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Fachgebiet der
Erfindung
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Diese Erfindung bezieht sich auf
Vorrichtungen zu transdermalen Verabreichung, und genauer gesagt auf
Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung zur systemischen Verabreichung
eines NSAID, die einen perkutanen Penetrationsverstärker sowie
eine druckempfindliche Acrylklebermatrix beinhalten, in der das NSAID
enthalten ist.
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Hintergrund der Erfindung
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Ärzte
verwenden eine Reihe von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die
Nicht-Steroid-Antiphlogistika (NSAIDs, "non-steroidal anti-inflammatory
drugs") zur Behandlung von entzündlichen
und/oder schmerzhaften Krankheiten, v. a. die Skelettmuskulatur
betreffende Vorgänge,
enthalten. Bei diesen Zusammensetzungen werden am häufigsten
Dosierungsformen für
die orale Verabreichung (Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln,
etc.) und eher selten injizierbare oder rektale Dosierungsformen
verwendet. Bei allen diesen Dosierungsformen oder Medikamenten wird
die systemische Verteilung im gesamten Körper nach der Auflösung des
aktiven Arzneimittels durch Einbringen des Mittels in den Blutkreislauf
sichergestellt. Die systemische oder allgemeine Verabreichung ermöglicht,
dass der Wirkstoff am gewünschten
Ort (krankes oder geschädigtes
Gewebe) anlangt, und verteilt dieses im restlichen Körper. Wenn
der Wirkstoff das geschädigte
Gewebe erreicht, kann es seine therapeutische Wirkung entfalten,
während
sein Vorhandensein im restlichen Körper zu Gegenreaktionen oder
toxischen Reaktionen führen
kann. Entzündungshemmende
und schmerzlindernde Wirkstoffe, die eine nichtsteroidale Struktur
aufweisen, verursachen zahlreiche Arten unerwünschter Effekte, wobei Angriffe
der Schleimhaut des Magendarmtrakts, mit darauf folgenden Reizwirkungen,
Geschwürbildungen
und Blutungen, die häufigsten
sind. [1] Die meisten dieser Effekte kommen bei älteren Patienten häufiger vor
und sind öfter
tödlich
als bei jungen Patienten. [2]
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Um systemische abträgliche Wirkungen,
v.a. Schädigungen
des Magendarmtrakts, zu verhindern oder zu verringern, greifen Ärzte und
Patienten immer häufiger
zu Zusammensetzungen zur äußerlichen
Anwendung (Gele, Salben, Cremen) mit unterschiedli chen Konzentrationen
des entzündungshemmenden
Mittels. [3] Derartige Zusammensetzungen finden sich in zahlreichen
Patenten, wie z. B. US 5.472.982, US 5.350.769, US 5.824.658, US
5.527.832, US 5.164.416, US 4.670.254, US 4.917.886, US 5.422.102,
US 5.374.661, US 4.545.992, US 5.795.916 und JP 9208463.
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Im Patent EP-A-428.352 offenbart
der Erfinder die Verwendung von Fettsäuren (C4-C30) sowie Alkyl- und Alkenylester davon (C4-C30), um die perkutane
Penetration nichtsteroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe
in Cremen, Salben oder Gelen zu verstärken.
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Zusätzlich zu diesen halbfesten
Dosierungsformen gibt es weitere Patente, die feste Formen oder Pflaster
offenbaren.
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Im Patent US 5.607.690 wird die Herstellung
eines Pflasters beschrieben, das ein Diclofenacsalz mit einer cyclischen
organischen Base umfasst, deren lokale entzündungshemmende und schmerzlindernde
Wirkung ebenfalls beansprucht wird.
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Das Patent US 4.390.520 beansprucht
ein flexibles Polymersubstrat, das Indomethacin umfasst, um den
Wirkstoff durch die Haut abzugeben, um dadurch betroffenes Gewebe
in der näheren
Umgebung der Anwendungsstelle zu behandeln.
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Auch das Patent EP-A-524.582 offenbart
die Zusammensetzung eines Diclofenac-natrium-Pflasters, das einen
Penetrationsverstärker
aus 1-Menthol und Propylenglykol umfasst für den die Erfinder eine gute
perkutane Absorption des Wirkstoffs beanspruchen.
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Das Patent US 4.738.848 offenbart
ein Klebepräparat,
das einen flexiblen Träger
aus einer Komibination aus Diclofenac-natrium und einer organischen
Säure enthält, das
die Auflösung
des Wirkstoffs und seine perkutane Absorption fördert.
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Die früheren Patente scheinen jedoch
auf Wirkungen in unmittelbarer Umgebung des Anwendungsortes beschränkt zu sein
und erwähnen
weder eine allgemeine oder syste mische therapeutische Wirkung, noch offenbaren
sie Versuche am Menschen im Bezug auf die erwähnte systemische Wirkung des äußerlich
angewandten Wirkstoffs. Die in den oben erwähnten Patenten beschriebenen
Anwendungsmöglichkeiten
sind auf die Behandlung lokaler Erkrankungen in der näheren Umgebung
der Anwendungsstelle beschränkt.
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Trotz der Tatsache, dass in zahlreichen
Patentschriften die transdermale Verabreichung von entzündungshemmenden
Mitteln erwähnt
wird (EP-A-379.045 B1, US 5.662.925, US 5.674.521, US 5.336.213,
US 5.132.115), gibt es keine Verweise oder besondere Lehren im Bezug
auf die Evaluierung der Wirksamkeit der offenbarten Produkte (Vorrichtungen)
oder Verfahrensweisen zur Herstellung solcher Produkte (Vorrichtungen).
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Das Patent US 4.999.379 offenbart
die systemische Verabreichung von Diclofenac mittels einer transdermalen
Zusammensetzung, die im Besonderen zwei Penetrationsverstärker, N,
N-Dimethyllauroylamid oder 1-N-Dodecylazacycloheptan-2-on, enthält. In den
Beispielen für
die Matrix-Pflaster wird der Wirkstoff mikrosuspendiert, d.h. seine
Absorption aus der Matrix könnte
ungleichmäßig sein,
da er nicht gelöst
ist. Andererseits wird die systemische Wirkung, die durch Freisetzung
konstanter, niedriger Konzentrationen des Wirkstoffs erzielt wird,
nicht beansprucht. Auch die Verwendung eines Acrylhaftmittels oder
die Penetrationsdaten des von der transdermalen Vorrichtung abgegebenen
Arzneimittels sind nicht angegeben. Zudem wird kein Hinweis auf
die erreichten Plasmaspiegel oder die therapeutische Wirkung gegeben.
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Das Patent US 5.665.378 bezieht sich
auf die transdermale Verabreichung mehrerer NSAIDs (einschließlich Diclofenac-natrium),
Capsaicin und Pamabrom, mittels Menthol, Eucalyptol, Glycerinmonostearat und
d-Limonen als Penetrationsverstärker.
Dieses Patent offenbart ein Speicher-ähnliches transdermales System
und beansprucht nicht die Gegenwart konstanter Plasmakonzentrationen
zur Erreichung systemischer Wirkungen.
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Das Patent EP 827741 A2 offenbart
eine Zusammensetzung zur transdermalen Freisetzung eines NSAID,
wie z. B. von Propinsäurederivaten
(Ketoprofen, etc.), worin das Medikament in nichtpolaren Kleberpolymeren
dispergiert ist, bei denen aufgrund der unterschiedlichen physikalisch-chemischen
Eigenschaften zwischen diesen Medikamenten und den erwähnten Klebern
eine erhöhte
Hautdurchlässigkeit
festgestellt wurde. Dieses Patent enthält keine Information im Bezug
auf den systemischen Effekt der Vorrichtung, die Plasmakonzentrationen
oder Versuche zur therapeutischen Wirksamkeit.
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Die entzündungshemmende Reaktion gilt
als Abwehrmechanismus des Körpers
gegen externe oder interne Angriffe. Sie wird durch lokale Absonderung
und Freisetzung mehrerer Zusammensetzungen hervorgerufen, die durch
die in der Abwehrreaktion involvierten Zellen als Interleukine,
Bradykinin und Prostaglandine synthetisiert werden. Die pharmakologische
Wirkung derzeit erhältlicher
NSAIDs bezieht sich auf die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase, das
eine in der Zellmembran vorhandene Fettsäure (Arachidonsäure) in Zwischenprodukte
umwandelt, die zu unterschiedlichen Arten von Prostaglandinen führen, die
wiederum die entzündungshemmende
Reaktion initiieren und aufrechterhalten. [1]
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Die Hemmung dieses Enzyms könnte irreversibel,
wie etwa die durch Acetylsalicylsäure erzeugte Hemmung, oder
konkurrierend sein, wie die durch Ibuprofen hervorgerufene Hemmung.
Im ersten Fall führt die
Exposition des Enzyms bei niedrigen Hemmstoffkonzentrationen für eine lange
Zeitdauer zu einem Hemmungsniveau, das ähnlich dem ist, das erreicht
wird, wenn das Enzym hohen Hemmstoffkonzentrationen für kurze
Zeitspannen ausgesetzt ist. Bei konkurrierenden Hemmstoffen dagegen
ist das Hemmungsniveau eine Funktion der Konzentration des entzündungshemmenden
Wirkstoffs und unabhängig
von der Expositionsdauer.
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Zusammenfassung der Erfindung Die
Erfinder haben herausgefunden, dass bei dem nichtsteroidalen Antiphlogistikum
Diclofenac die enzymatische Hemmung der Cyclooxygenase, gemessen
als entzündungs hemmende
Reaktion gemessen, dadurch erzielt werden kann, dass die pharmazeutische
Zusammensetzung kontinuierlich geringe Plasmakonzentrationen von
NSAID über
längere
Zeiträume
freisetzt. Die beschriebene Freisetzung wird erreicht, wenn das
NSAID in einer selbstklebenden Matrix eines Acrylpolymers, das -COOH-Gruppen
umfasst, gelöst
ist und den Zusammensetzungen eine Verbindung zugesetzt wird, die
die perkutane Penetration kontrolliert. Die erhaltene pharmazeutische
Zusammensetzung besitzt folglich gleichzeitig die therapeutischen
Vorteile von oraler Verabreichung des NSAID und geringer Wahrscheinlichkeit
von Nebenwirkungen aufgrund der lokalen Dosierungsformen. Diese
Erfindung weist zusätzlich
auch die bekannten Vorteile transdermaler Systeme auf.
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Viele Vorgangsweisen wurden vorgeschlagen,
um die schwache Hautpenetration von NSAIDs zu überwinden, und es ist weithin
bekannt, dass die Auswahl eines geeigneten Vehikels ein wichtiger
Faktor bei der perkutanen Absorption des Medikaments ist.
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Bei der vorliegenden Erfindung führt die
Kombination des NSAID mit bereits bekannten Verbindungen, die die
Hautpenetration modifizieren, im Besonderen Fettalkoholen (C4-C30), Mono-, Di- oder Triglycerylfettsäureestern
(C4-C30), in einer
Matrix-ähnlichen
transdermalen Vorrichtung (in welcher die Matrix ein druckempfindliches
Acrylklebercopolymer mit polaren funktionellen Gruppen ist) zu einer
geeigneten Penetration des Wirkstoffs.
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Die Neuheit der vorliegenden Erfindung
liegt in der Erzielung niedrigerer und gleichmäßigerer Plasmakonzentrationen
als die mit anderen systemischen pharmazeutischen Dosierungen erzielten,
wobei diese Konzentrationen eine ähnliche therapeutische Wirksamkeit
wie die anderen Dosierungsformen aufweisen, jedoch zu weniger unerwünschten
Wirkungen führen.
Es ist nicht das Ziel der Erfinder, hohe Penetrationsflüsse des Medikaments
zum Zwecke therapeutischer Wirksamkeit zu erzeugen, da sie unerwarteterweise
herausgefunden haben, dass es möglich
ist, durch die Aufrechterhaltung einer konstanten niedrigen Plasmakonzentration des
Wirkstoffs über
den gesamten Verabreichungszeitraum eine therapeutische Wirkung
zu erzielen.
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Ein Ziel dieses Patents ist es daher,
Zusammensetzungen eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums in Kombination
mit Modifikatoren der perkutanen Penetration in transdermalen Systemen
zu beschreiben, bei denen die druckempfindliche polymere Klebermatrix
polare funktionelle Gruppen besitzt, die die Eigenschaft aufweisen,
konstante Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs zu erzeugen, wodurch
eine systemische entzündungshemmende
und schmerzlindernde Wirkung entsteht und seine Anwendbarkeit nicht
mehr auf die unmittelbare Umgebung der betroffenen Struktur (Gelenk
oder Muskel) beschränkt
ist.
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Zusammenfassend kann gesagt werden,
dass in der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen beschrieben
werden, die Diclofenac in Kombination mit Modifikatoren der perkutanen
Penetration umfassen, welche in einer druckempfindlichen polymeren
Klebermatrix mit polaren funktionellen Gruppen enthalten sind, die
die Eigenschaft besitzen, kontinuierliche Plasmakonzentrationen
des Wirkstoffs freizusetzen, um eine systemische Wirkung hervorzurufen,
und eine Begrenzung der Anwendbarkeit nur auf die unmittelbare Umgebung der
betroffenen Struktur (Gelenk oder Muskel) zu verhindern.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Bei der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen transdermalen
Vorrichtung besteht der Wirkstoff aus dem NSAID Diclofenac oder
einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, das gelöst und homogen
in der Kleberpolymermatrix eingeschlossen ist. Es ist besonders
wichtig, die Verträglichkeit
des Wirkstoffs mit der Polymermatrix im Zuge der Herstellung des
Gemischs zu berücksichtigen,
um eine physikalische und chemische Stabilität des Produkts zu garantieren.
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Die bevorzugte Konzentration des
Wirkstoffs liegt zwischen 4,5 und 32 Gew.-% der Polymermatrix.
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Auch Modifikatoren der perkutanen
Penetration werden beigefügt,
die die Auflösung
ermöglichen
oder die Eigenschaften der Hornschicht verändern, die den Transfer des
NSAID in die Blutbahn moduliert. Diese Art von Substanzen kann aus
Fettalkoholen (C4-C30)
und Mono-, Di- oder Triglycerylfettsäureestern (C4-C30) ausgewählt werden, die vorzugsweise
in einer Konzentration von maximal 35 % vorliegen, da ein Überschuss
dieser Verbindungen die Hafteigenschaften verschlechtert und zu
Hautreizungen führen
kann.
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Als druckempfindliche Kleber wurden
solche ausgewählt,
die funktionelle -COOH-Gruppen
enthalten. Besonders bevorzugt sind Polymere mit einem überwiegenden
Anteil an Carbonsäuregruppen
und nur wenigen Hydroxylgruppen, denen keine oder nur wenige Vernetzen
(wie z. B. organische Salze von Übergangsmetallen)
beigemengt werden müssen.
Beispiele für
derartige Kleber sind Polyacrylatkleber, die durch Copolymerisation
von Acrylsäure,
Acrylestern und anderen funktionellen Monomeren hergestellt werden.
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Die für die Erfindung bevorzugten
Kleber werden von National Starch & Cemical Company verkauft. Es ist
jedoch auch die Verwendung von Klebern mit ähnlichen Eigenschaften anderer
Firmen möglich,
wie für Fachleute
auf dem Gebiet bekannt ist. Beispiele für geeignete Kleber umfassen
folgende Kleber der National Starch & Chemical Company:
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DT 87–2852, der Folgendes umfasst:
2-Ethylehxylacrylat:
65 % (primäres
Monomer);
Methyacylat: 28 % (modifizierendes Monomer);
Acrylsäure: 7 %
(Monomer mit funktioneller Gruppe);
Aluminiumacetylacetonat
(Vernetzen);
funktionelle Gruppe: -COOH.
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DT 87-2353, der Folgendes umfasst:
2-Ethylehxylacrylat:
62 % (primäres
Monomer);
Methyacylat: 32 % (modifizierendes Monomer);
Acrylsäure: 6 %
(Monomer mit funktioneller Gruppe);
Glycidylmethacrylat: < 1 %;
funktionelle
Gruppe: -000H.
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DT 87-2070, der Folgendes umfasst:
2-Ethylehxylacrylat:
64 % (primäres
Monomer);
Vinylacetat: 35 % (modifizierendes Monomer);
Acrylsäure: 1 %
(Monomer mit funktioneller Gruppe);
2-Hydroxyethylacrylat: < 1 % (Monomer mit
funktioneller Gruppe);
Aluminiumacetylacetonat (Vernetzen);
funktionelle
Gruppe: -COOH/-OH.
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Aufgrund der allgemeinen Eigenschaften
dieser Arten von Kombinationen kann ein Oxidationsschutz mittels
Antioxidantien und Stabilisierungsmitteln, wie z. B. Butylhydroxytoluol,
Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure,
Tocopherolen, Lecitin, Polyvinylpyrrolidon, Guar Gum oder Carboxymethylcellulose
notwendig sein.
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Gelegentlich hat sich die Zugabe
von Füllstoffen,
wie z. B. Betonft, Titandioxid, Talk oder Siliziumdioxid als nützlich erwiesen,
wobei die Konzentration des Füllstoffs
vorzugsweise unter 7,5 % liegt.
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Das transdermale System, das für diese
Erfindung typisch ist, erhält
man, wenn aus der Kombination der vorhergehend erwähnten Verbindungen
ein homogenes Gemisch hergestellt wird. Das erhaltene Gemisch wird
auf Polyester, Celluloseacetat, Polyvinylchlorid, Polethylen, einen
metallisierten Polyethylen-Liner oder ein silikonisiertes, fluorpolymerisiertes
oder richtig behandeltes Vinyl-Ethylenacetat-Copolymer aufgetragen
(in einer Dicke von vorzugsweise maximal 425 μm), um eine nichtklebende Phase
auszubilden.
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Die aufgetragene Schicht wird dann
in einem kontinuierlichen Prozessofen getrocknet. Die Bedingungen
während
des Trocknungsprozesses werden so gewählt, dass es zu homogenem Verdampfen
der Lösungsmittel
kommt, wodurch vermieden wird, dass Lösungsmittel in der Polymermatrix
eingeschlossen werden, die Blasen, Mulden oder Falten verursachen
können,
was wiederum das ästhetische
Erscheinungsbild verändern
kann. Die Verweilzeit im Ofen wird so optimiert, dass keine Bestandteile
oder die Struktur des Liners verändert
oder zersetzt werden und vollständige
Härtung
des verwendeten Klebers sichergestellt wird. Die Bedingungen, unter
denen üblicherweise
die vorherigen Ziele erreicht werden, sind Temperaturen von weniger als
110°C und
Verweilzeiten von weniger als 12 Minuten.
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Nach der Entnahme aus dem Ofen wird
die den trockenen Kleber enthaltende Struktur mit dem Stützliner
laminiert. Für
den Stützliner
geeignete Materialien umfassen Polyethylen, Polyester, Vinylethylenacetatcopolymer,
Polyurethan, Polyvinylalkohol-Copolymer, Vliese oder mehrlagige
Schichten der angeführten
Materialien.
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Das mehrlagige Laminat wird in Rollen
geeigneter Größe übertragen
und in eine Stanzmaschine eingeführt,
die rotierender oder jeder anderen geeigneten Art sein kann. Durch
Verwendung von geeigneten Schnittwerkzeugen ist es möglich, transdermale
Vorrichtungen mit unterschiedlichen Formen und aktiven Oberflächen herzustellen,
um eine effektive Dosierung des Wirkstoffs sicherzustellen. Die
erhaltenen transdermalen Vorrichtungen werden fertigverpackt.
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Die Vorrichtungen dieser Erfindung
werden vorzugsweise auf nichtgereizter Haut, die frei von Haaren ist
(z. B. Schultern, Unterarme, Arme, Brust, Bauch, Gesäß, etc.)
angewendet. Vorzugsweise werden sie nicht an Stellen eingesetzt,
an denen die Hornschicht dick ist (z. B. Handfläche, Fußsohle).
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Die Beispiele 1 bis 8 beschreiben
Zusammensetzungen basierend auf dieser Erfindung, bei denen die Zusammensetzung
der Formel in Gew.-% bezogen auf den Gesamtgehalt der trockenen Überzugsschicht
mit Ausnahme von Kleberlösungsmitteln
angegeben ist.
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Die Beispiele 9 bis 13 zeigen Versuchsergebnisse,
die Penetration, Plasmakonzentration sowie systemische Wirkung der
Zusammensetzungen im Menschen veranschaulichen.
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In den Beispielen 10 bis 12 wird
aufgezeigt, dass die Erfindung zu einer deutlichen Verbesserung
der evaluierten Parameter, v.a. Schmerz, führt, wobei ein ähnlicher
Wert wie bei oralen Dosierungen zahlreicher NSAIDs erreicht wird.
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Aus Beispiel 13 geht hervor, das
die durch die vorliegende Erfindung erzielten Plasmakonzentrationen des
Wirkstoffs über
den Anwendungszeitraum von 24 Stunden gleichmäßig verteilt sind und gemäß der aus dem
Literaturverzeichnis entnommenen pharmakokinetischen Daten deutlich
unter denen von oralen oder injizierbaren Präparaten liegen.
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All dies bestärkt die Neuheit der Erfindung
der Anmelder, die mittels eines niedrigen und konstanten Spiegels
des Wirkstoffs im Blut ähnliche
Wirksamkeit wie andere systemische Dosierungsformen erzielt.
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Beispiel 1
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Ein Gemisch aus 79,45 Teilen Kleber,
10 Teilen NSAID, 10 Teilen Penetrationsmodifikator und 0,55 Teilen
Antioxidantien wird langsam unter Rühren vermischt, um die Einbindung
von Luft zu minimieren. Um die Komponenten zu lösen, kann auch eine Erhöhung der
Temperatur des Gemischs notwendig sein. Das erhaltene Gemisch wird
auf eine Abziehlage aufgetragen, getrocknet und dann mit einer Stützlage überzogen.
Die resultierende Zusammensetzung besteht aus den folgenden Verbindungen
in den angegebenen Mengen:
| Verbindung | % |
| Kleber
DT 87–2852 | 60 |
| Diclofenacdiethylammonium
(DDA) | 15 |
| Oleylalkohol
(OA) | 25 |
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In den folgenden Beispielen wird
das Verfahren aus Beispiel 1 mit dem geeigneten Ausgangsmaterial angewandt,
um Zusammensetzungen mit den folgenden Verbindungen zu erhalten: Beispiel
2
| Verbindung | % |
| Kleber
DT 87–2852 | 64,45 |
| DDA | 25 |
| OA | 10 |
| Butylhydroxytoluol
(BHT) | 0,5 |
| Butylhydoxyanisol
(BHA) | 0,05 |
Beispiel
3
| Verbindung | % |
| Kleber
DT 87–2852 | 64,45 |
| DDA | 25 |
| Glycerylmonooleat
(GMO) | 10 |
| BHT | 0,5 |
| BHA | 0,05 |
Beispiel
4
| Verbindung | % |
| Kleber
DT 87–2353 | 64,45 |
| DDA | 25 |
| GMO | 10 |
| BHT | 0,5 |
| BHA | 0,05 |
Beispiel
5
| Verbindung | % |
| Kleber
DT 87–2852 | 63,45 |
| DDA | 25 |
| GMO | 10 |
| BHT | 0,5 |
| BHA | 0,05 |
| Polyvinylpyrrolidon
(PVP K-30) | 1 |
Beispiel
6
| Verbindung | % |
| Kleber
DT 87–2852 | 59,45 |
| DDA | 25 |
| GMO | 10 |
| BHT | 0,5 |
| BHA | 0,05 |
| Bentonit
NF | 5 |
Beispiel
7
| Verbindung | % |
| Kleber
DT 87–2353 | 59,45 |
| DDA | 25 |
| GMO | 10 |
| BHT | 0,5 |
| BHA | 0,05 |
| Bentonit
NF | 5 |
Beispiel
8
| Verbindung | % |
| Kleber
DT 87–2070 | 69,45 |
| DDA | 15 |
| GMO | 15 |
| BHT | 0,5 |
| BHA | 0,05 |
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Beispiel 9
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Die Penetrationsversuche an Mäusehaut
wurden mittels der in Beispiel 2 erhaltenen transdermalen Vorrichtung
und einem handelsüblichen
Pflaster (Dioxaflexâ,
Chargen-Nr. 960212,
hergestellt in der Schweiz) durchgeführt. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 1 angeführt: TABELLE
1 Dieser Vergleichsversuch
zeigt, dass das gemäß Beispiel
2 hergestellte Produkt eine höhere
Penetration aufweist.
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Beispiel 10
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Die therapeutische Wirksamkeit der
transdermalen Vorrichtungen gemäß Beispiel
1 wurde an 9 Patienten, die an Knie-Osteoarthrose litten, getestet.
Der Versuch war offen gestaltet, und die Patienten wurden dazu angehalten,
den Schmerzgrad auf einer graphischen Skala anzugeben (Visual Analogue
Scale Method [4]). Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 festgehalten.
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TABELLE
2
Während
des Überwachungszeitraums
wurde den Patienten lediglich orales Paracetamol verabreicht. Die
verwendeten Vorrichtungen enthielten 100 mg DDA auf einer Oberfläche von
100 cm
2 und wurde alle 24 Stunden ausgewechselt.
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Beispiel 11
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Ein ähnlicher Versuch wie in Beispiel
10 dargestellt wurde mit einer Vorrichtung gemäß Beispiel 2 durchgeführt. Die
teilnehmenden Patienten (7 Personen) hatten denselben Befund. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 3 veranschaulicht.
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Die angewendete Vorrichtung enthielt
100 mg DDA auf einer Oberfläche
von 100 cm2 und wurde alle 24 Stunden ausgewechselt.
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Beispiel 12
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Ein ähnlicher Versuch wie in Beispiel
11 dargestellt wurde mit einer Vorrichtung gemäß Beispiel 2 und mit 33 Patienten
mit demselben Befund durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angeführt.
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Bei diesem Versuch enthielten die
angewendeten Vorrichtungen 100 mg DDA auf einer Oberfläche von
50 cm2 und die transdermalen Vorrichtungen
wurden alle 24 Stunden ausgewechselt.
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Beispiel 13
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Bei 14 gesunden freiwilligen Versuchspersonen
wurden die Diclofenac-Plasmakonzentrationen nach der zweiten Anwendung
einer transdermalen Vorrichtung, ähnlich der in Beispiel 12 verwendeten,
bestimmt. Die Proben wurden mittels GC-MS bestimmt und die Ergebnisse
sind in Tabelle 5 aufgelistet.
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Diese Ergebnisse zeigen, dass die
transdermale Vorrichtung niedrige (im Vergleich zu oralen oder injizierbaren
Dosierungsformen) aber konstante Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs
erzeugt.
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Literaturverzeichnis
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[1] Paul A. Insel in „Goodamn & Gilman's, The
Pharmacological basis of therapeutics", Kapitel 27 (Analgesic and
Anti-inflammatory agents and drugs empolyed in the treatment of
gout), 617–658
(1996), 9. Auflage, Mc-Graw-hill, USA.
-
[2] Evans, ). M. M., MacDonald, T.
M., Tolerability of topical NSAIDs in the elderly, Drugs Aging 9
(2), 101–108
(1996).
-
[3] Halpern, S M, Topical non-steroidal
anti-inflammatory drugs: a review of their use and toxicity, ). Dermatol.
Treat 5, 103–107
(1994).
-
[4] M. Lequesne, Methodology Issues
in the Evaluation of NSAIDS in Inflammatory Rheumatic Diseases,
Journal of Rheumatology 17 (Beilage 20), 25–28 (1990).