorption in Abhängigkeit von der Zeit) in einem Zeitfenster von 25 bis 30 min gemessen. Die folgende Be2iehung wurde zur Berechnung der K_i-Werte verwendet:
worin sind:
v₀ die Geschwindigkeit der Kontrolle in Abwesenheit von Inhibitor;
v_s die Geschwindigkeit in Gegenwart von Inhibitor;
I die Konzentration von Inhibitor;
K_i die Dissoziationskonstante des Enzyms: Inhibitorkomplex;
S die Konzentration des Substrats;
K_m die Michaelis-Konstante.
Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methodik wurde von einer Reihe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass sie eine K_i 10 μM zeigen, wodurch der Nutzen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksame Xa-Inhibitoren bestätigt wird.
Die antithrombotische Wirkung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung lässt sich an einem Kaninchen-Thrombosemodell mit Arterien-Venen-Bypass (AV) demonstrieren. In diesem Modell wurden Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg anästhesiert mit einer Mischung von Xylazin (10 mg/kg i.m.) und Ketamin (50 mg/kg i.m.), die zur Anwendung gelangten. Zwischen der Oberschenkel-Schlagader und der Oberschenkel-Vene wurde eine mit Salz gefüllte AV-Bypass-Vorrichtung über eine Kanüle ageschlossen. Die AV-Bypass-Vorrichtung besteht aus einer 6 cm-Tygon-Schlauchleitung, die ein Stück eines Seidenfadens enthält. Das Blut strömt von der Oberschenkel-Schlagader über den AV-Bypass in die Oberschenkel-Vene. Die Exponierung des strömenden Blutes an einem Seidenfaden löst die Bildung eines signifikanten Thrombus aus. Nach 40 min wird der Bypass abgetrennt und der Seidenfaden, der mit Thrombus bedeckt ist, gewogen. Vor der Öffnung des AV-Bypasses werden Testmittel oder Trägersubstanzen gegeben (i.v., i.p., s.c. oder oral). Die prozentuale Hemmung der Thrambusbildung wird für die jeweilige Behandlungsgruppe ermittelt. Die ID50-Werte (die Dosis, die eine Hemmung von 50% der Thrombusbildung erzeugt) werden mit Hilfe der linearen Regressionsmethode geschätzt.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Inhibitoren für Serinproteasen. und insbesondere Humanthrombin, Plasmakallikrein und Plasmin sein. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung sind diese Verbindungen indiziert für die Verwendung zur Verhütung oder Behandlung physiologischer Reaktionen, von Blutgerinnung und Entzündung, die durch die vorgenannte Klasse von Enzymen katalysiert werden. Speziell finden die Verbindungen eine Nutzanwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Erkrankungen, die sich aus einer erhöhten Thrombinaktivität entwickeln, wie beispielsweise Herzinfarkt, sowie als Reagentien, die als gerinnungshemmende Mittel in der Verarbeitung von Blut zu Plasma für diagnostische und andere kommerzielle Zwecke verwendet werden.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als direkt wirkende Inhibitoren des Serin-Proteasethrombins durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Spaltung kleiner Molekülsubstrate durch Thrombin in einem gereinigten System erwiesen. Die in vitro-Inhibitorkonstantein wurden mit Hilfe der von Kettner et al. in J. Biol. Chem. 265, 18289–18297 (1990) beschriebenen Methode ermittelt, die hierin als Fundstelle einbezogen ist. In diesen Assays wurde die Thrombin-vermitelte Hydrolyse des chromogenen Substrats 52238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) spektrophotometrisch überwacht. Die Zugabe eines Inhibitors zu der Assay-Mischung führte zu einer verringerten Absorption und ist kennzeichnend für die Thrombin-Inhibition. Humanthrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) wurde bei einer Konzentration von 0,2 nM in 0,10 M Natriumphosphat-Puffer, pH 7,5, 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 6000 mit verschiedenen Substratkonzentrationen im Bereich von 0,20 bis 0,02 mMol inkubiert. Nach einer Inkubation von 25 bis 30 Minuten wurde die Thrombinaktivität: durch Beobachtung der Geschwindigkeit der Absorptionsänderung bei 405 nm assayiert, die sich aufgrund der Substrathydrolyse entwickelte. Die Inhibitorkonstanten wurden aus den reziproken Darstellungen der Reaktionsgeschwindigkeit als Funktion der Substratkonzentration unter Anwendung der Standardmethode nach Lineweaver und Burk abgeleitet. Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methodik wurden einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgewertet und zeigten einen Wert für K_i kleiner als 10 μM, wodurch die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als wirksame Thrombin-Inhibitoren bestätigt wurde.
Die in dem vorgenannten Assay getesteten Verbindungen werden dann als wirksam angesehen, wenn sie einen Wert für K_i≤10 μM zeigen. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben Werte für K_i von ≤1 μM. Mehr bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben Werte für K_i von ≤0,1 μM. Noch mehr bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben Werte für K_i von ≤ 0,01 μM. Noch mehr bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Endung haben Werte für K_i von ≤0,001 μM.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Diese schließen andere Antikoagulanzien oder koagulationshemmende Mittel, gegen Thrombozyten gerichtete Mittel oder Thrombozyten-Aggregationshemmer, Thrombin-Ixihibitoren oder thrombolytische oder fibrinolytische Mittel ein.
Die Verbindungen werden an einem Vertreter der Säuger in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Unter einer „therapeutisch wirksamen Menge" wird eine Menge einer Verbindung der Formel I verstanden, die bei alleiniger Verabreichung oder bei Verabreichung in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel an einem Vertreter der Mammalia wirksam ist, den thromboembolischen Krankheitszustand oder das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern oder zu lindern.
Unter „verabreicht in Kombination" oder „Kombinationstherapie" wird verstanden, dass die Verbindung der Formel I sowie ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel an den zu behandelnden Vertreter der Mammalia gleichzeitig verabreicht werden. Bei Verabreichung in Kombination kann die jeweilige Komponente zur gleichen Zeit oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden. Damit kann jede Komponente separat verabreicht werden, jedoch in ausreichend enger Zeitfolge, so dass die angestrebte therapeutische Wirkung vermittelt wird. Andere Antikoagulanzien (oder gerinnungshemmende Mittel), die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Warfarin und Heparin ein sowie andere Faktor Xa-Inhibitoren, wie sie beispielsweise in den vorstehend unter „Hintergrund der Erfindung" angegebenen Veröffentlichungen beschrieben wurden.
Der hierin verwendete Begriff „gegen Thrombozyten gerichtete Mittel" (oder Thrombozyten-Aggregationshemmer) bezeichnet Mittel, die die Thrombozyten-Ffunktion hemmen wie beispielsweise durch Hemmung der Aggregation, Adhäsion oder der granulären Sekretion von Thrombozyten. Diese Mittel schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein, die zahlreichen bekannten nichtsteroidalen antiinflammatorischen Medikamente (NSAIDS), wie beispielsweise Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulftnpyrazon und Piroxicam, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Von den NSAID bevorzugt sind Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASA) und Piroxicam. Andere geeignete, gegen Thrombozyten gerichtete Mittel schließen Ticlopidin ein, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Ticlopidin ist außerdem eine bevorzugte Verbindung, da von ihr bekannt ist, dass sie im gastrointestinalen Trakt bei Verwendung milde ist. Noch andere geeignete Thrombozyten-Aggregationshemmer schließen IIb/IIIa-Antagonisten ein, Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonisten und Thromtioxan-A2-Synthetase-Inhibitoren, sowie pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon.
Der hierin verwendete Begriff „Thrombin-Inhibitoren" (oder Antithrombinmittel) bezeichnet Inhibitoren des Serinprotease-Thrombins. Durch das Hemmen von Thrombin werden verschiedene Thrombin-vermittelte Prozesse, wie beispielsweise die Thrombin-vermittelte Thrombozyten-Aktivierung (d. h. beispielsweise die Aggregation von Thrombozyten und/oder die Granularsekretion von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 und/oder Serotonin) und/oder die Fibrinerzeugung unterbrochen. Eine Reihe von Thrombin-Inhibitoren sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt, wobei davon ausgegangen wird, dass diese Inhibitoren in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zu verwenden sind. Derartige Inhibitoren schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Boroarginin-Derivate, Boropeptide, Heparine, Hirudin und Argatroban, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze und Arzneimittelvorstufen davon.
Boroarginin-Derivate und Boropeptide schließen N-Acetyl- und Pepitd-Derivate der Borsäure ein, wie beispielsweise C-terminale α-Aminoborsäure-Derivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und entsprechende Isothiouronium-Analoge davon. Der hierin verwendete Begriff „Hirudin" schließt geeignete Derivate oder Analoge von Hirudin ein, die hierin als „Hirnloge" bezeichnet werden, wie beispielsweise Disulfatohirudin. Borpeptid-Thrombin-Inhibitoren schließen Verbindungen ein, die von Kettner et al. in der US-P-5187157 und der EP-A-293881 A2 beschrieben wurden, deren Offenbarungen hiermit als Fundstelle einbezogen sind. Andere geeignete Boroarginin-Derivate und Boropeptid-Thrombin-Inhibitoren schließen solche ein, die in der Internationalen PCT-Anmeldung 92/07869 und der EP-A-471651 A2 offenbart wurden, deren Offenbarungen hiermit als Fundstelle einbezogen sind.
Die hierin verwendeten Begriffe „thrombolytische (oder fibrinolytische) Mittel" (oder „Thrombolytika" oder „Fibrinolytika") bezeichnen Mittel, die Blutgerinnsel (Thrombi) auflösen. In derartige Mittel einbezogen ist Gewebe-Plasminaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, einschließlich pharmazeutisch zulässige Salze oder Arzneimittelvorstufen davon. Der hierin verwendete Begriff „Anistreplase" bezeichnet anisoylierte PIasminogen-Streptokinase"-Aktivator-Komplex entsprechend der Beschreibung beispielsweise in der EP-A-028489, deren Offenbarung hiermit als Fundstelle einbezogen ist. Der hierin verwendete Begriff „Urokinase" soll sowohl duale als auch Einzelketten-Urokinase bezeichnen, wobei letztere hierin auch als Pro-Urokinase bezeichnet wird.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel I der Erfindung in Kombination mit solchen therapeutischen Mitteln kann eine vorteilhafte Wirksamkeit gegenüber den Verbindungen und Mitteln allein erbringen und kann dabei die Verwendung geringerer Dosierungen der jeweiligen Mittel ermöglichen. Mit einer geringeren Dosierung werden die potentiellen Nebenwirkungen auf ein Minimum herabgesetzt, womit eine erhöhte Sicherheitsgrenze geschaffen wird.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch als Standard- oder Vergleichsverbindungen verwendbar, beispielsweise als Qualitätsstandard oder Kontrolle bei Prüfungen oder Assays, bei denen die Inhibition von Faktor Xa beteiligt ist. Beispielsweise könnte eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als Bezugsnormal in einem Assay verwendet werden, um dessen bekannte Aktivität mit einer Verbindung mit unbekannter Aktivität zu vergleichen. Damit hätte der Experimentator die Gewährleistung, dass der Assay ordnungsgemäß ausgeführt ist und eine Grundlage zum Vergleich speziell dann bereitgestellt wird, wenn die Testverbindung ein Derivat der Vergleichsverbindung ist. Bei der Entwicklung neuer Assays und Protokolle lassen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zum Test ihrer Wirksamkeit verwenden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Diagnostikassays verwendet werden, bei denen der Faktor Xa beteiligt ist. Beispielsweise ließe sich das Vorhandensein von Faktor Xa in einer unbekannten Probe durch Zusatz von chromogenem Substrat 52222 zu einer Reihe von Lösungen ermitteln, die die Testprobe und wahlweise eine der Verbindungen der vorliegender Erfindung enthalten. Wenn die Erzeugung von pNA in den Lösungen festgestellt wird, die die Testprobe enthalten, jedoch keine Verbindung der vorliegenden Erfindung, dann ließe sich daraus schlussfolgern, dass der Faktor Xa vorhanden ist.
DOSIERUNG UND FORMULIERUNG
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in oralen Dosierungsförmen verabreicht werden, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder zeitlich festgelegter Freisetzung enthalten), Pillen, Pulver, Granulate, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen. Sie können auch intravenös (als Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär, deren Anwendungen dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie alle bekannt sind. Sie können allein verabreicht werden, werden in der Regel jedoch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Darreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis gewählt wird.
Der Therapieplan für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hängt selbstverständlich von den bekannten Faktoren ab, wie beispielsweise die pharmakodynamische Charakteristik des speziellen Mittels und ihre Art und der Weg der Verabreichung; die Spezies, Alter, Geschlecht, Gesundheit, gesundheitliche Beschaffenheit und Gewicht des Empfängers; Art und Weise und Umfang der Symptome; die Art der gleichzeitigen Behandlung; die Häufigkeit der Behandlung; der Darreichungsweg; die Nieren- und Leberfunktion des Patienten und die gewünschte Wirkung. Der Arzt oder Tierarzt: kann die wirksame Menge des Arzneimittels festlegen und vorschreiben, das benötigt wird, um den Ablauf der thromboembolischen Erkrankung zu verhindern, ihm entgegenzuwirken oder aufzuhalten.
Als allgemeine Orientierung wird die tägliche orale Dosierung des jeweiligen Wirkstoffes bei Verwendung für die indizierten Wirkungen im Bereich zwischen etwa 0,001 bis 1.000 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise zwischen etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt zwischen 1,0 bis 20 mg/kg pro Tag liegen. Intravenös werden die am meisten bevorzugten Dosierungen im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg pro Minute bei einer konstanten Infusiansrate liegen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder es kann die tägliche Gesamtdosis in unterteilten Dosierungen von 2-, 3- oder 4-Mal täglich verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in intranasaler Form über eine topische Anwendung eines geeigneten intranasalen Trägers oder auf dem transdermalen Weg unter Verwendung von transdermalen Hautpflastern verabreicht werden. Bei Verabreichung in Form eines transdermalen Zuführsystems wird die Dosierungsverabreichung über den Therapieplan selbstverständlich eher kontinuierlich als intermittierend erfolgen.
Die Verbindungen werden im typischen Fall in Zumischung mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Vehikeln oder Träger (insgesamt hierin bezeichnet als pharmazeutische Träger) verabreicht, die im Bezug auf die vorgesehene Darreichungsform geeignet ausgewählt sind, d. h. oral Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und zwar in Übereinstimmung mit der üblichen pharmazeutischen Praxis.
Bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die wirksame Arzneimittelkomponente beispielsweise mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen inerten Träger kombiniert werden, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen; bei oraler Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneimittelkomponenten kombiniert werden mir jedem beliebigen oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch zulässigen inerten Träger, wie beispielsweise Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen. Außerdem können, sofern erwünscht oder nach Erfordernis geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zerfallmittel und Farbmittel in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen ein: Stärke, Gelatine, natürliche Zuckerstoffe, wie beispielsweise Glucose oder Betalactose, Süßungsmittel aus verzuckerter Maisstärke, natürliche und synthetische Gummen, wie beispielsweise Gummi arabicum, Tragacanth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel die in diesen Dosierungsformen verwendet werden, umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Zerfallmittel schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Stärkte, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthan-Lösung und dergleichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposom-Zuführsystemen verabreicht werden, wie beispielsweise als kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel. Liposomen können auch aus einer Vielzahl von Phospholipiden geformt werden, wie beispielsweise Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als Targetfähige Arzneimittelträger gekoppelt sein. Diese Polymere können umfassen: Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamid-Phenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Resten. Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Klasse von biozersetzbaren Polymeren gekoppelt sein, die verwendbar sind, um eine kontrollierte Freisetzung eines Arzneimittels zu erreichen, wie beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere von Polymilchsäure und Polyglykolsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutansäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Dosierungsformen (pharmazeutische Zusammensetzungen), die für die Verabreichung geeignet sind, können von etwa 1 mg bis etwa 100 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff in der Regel in einer Menge von etwa 0,5% bis 95 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung vorliegen.
Die Gelatinekapseln können den Wirkstoff und pulverförmige Trägerstoffe enthalten, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. In ähnlicher Weise können Streckmittel verwendet werden, um gepresste Tabletten zu erzeugen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über eine Dauer von mehreren Stunden zu gewähren. Gepresste Tabletten können mit Zucker überzogen sein oder filmbeschichtet sein, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack abzudecken und die Tablette gegenüber der Atmosphäre zu schützen, oder für den selektiven Zerfall im gastrointestinalen Trakt enterisch beschichtet sein.
Flüssige Darreichungsformen für die orale Verabreichung können Farbmittel und Geschmackstoffe enthalten, um die Akzeptanz von Seiten des Patienten zu verbessern.
Geeignete Träger für parenterale Lösungen sind in der Regel Wasser, ein geeignetes Öl, Salzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zucker-Lösungen und Glykole, wie beispielsweise Propylenglykol oder Polyethylenglykole, Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, geeignete Stabilisiermittel und nach Erfordernis Puffersubstanzen. Antioxidierende Mittel, wie beispielsweise Natriumhydrogensuifit, Natriumsulfat oder Ascorbinsäure entweder allein oder kombiniert stellen geeignete Stabilisiermittel dar Ebenfalls werden Citronensäure und ihre Salze sowie Natrium-EDTA verwendet. Darüber hinaus können parenterale Lösungen Konservierungsnvttel enthalten, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol.
Geeignete pharmazeutische Träger sind in „Remington's Phanmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, beschrieben worden, bei dem es sich um ein Standard-Nachschlagewerk auf diesem Gebiet handelt.
Repräsentative anwendbare pharmazeutische Dosierungsformen für die Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich wie folgt veranschaulichen:
KAPSELN
Es kann eine große Zahl von Einheitskapseln hergestellt werden, indem zweiteilige Hartgelatinekapseln in Standardausführung jeweils mit 100 mg des pulverförmigen Wirkstoffes, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat gefüllt werden.
WEICHGELATINEKAPSELN
Um Weichgelatinekapseln zu erzeugen, die 100 mg Wirkstoff enthalten, kann eine Mischung von Wirkstoff in einem durch Verdauung abbaubaren Öl, wie beispielsweise Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl angesetzt und mit Hilfe einer Verdrängerpumpe in die Gelatine eingespritzt werden. Die Kapseln müssen gewaschen und getrocknet werden.
TABLETTEN
Tabletten lassen sich nach den konventionellen Prozeduren herstelaen, so dass die Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff beträgt, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose. Geeignete Überzüge können zur Verbesserung des Geschmacks oder einer verzögerten Aufnahme aufgebracht werden.
INJIZIERBARE PRÄPARATE
Eine parenterale Zusammensetzung, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist, kann hergestellt werden, indem 1,5 Gew.% Wirkstoff in 10 Volumenprozent Propylenglykol und Wasser angerührt werden. Die Lösung sollte mit Natriumchlorid isotonisch angesetzt und sterilisiert werden.
SUSPENSIONEN
Eine wässrige Suspension kann für die orale Verabreichung so angesetzt werden, dass sie jeweils 5 ml 100 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitol-Lösung nach USP und 0,025 ml Vanillin enthält.
Sofern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen Koagulanzien kombinier werden, kann beispielsweise eine tägliche Dosierung etwa 0,1 bis 100 mg der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 7,5 mg der zweiten Antikoagulans pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen. Bei einer Darreichungsform in Form einer Tablette können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Regel in einer Menge von etwa 5 bis 10 mg pro Dosierungseinheit vorliegen und das zweite Antikoagulans in einer Menge von etwa 1 bis 5 mg pro Dosierungseinheit.
Sofern die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thrombozyten-Aggregationshemmer nach der allgemeinen Anweisung verabreicht werden, kann eine typische tägliche Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg der Verbindung der Formel I und etwa 50 bis 150 mg des einem Thrombozyten-Aggregationshemmer und vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 mg der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 5 mg einem Thrombozyten-Aggregationshemmer pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen.
Sofern die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem thrombolytischen Mittel verabreicht werden kann im typischen Fall eine tägliche Dosierung etwa 0,1 bis 1 mg der Verbindung der Formel I pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten betragen, wobei im Fall der thrombolytischen Mittel die übliche Dosierung des thrombolytischen Mittels bei Verabreichung allein herabgesetzt werden kann auf etwa 70 bis 80%, sofern die Verabreichung mit einer Verbindung der Formel I erfolgt.
Sofern zwei oder mehrere der vorgenannten zweiten therapeutischen Mittel mit der Verbindung der Formel I verabreicht werden, kann die Menge der jeweiligen Komponente in einer typischen täglichen Dosierung und die typische Dosierungsform in der Regel im Bezug auf die übliche Dosierung des Mittels herabgesetzt werden, wenn dieses allein verabreicht wird, wenn man die additive oder synergistische Wirkung der therapeutischen Mittel bei Verabreichung in Kombination betrachtet.
Es besteht speziell bei Bereitstellung als eine einzelne Dosierungseinheit die Möglichkeit für eine chemische Wechselwirkung zwischen den kombinierten Wirkstoffen. Aus diesem Grund werden sie, wenn die Verbindung der Formel I und ein zweites therapeutisches Mittel zu einer einzigen Dosierungseinheit kombiniert werden, so formuliert, dass, obgleich die Wirkstoffe zu einer einzelnen Dosierungseinheit vereint werden, der physische Kontakt zwischen den Wirkstoffen auf ein Minimum herabgesetzt ist (d. h. verringert wird). Beispielsweise kann einer der Wirkstoffe enterisch beschichtet sein. Durch enterisches Beschichten eines der Wirkstoffe ist es nicht nur möglich, den Kontakt zwischen den vereinten Wirkstoffen auf ein Minimum herabzusetzen, sondern es ist auch die Kontrolle der Freisetzung eines dieser Komponenten in dem gastrointestinalen Trakt derart möglich, dass eine dieser Komponenten im Magen nicht verzögert wird, sehr wohl aber im Darmtrakt verzögert ist. Einer der Wirkstoffe kann auch mit einem Material beschichtet sein, das im gesamten gastrointestinalen Trakt eine verzögerte Wirkung bewirkt und auch dazu dient, den physischen Kontakt zwischen den vereinten Wirkstoffen auf ein Minimum herabzusetzen. Darüber hinaus lässt sich die Komponente mit verzögerter Freisetzung zusätzlich derart enterisch beschichten, dass die Freisetzung dieser Komponente ausschließlich im Darmtrakt erfolgt. Noch eine andere Vorgehensweise umfasst die Formulierung eines Kombinationsproduktes, bei dem die eine Komponente mit einem Polymer zur verzögerten und/oder enterischen Freisetzung beschichtet ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer beschichtet ist, wie beispielsweise mit Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder anderen geeigneten auf dem Gebiet bekannten Materialien mit niedrigem Viskositätsgrad, um die Wirkstoffkomponenten noch besser zu trennen. Die Polymer-Beschichtung dient zur Erzeugung einer zusätzlichen Grenzschicht gegenüber einer Wechselwirkung mit der anderen Komponente.
Diese und andere Möglichkeiten, den Kontakt zwischen den Komponenten von Kombinationsprodukten der vorliegenden Erfindung auf ein Minimum herabzusetzen werden der Fachwelt angesichts der vorliegenden Offenbarung, ob die Verabreichung in einer einzigen Dosierungsform erfolgt oder in separaten Formen und jedoch gleichzeitig in der gleichen Weise verabreicht wird, offensichtlich.
Augenscheinlich sind zahlreiche Modifikationen und Variationen an der vorliegenden Erfindung angesichts der vorstehend ausgeführten Lehren möglich. Es gilt daher als selbstverständlich, dass die Erfindung innerhalb des Geltungsbereichs der beigefügten Ansprüche auf andere Weise ausgeführt werden kann, als hierin speziell beschrieben wurde.

Claims

1 oder eines Stereoisomers oder pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, worin sind: Ring D ist nicht vorhanden oder ist ausgewählt aus: -CH₂N=CH-, -CH=NCH₂-, -CH=N-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH=CHCH₂-, -CH₂CH=CH-, ein 5- bis 6-gliedriges aromatisches System, das Null bis 2 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe N, O und S; Ring D, sofern vorhanden, substituier mit Null bis 2 R unter der Voraussetzung, dass, wenn Ring D unsubstituiert ist, er mindestens ein Heteroatom enthält; E ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, substituiert mit Null bis 1 R; R ausgewählt aus Cl, F, Br, I, OH, C_1-3-Alkoxy, NH₂, NH(C_1-3-Alkyl), N(C_1-3-Alkyl)₂, CH₂NH₂, CH₂NH(C_1-3-Alkyl), CH₂N(C_1-3-Alkyl)₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NH(C_1-3-Alkyl) und CH₂CH₂N(C_1-3-Alkyl)₂; wenn Ring D nicht vorhanden ist, ist Ring E ausgewählt aus: Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, und Ring E ist substituiert mit G und R'; G ist ausgewählt aus: F, Cl, Br, I, OH, C_1-3-Alkoxy, CN, C(=NR⁸)NR⁷R⁹, NHC(=NR⁸)NR⁷R⁹, NRBCH(=NR⁷), C(O)NR⁷R⁸, (CR⁵R⁹)_rNR⁷R⁸, SH, C_1-3-Alkyl-S, S(O)R^3a, S(O)₂R^3a, S(O)₂NR²R^2b und OCF₃; R' ist ausgewählt aus: H, F, C1, Br, I, SR³, CO₂R³, NO₂, (CH₂)_tOR³, C_1-4-Alkyl, OCF₃, CF₃, C(O)NR⁷R⁸ und (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸; alternativ sind G und R' unter Erzeugung eines Methylendioxy oder Ethylendioxy miteinander verbunden; M ist an dem Ring E oder an dem Ring D, sofern vorhanden, angebracht und ist ausgewählt aus der Gruppe:

Verbindung der Formel I.

J ist O oder S; J^a ist NH oder NR^1a; Z ist ausgewählt aus einer Bindung, C_1-4-Alkylen, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)AC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r (CH₂)_rNR³C(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_INR³C(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O)p(CH₂)_r, (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r, (CH₂)_INR'SOz(CH₂)_r und (CH₂)_rNR³SO₂NR³(CH₂)_r unter der Voraussetzung, dass Z nicht eine N-N, N-O, N-S, NCH₂N, NCH₂O oder NCH₂S-Bindung mit Ring M oder Gruppe A bildet; R^1a und R^1b sind unabhängig nicht vorhanden oder ausgewählt aus: -(CH₂)_r-R^1', -CH=CH-R^1', NCH₂R^1'', OCH₂R^1'', SCH₂R^1', NH(CH₂)₂(CH₂)_tR^1', O(CH₂)₂(CH₂)_tR^1' und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1'; alternativ bilden R^1a und R^1b, wenn sie an nachbarständigen Kohlenstoffatomen angebracht sind, zusammen mit den Atomen, an denen sie angebracht sind, einen 5- bis 8-gliedrigen, gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring, substituiert mit Null bis 2 R⁴, wobei sie Null bis 2 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S; alternativ ist dann, wenn Z C(O)NH ist und R^1a an einem Ringkohlenstoff nachbarständig zu Z angebracht ist, R^1a eine C(O)-Bindung an Z, indem der Amid-Wasserstoff von Z ersetzt wird, um ein cyclisches Imid zu bilden; R^1' ist ausgewählt aus: H, C_1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)_rOR², NR²R^2a, C(O)R^2c, OC(O)R2, (CF₂)_rCO₂R^2c, S(O)_pR^2b, NR²(CH₂)_rOR², CH(=NR^2')NR''R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)₂R^2a, OC(O)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NR²(CH₂)_rOR², SO₂NR²R^2a, NR²SO₂R^2b, C_3-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4a, und 5- bis 10-gliedriges heterocyclisches System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4a; R^1' ist ausgewählt aus: H, CH(CH₂OR²)₂, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a, S(O)R^2b, S(O)₂R^2b et SO₂NR²R^2a; R² ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, C_3-6carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, o und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2a ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, C₃ ₆-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, C_1-6-Alkoxy, C_3-6-Alkyl, Benzyl, C_3-6carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Benzyl, C_3-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrilen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; alternativ sind R² und R^2a zusammen mit dem Atom, an dem sie angebracht: sind, unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ringes miteinander verbunden, substituiert mit Null bis 2 R^4b und enthaltend Null bis 1 zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, 0 und S; R³ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3a ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: C_1-4-Alkyl und Phenyl; R^3d ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, OH und C_1-4-Alkyl; R^3e ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H und CH₃; A ist ausgewählt aus: C_3-10-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R⁴, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R⁴;

B ist; X-Y verbinden sich unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus: C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), NR^4cC(R^3dR^3e), NR^4cC(=O), NR^4cC(=NH), NR^4cC(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), NR^4cCR^3dR^3eNR^4c, NR^4cC(=O)NR^4c, NR^4cC(=O)C(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)NR^4c, C(R^3dR^3e)NR^4cC(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)NR^4c, NR^4cNR^4cC, NR^4cNR^4cC(R^3dR^3e) und C(R^3dR^3e)NR^4cNR^4cC; R⁴ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, =O, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, - CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR2C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(O)₂R5)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(O)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2b, NR²SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, NR²SO₂R⁵, S(O)_PR⁵, (CH₂)_rCF₃, NCH₂R^1', OCH₂R, SCH₂R^1'', N(CH₂)₂(CH₂)R^1', O(CH₂)₂(CH₂)_tR und S(CH₂)₂(CH₂)_tR^1'; alternativ ist das eine R⁴ eine 5- bis 6-gliedrige aromatische heterocyclische Verbindung, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, 0 und S; R^4a ist ausgewählt aus: H, =O, (CH₂)_rOR², (CH₂)_r F, (CH₂)_r Br, (CH₂)_r Cl, I, C_1-4-Alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2b, (CH₂)_rNR²R^2b, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2b, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2b NR₂C(O)NR²R^2b, CH(=NR²)NR²R^2b, NHC(=NR²)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂NR²R^2b, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, C(O)NHSO₂-alkyle C_1-4, NR²SO₂R⁵, S(O)_PR⁵ und (CH₂)_rCF₃; R^4b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, =O, (CH₂)OR³, F, Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH₂)_rC(O)R3, (CH₂)_rC(O)R^3a, NR³C(O)R^3b, C(O)NR³R^3a, NR³C(O)NR³R^3a, CH(=NR3)NR³R^3b, NHC(=NR³)NR³R^3a, SO₂NR³R^3b, NR³SO₂NR³R^3b, NR³SO₂-C_1-4-Alkyle, NR³SO₂CF₃, NR³SO₂-Phenyl, S(O)_PCF₃, S(O)P C_1-4-Alkyl, S(O)P Phenyl und (CH₂)CF₃; R^4c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4-Alkyl, CH₂-CN, (CH₂)Z-CN, CH₂-NR²R^2b, (CH₂)₂NR²R^2b, CH₂C(O)R^2c, (CH₂)₂C(O)R^2c, CH₂-C(O)NR²R^2a, (CH₂)₂C(O)NR²R^2b, Phenyl und Benzyl; R⁵ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, C_1-4-Alkyl, Phenyl, substituiert mit Null bis 2 R⁶, und Benzyl, substituiert mit Null bis 2 R⁶; R⁶ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, OH, (CH₂)_rOR², F', Cl, Br, I, C_1-4-Alkyl, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2b, CH(=NH)NH₂ NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2b, NR²SO₂NR²R^2b und NR²SO₂-C_1-4-Alkyl; R⁷ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl, C₁ ₆-Alkoxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, (CH₂)_n Phenyl, C_6-10-Aryloxy, C_6-10-Aryloxycarbonyl, C_6-10-Arylmethylcarbonyl, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_6-10-Arylcarbonyloxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, C_1-6-Alkylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl und Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonyl; R⁸ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-6-Alkyl und (CH₂)_n Phenyl; alternativ sind R⁷ und R⁸ miteinander unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen gesättigten Ringes verbunden, der Null bis 1 zusätzliche Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S; R⁹ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-6-Alkyl und (CH₂)_n-Phenyl; n ist ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3; m ist ausgewählt aus 0, 1 und 2; p ist ausgewählt aus 0, 1 und 2; r ist ausgewählt aus 0, 1, 2 und 3; s ist ausgewählt aus 0, 1 und 2; und t ist ausgewählt aus Null und 1.

Verbindung nach Anspruch 1, welche Verbindung die Formel Ia oder Ib hat:

worin in Formel Ia die Ringe D-E eine bicyclische Verbindung sind, ausgewählt aus der Gruppe: 1-Aminoisochinolin-7-yl; 1,3-Diaminoisochinolin-7-yl; 1,4-Diaminoisochinolin-7-yl; 1,5-Diaminoisochinolin-7-yl; 1,6-Diaminoisochinolin-7-yl; 1-Amino-3-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-4-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-5-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-6-hydroxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-3-methoxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-4-methoxy-isochinolin-7-yl; 1-Amino-5-methoxyisochinolin-7-yl; 1-Amino-6-methoxy-isochinolin-7-yl; 1-Hydroxy-isochinolin-7-yl; 4-Aminochinazol-6-yl; 2,4-Diaminochinazol-6-yl; 4,7-Diaminochinazol-6-yl; 4,8-Diaminochinazol-6-yl; 1-Aminophthalaz-7-yl; 1,4-Diaminophthalaz-7-yl; 1,5-Diaminophthalaz-7-yl; 1,6-Diaminophthalaz-7-yl; 4-Aminopterid-6-yl; 2,4-Diaminopterid-6-yl; 4,6-Diaminopterid-6-yl; 8-Amino-1,7-naphthyrid-2-yl; 6,8-Diamino-1,7-naphthyrid-2-yl; 5,8-Diamino-1,7-naphthyrid-2-yl; 4,8-Diamino-1,7-naphthyrid-2-yl; 3,8-Diamino-1,7-naphthyrid-2-yl; 5-Amino-2,6-naphthyrid-3-yl; 5,7-Diamino-2,6-naphthyrid-3-yl; 5,8-Diamino-2,6-naphthyrid-3-yl; 1,5-Diamino-2,6-naphthyrid-3-yl; 5-Amino-1,6-naphthyrid-3-yl; 5,7-Diamino-1,6-naphthyrid-3-yl; 5,8-Diamino-1,6-naphthyrid-3-yl; 2,5-Diamino-1,6-naphthyrid-3-yl; 3-Aminoindazol-5-yl; 3-Hydroxyindazol-5-yl; 3-Aminobenzisoxazol-5-yl; 3-Hydroxybenzisoxazol-5-yl; 3-Aminobenzisothiazol-5-yl; 3-Hydroxybenzisothiazol-5-yl; 1-Amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl und 1-Aminoisoindol-6-yl; alternativ ist in Formel Ia der Ring D nicht vorhanden und Ring E ist Phenyl oder Pyridyl und Ring E ist substituiert mit G und R': G ist ausgewählt aus: F, Cl, Br, I, OH, C_1-3-Alkoxy, CN, C(=NR⁸)NR⁷R⁹, NHC(=NRB)NR⁷R⁹, NR⁸CH(=NR⁷), C(O)NR⁷R⁸, (CR⁵R⁹)_tNR⁷R⁸, SH, C_1-3-Alkyl-S, S(O)R^3b, S(O)₂R^2a, S(O)₂NR²R^2a und OCF₃; R' ist ausgewählt aus: H, F, Cl, Br, I, (CH₂)_tOR³, C_1-4-Alkyl, OCF₃, CF₃, C(O)NR⁷R⁸ und (CR⁸R⁹)_tNR⁷R⁸; alternativ sind in Formel Ib die Ringe D-E ausgewählt aus der Gruppe: 4-Amino-pyrido[4,3-b]furan-3-yl, 4-Amino-pyrido[4,3-b]furan-2-yl, 7-Amino-pyrido[3,4-b]furan-2-yl, 4-Amino-pyrido[4,3-b]thien-3-yl, 4-Amino-pyrido[4,3-b]thien-2-yl, 7-Amino-pyrido[3,4-b]thien-2-yl, 4-Amino-5-aza-indol-3-yl, 4-Amino-5-aza-indol-2-yl, 7-Amino-6-aza-indol-3-yl, 4-Amino-5-aza-indol-l-yl, 7-Amino-pyrido[4,3-d]imidazol-l-yl, 4-Amino-pyrido[3,4-d]imidazol-l-yl, 4-Amino-5-aza-inden-3-yl, 4-Amino-5-aza-inden-2-yl, 4-Amino-5-aza-finden-l-yl, 4-Amino-5-aza-dihydroinden-3-yl, 4-Amino-5-aza-dihydroinden-2-yl et 4-Amino-5-aza-dihydroinden-l-yl; M ist ausgewählt aus der Gruppe:

Z ist ausgewählt aus: (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O)_P(CH₂)_r und (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r; R^3d ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus H und CH₃; A ist ausgewählt aus: C_5- ₆-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R⁴ und, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, 0 und S, substituiert mit Null bis 2 R⁴; X-Y sind verbunden unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus: C(R^3dR^3e)(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), NR^4cC(R^3dR^3e), NR^4cC(=O), NR^4cC(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e), NR^4cC(R^3dR^3e)NR^4c, NR^4cC(=O)NR^4c, NR^4cC(=O)C(R^3dR^3e), C(R^3dR^3e)NR^4c, C(R^3dR^3e)NR^4cC(R^3dR^3e) und C(R^3dR^3e)C(R^3dR^3e)NR^4c; und R^4c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, C_1-4-Alkyl, CH₂-CN, (CH₂)₂-CN, CH₂-NR²R^2b, (CH₂)_rNR²R^2b, CH₂C(O)R^2c und (CH₂)₂C(O)R^2c.

Verbindung nach Anspruch 2, bei welcher die Verbindung die Formel Ia hat und worin sind: Ringe D-E stellen eine bicyclische Verbindung dar, ausgewählt aus der Gruppe: 1-Aminoisochinolin-7-yl, 1,3-Diaminoisochinolin-7yl, 1,4-Diaminoisochinolin-7-yl, 1,5-Diaminoisochinolin-7-yl 1,6-Diaminoisochinolin-7-yl, 1-Hydroxy-isochinolin-7-yl, 4-Aminochinazol-6-yl, 2,4-Diaminochinazol-6-yl, 4,7-Diaminochinazol-6-yl, 4,8-Diaminochinazol-6-yl, 1-Aminophthalaz-7-yl, 1,4-Diaminophthalaz-7-yl, 1,5-Diaminophthalaz-7-yl, 1,6-Diaminophthalaz-7-yl, 4-Aminopterid-6-yl, 8-Amino-1,7-naphthyrid-2-yl, 5-Amino-1,6-naphthydrid-3-yl, 5-Amino-2,6-naphthyrid-3-yl, 3-Aminobenzisoxazol-5-yl, 3-Aminobenzisothiazol-5-yl, 1-Amino-3,4-dihydroisochinolin-7-yl und 1-Aminoisoindol-6-yl; alternativ ist Ring D nicht vorhanden und Ring E ist Phenyl oder Pyridyl und Ring E ist substituiert mit G und R': G ist ausgewählt aus F, Cl, Br und C_1-3-Alkoxy; R' ist ausgewählt aus: H, F, Cl, Br, OR³ und CH₂OR³; M ist ausgewählt aus der Gruppe:

Z ist ausgewählt aus: (CH₂)_rC(O)(CH₂), und (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r; A ist ausgewählt aus: C_5-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R⁴, und einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, 0 und S, substituiert mit Null bis 2 R⁴; X-Y sind verbunden unter Bildung einer Gruppe, ausgewählt aus: CH₂CH₂, NR^4cCH₂, NR^4cC(=O) und CH₂NR^4c; und R^4c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CH₂-CN, (CH₂)₂-CN, CH₂-NR²R^2a et (CH²)₂NR²R^2a.

Verbindung nach Anspruch 3, bei welcher sind. Ringe D-E stellen eine bicyclische Verbindung dar, ausgewählt aus der Gruppe: 1-Aminoisochinolin-7-yl, 1,5-Diaminoisochinolin-7-yl, 1,6-Diaminoisochinolin-7-yl, 1-Aminophthalaz-7-yl, 1,4-Diaminophthalaz-7-yl, 1,5-Diaminophthalaz-7-yl, 1,6-Diaminophthalaz-7-yl, 4-Aminopterid-6-yl, 8-Amino-1,7-naphthydrid-2-yl, 5-Amino-1,6-naphthydrid-3-yl, 5-Amino-2,6-naphthydrid-3-yl, 3-Aminobenzisoxazol-5-yl, 4-Amino-5-azabenzothiophen-2-yl und 1-Aminoisoindol-6-yl; alternativ ist Ring D nicht vorhanden und Ring E ist Phenyl, substituiert mit G und R'; G ist ausgewählt aus: CH₂NH₂, CH₂NHCH₃, CH(CH₃)NH₂, C(CH₂)₂NH₂, F, Cl, Br et OCH_S; R' ist ausgewählt aus: H, OCH_S, Cl und F; M ist ausgewählt aus der Gruppe:

J ist N; R^1a und R^1a sind unabhängig nicht vorhanden oder sind -(CH₂)_r-R^1'; R^1' ist ausgewählt aus: H, C_1-3-Alkyl, F, Cl, -CN, CF₃, (CH₂)_rOR², NR²R^2b, C(O)R^2b, OC(O)R2, S(O)_PR^2b, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, C_5-6-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null. bis 2 R^4a, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4a; A ist ausgewählt aus: Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pydriazinyl und Pyrazinyl und ist substituiert mit Null bis 2 R⁴; X-Y sind verbunden unter Bildung von NR^4cCH₂; R² ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CF₃, C_5-6-Alkyl, Benzyl, C_5-6carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^an; R^2b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CF₃, C_1-6-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, C₅ ₆-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, C_1-6-Alkoxy, C_5-6-Alkyl, Benzyl, C_5-6carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem S- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R^2c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: CF₃, OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, Benzyl, C₅_₆-carbocyclischer Rest, substituiert mit Null bis 2 R^4b, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen System, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, (J und S, substituiert mit Null bis 2 R^4b; alternativ sind R² und R^2a zusammen mit dem Atom, an dem sie angebracht sind, unter Bildung eines Ringes verbunden, ausgewählt aus: Imidazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyridyl und Pyrrolidinyl, substituiert mit Null bis 2 R^4b; R⁴ ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, =O, OR², CH₂OR², F, Cl, C_1-4-Alkyl, NR²R^2b, CH₂NR²R^2b, C(O)R^2c, CH₂C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a, SO₂NR²R^2a, NR²SO₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂R⁵ und CF₃; R^4a ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, (CH₂)_rOR², F, Cl, C_1-4-Alkyl, NR²R^2a, CH₂NR²R^2a, NR²R^2b, CH₂NR²R^2b, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, SO₂NR²R^2b, S(O)₂R⁵ und CF₃; R^4b ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, =O, (CH₂)_rOR³, F, Cl, C_1-4-Alkyl, NR³R^3a, CH₂NR³R^3B, C(O)R³, CH₂C(O)R3, C(O)OR^3c, C(O)NR³R^3a, SO₂NR³R^3a, NR³SO₂-C_1-4-Alkyl, NR³SO₂-Phenyl, S(O)₂-C_1-4-Alkyl, S(O)₂-Phenyl und CF₃; und R^4c ist bei seinem jeweiligen Auftreten ausgewählt aus: H, CH₂-CN, (CH₂)₂-CN, CH₂-NH₂ und (CH₂)₂NH₂.

Verbindung nach Anspruch 4, bei welcher sind: Ringe D-E stellen eine bicyclische Verbindung dar, ausgewählt aus der Gruppe: 1-Aminoisochinolin-7-yl, 1,5-Diaminoisochinolin-7-yl, 1,6-Diaminoisochinolin-7-yl, 8-Amino-1,7-naphthyrid-2-yl, 5-Amino-1,6-naphthyrid-3-yl, 5-Amino-2,6-naphthyrid-3-yl, 3-Aminobenzisoxazol-5-yl, 1-Aminophthalaz-7-yl, 4-Amino-5-azabenzothiophen-2-yl und 1-Aminoisoindol-6-yl; und alternativ ist Ring D nicht vorhanden und R', G und Ring E bilden eine Gruppe, ausgewählt aus: 3-Aminomethylphenyl, 4-Fluor-3-aminomethylphenyl, 4-Fluor-3-(methylaminomethyl)phenyl, 4-Chlor-3-aminophenyl und 2-Aminomethylphenyl.

Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher die Verbindung ausgewählt ist aus: N-[4-(1,1-Dioxido-1,2-benzisothiazol-2-cyanomethyl-7-yl)phenyl]-1-(4-methnxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-[4-(2,3-Dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-[4-(2,3-Dihydro-3-hydroxy-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)- 3-(trifluormethyl)-1N-pyrazol-5-carboxamid; N-[4-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(trifluormetliyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)-4-fluorphenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-11-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]- 3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-11-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-benzo[b]thiophen-7-yl)phenyl]- 3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)phenyi]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-benzo[b]thiophen-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-benzo[b]thiophen-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[4-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-4-chlorophenyl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-4-chlorophenyl)-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-4-chlorophenyl)-N-[4-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-Amino-4-chlorophenyl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-benzo[b]thiophen-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-[3-(Aminoiminomethyl)phenyl]-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(1-Amino-7-isoquinoleinyl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(1-Amino-7-isoquinoleinyl)-N-[4-(2,3-dihydro-2-methyl-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(1-Amino-7-isoquinoleinyl)-N-[4-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl]phenyl]-3-(trifluonnethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(1-Amino-7-isoquinoleinyl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-benzo[b]thiophen-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1H-tetrazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamid; 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-5-thiazolcarboxamid; et 1-(3-(Amino-1,2-benzisoxazol-5-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1,1-dioxydo-1,2-benzisothiazol-7-yl)phenyl]-4,5-dihydro-5-methyl-5-isoxazolcarboxamid; oder eine pharmazeutisch zulässige Salzform davon.

Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher Ringe D-E miteinander unter Bildung eines bicyclischen Restes verbunden sind, ausgewählt aus der Gruppe:

Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend: einen pharmazeutisch zulässigen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 oder eine pharmazeutisch zulässige Salzform davon.

Verfahren zum Behandeln oder Verhüten einer thromboembolischen Erkrankung, umfassend: Verabreichen an einen Patienten mit Bedarf dafür einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 oder einer pharmazeutisch zulässigen Salzform davon.

Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 zur Verwendung für die Therapie.

Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolischen Erkrankung.