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DE4212640A1 - Betablocker enthaltende, stabile arzneimittelzusammensetzungen mit regulierter wirkstoffabgabe fuer orale verabreichung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Betablocker enthaltende, stabile arzneimittelzusammensetzungen mit regulierter wirkstoffabgabe fuer orale verabreichung und verfahren zu ihrer herstellung

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DE4212640A1
DE4212640A1 DE4212640A DE4212640A DE4212640A1 DE 4212640 A1 DE4212640 A1 DE 4212640A1 DE 4212640 A DE4212640 A DE 4212640A DE 4212640 A DE4212640 A DE 4212640A DE 4212640 A1 DE4212640 A1 DE 4212640A1
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DE
Germany
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hydrochloride
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beta
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DE4212640A
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Istvan Dr Racz
Sylvia Dr Marton
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Synepos AG
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Synepos AG
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Publication date
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Description

Gegenstand dieser Erfindung sind Betablocker als Wirkstoff und polymere Zucker als Hilfstoff enthaltende, flüssige perorale Arzneimittelzusammensetzungen mit optimaler Stabilität und regulierter Wirkstoffabgabe, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
In den letzten Jahren hat bei der Behandlung von Herzrhythmusunregelmäßigkeiten und Kreislaufstörungen (Hyperkinese, Angina pectoris, Hypertonie usw.) die Verwendung von Inhibitoren adrenergischer beta-Rezeptoren bedeutsame therapeutische Erfolge erreicht.
Bis jetzt stehen jedoch nur sehr wenige Arzneiformen (gewöhnlich Tabletten oder Injektionen) dem Arzt zur Verfügung. Dabei ist es klar, daß wegen der bedeutenden individuellen Unterschiede von Patienten (Alter, Geschlecht, Körpermaße, Ausscheidungs- und Absorptionsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeitsprobleme usw.) gerade bei anhaltenden, lange (vielleicht lebenslang) dauernden Krankheiten, wie hoher Blutdruck und Herzkrankheiten, eine individuelle Einstellung aus klinischer Sicht erforderlich ist.
Die Auswahl der heutzutage auf diesem Gebiet verwendeten Arzneimittel beschränkt sich im wesentlichen auf Tabletten und Injektionen. Tabletten, welche 80 bis 90% des Gesamtverbrauchs ausmachen, können wegen der Unterschiede in Absorptions- und Wirkstoffreigabegeschwindigkeiten, biologischen Halbwertzeiten, wegen individuellen Unterschieden und wegen der Schwierigkeiten bei der Einstellung der nötigen Individualdosis (Viertelung, Brechung der Tabletten) keine befriedigende Lösung bedeuten.
Abb. 1 zeigt das Prinzip des Problems. Aus der Abbildung können diese Folgerungen gezogen werden:
Bei Verabreichung einer konventionellen Arzneiform (Tablette) in üblicher Weise zweimal täglich zeigt der in der Therapie entscheidende Gleichgewichtsspiegel im Blut sehr große Schwankungen. Es können am Tag 5 bis 6stündige Perioden auftreten, in denen der Serumspiegel des Wirkstoffs unter die Wirksamkeitsgrenze fällt, ebenso wie solche (2 bis 3stündigen) Perioden, in denen aufgrund eines hohen Serumspiegels verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen (z. B. Bradycardie) auftreten (siehe ⚫).
Einen bedeutsamen Fortschritt zeigt das in der Patentschrift Nr. EP 02 71 438 beschriebene Verfahren, welches sich ebenfalls auf eine Tablette bezieht, die aber ein reguliertes osmotisches System darstellt, in dem die Freigabe des Wirkstoffs aus der festen Arzneiform durch Diffusion kontrolliert wird (siehe z. B. (, ∎). Nachteile der Methode sind einerseits die hohen Herstellungskosten, andererseits, daß ihre Herstellung schwer in einem konventionellen Arzneimittelbetrieb durchführbar ist und schließlich, daß die einmal geschluckte Tablette ihre Wirkung 24 Stunden lang ausübt, so daß der Patient von den eventuell auftretenden Nebenwirkungen nachträglich nicht mehr verschont werden kann.
Es sollte eine wesentlich bessere Lösung des Problems sein, wenn man einfach peroral eine solche Arzneimittelform verabreichen würde, mit der man durch individuelle Einstellung der Dosis auch den gewünschten optimalen Serumspiegel erreichen kann (siehe O).
Offensichtlich folgte diesen Überlegungen auch der Autor der Patentschrift Nr. US 44 28 883, als er die Herstellung von Betablocker enthaltenden Nasentropfen vorschlug. Der prinzipielle Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Tatsache, daß der pH-Wert solcher Lösungen nahe dem neutralen Bereich eingestellt wird (pH 7,4). Dies ist verständlich, weil die Nasenschleimhaut langfristig nur solche Lösungen verträgt, deren pH-Wert nahe dem neutralen Bereich liegt. Bei diesen pH-Werten werden jedoch die meisten Betablocker hydrolytisch zerlegt, so daß die Stabilität eines solchen Systems der industriellen Arzneimittelherstellung wie auch den medizinischen Erfordernissen nicht genügt.
Bedauernswerterweise beschäftigen sich die meisten Patentschriften und eingereichten Patentanmeldungen auf diesem Gebiet (z. B. DE 34 19 067-C2; US 33 41 584; DE 37 25 273-C2; DE 37 25 273-A1; EP 03 39 006; US 41 98 526) ausschließlich mit der chemischen Synthese und mit Strukturmodifikationen von Betablockern.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Betablocker enthaltende Arzneimittelzusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die über einen längeren Zeitraum stabil ist und durch einfache Dosierung eine individuelle Einstellung des Serumspiegels erlaubt, jedoch nicht die Nachteile der bekannten Zubereitungen aufweist. Damit verbunden ist die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittelzusammensetzungen zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch eine Arzneimittelzusammensetzung gemäß Anspruch 1 gelöst.
Die Erfinder haben weitgehende Untersuchungen durchgeführt, die darauf gerichtet waren festzustellen, wie sich die Membranpermeabilität von in der Therapie oft angewandten betablockierenden Verbindungen in Gegenwart von polymeren Zuckern bzw. Zuckerderivaten verändert. In den Untersuchungen wurden folgende Wirkstoffe bzw. ihre entsprechenden Salze einbezogen: Oxprenolol, Pindolol, Sotalol, Metoprolol, Alprenolol, Acebutolol, Atenolol, Bopindolol, Practolol, Nadolol und Propranolol.
Von polymeren Zuckerderivaten wurden Polysaccharide und Kohlenhydratderivate mit einer Molekularmasse von 5000 bis 2 000 000 eingesetzt.
Es ist bekannt, daß die Diffusionsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs aus einer Lösung mit zunehmender Viskosität des Systems eine sinkende Tendenz zeigt. Dadurch verlangsamt sich das Durchdringen des Wirkstoffs durch die Membranen.
Unerwarteterweise ergab sich aus den Messungen der Erfinder, daß von den Lösungen, die in verschiedenen Konzentrationen Xanthan Gummi mit beta-1,4-Glukanskelett enthielten, das System mit einer Konzentration von 0,1 Gew.% unerwartete Eigenschaften bei der Steigerung der Konzentration des Xanthan Gummis als Hilfsstoff (0,001 bis 1,0 Gew.%) annahm. So hatte hier die Diffusionsgeschwindigkeit des Betablockers überraschend ein Maximum (siehe Abb. 2 ⚫-⚫). Aus diesem Wert ergibt sich eine größere Diffusionsgeschwindigkeit als bei einer Lösung, die keinen viskositätssteigernden stabilisierenden Hilfsstoff enthält (o-o).
Später, wenn die Konzentration des Hilfsstoffs (Xanthan Gummi) weiter erhöht wird, stellt sich wieder die theoretisch erwartete Tendenz ein: mit zunehmender Viskosität sinkt die Diffusionsgeschwindigkeit (-) wieder.
Vergleichende Serumspiegelmessungen führten bei humanen in vivo Versuchen zu denselben Schlußfolgerungen:
Bei einer Konzentration von 0,001 bis 30 Gew.% an Polysaccharid ist der Serumspiegel des Betablockers, wenn dieser zu 0,1 bis 30 Gew.% in der Arzneimittelzubereitung enthalten ist, im optimalen Bereich. Die höchsten Serumspiegel konnten bei einer Hilfsstoffkonzentration von 0,1 Gew.% gemessen werden (siehe Tabelle I).
Die erfindungsgemäßen flüssigen Arzneimittelzusammensetzungen zur peroralen Verabreichung weisen somit einen Gehalt von 0,1 bis 30 Gew.% eines Betablockers als aktiven Wirkstoff auf. Das Polysaccharid mit einem Molekulargewicht von 5000 bis 2 000 000 ist in einem Anteil von 0,001 bis 20,0 Gew.% enthalten, wobei auch Mischungen verschiedener polymerer Zucker eingesetzt werden können.
Besonders bevorzugte Polysaccharide sind Xanthan Gummi mit beta-1,4-Glukangerüst, Dextran (Molekulargewicht 40 000 bis 80 000), Amylodextrin und Carboxymethylstärke.
Die Arzneimittelzusammensetzung enthält darüber hinaus noch übliche Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Antioxidantien und physiologisch annehmbare Puffersubstanzen, Verdünner usw., wie in den Beispielen näher aufgeführt.
Ferner wurden obige Untersuchungen auch dadurch bestätigt, daß in Versuchen mit steigender Xanthan-Gummi-Konzentration der Lösungen die Streuung der Genauigkeit bei der Tropfenzahl über und unter 0,1 Gew.% größer war, als bei Werten in der Nähe von 0,1 Gew.% (siehe Tabelle II).
Bei der Zulassung von Arzneimitteln mit konventioneller Dosierungsart (wie Zutropfen von Lösungen) ist - besonders bei stark wirkenden Mitteln - die Reproduzierbarkeit der Tropfenzahl oder der Tropfenmasse eine Grundvoraussetzung.
In Serienversuchen, in denen einerseits die Konzentration des Polysaccharid-Hilfsstoffs und andererseits der pH des Systems geändert wurden, konnte gezeigt werden, daß die untersuchten Wirkstoffe in einer 0,1 Gew.% Xanthan Gummi enthaltenden Zusammensetzung mit einem annähernden pH-Wert 4 ihre maximale chemische und physikalische Stabilität erreichen (siehe Abb. 3).
Mit anderen Zuckerpolymeren mit großer Molekularmasse (z. B. Dextran, Amylodextrin usw.) wurde fast dasselbe beobachtet.
Der Schluß liegt daher nahe, daß sich zwischen bestimmten polymeren Zuckerderivaten und bestimmten Betablockern in einem gegebenen Konzentrationsintervall eine bisher unbekannte physikalische Interaktion abspielt, welche einen günstigen Einfluß auf die Diffusionsgeschwindigkeit, Dosierbarkeit und Stabilität des Wirkstoffs ausübt.
Der therapeutische Hauptvorteil von Arzneimittelzusammensetzungen (oralen Lösungen, Tropfen), welche aufgrund obiger Grundsätze und Beobachtungen entwickelt wurden, ist die Möglichkeit einer individuellen Dosierung.
Solche Arzneimittel ermöglichen die Sicherstellung einer zielbewußten Dosierung, welche bisher in der Betablockertherapie nicht möglich war.
Die Zusammensetzungen sind gut haltbar und lagerbar und das Verfallsdatum der auf diese Weise hergestellten Arzneimittel kann sogar mehrere Jahre überschreiten.
Die niedrigen Zuckerkonzentrationen (z. B. nur 15 Gew.% im Falle des Xanthan Gummi) können angesichts der geringen Kalorienzufuhr bzw. der Zuckerverwertung vernachläßigt werden, so daß diese Arzneimittel auch für Diabetiker geeignet sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen werden erhalten, indem man eine wäßrige Lösung von 0,1 bis 30 Massenteilen Betablocker und 0,001 bis 20,0 Massenteilen eines Polysaccharids herstellt, wobei die Temperatur der Lösung 10 bis 30 Minuten von 30 bis 90°C, vorzugsweise 40 bis 80°C, gehalten wird. Der pH-Wert wird mit üblichen Puffersubstanzen auf einen Bereich zwischen 2 und 4,5 eingestellt und nach Zugabe üblicher Konservierungsstoffe (z. B. Natriumpyrosulfit oder Natriumbisulfit) und Antioxidantien (z. B. Sorbinsäure oder Phenylcarbonsäureester (Parabene)) usw. mit Wasser auf 100 Massenteile aufgefüllt.
Als Puffer können Phosphat, Citrat, Sorensen, Walpoe, Clark und Lubs, Britton-Robinson, McIlvaine usw. verwendet werden, die im angegebenen pH-Bereich puffern.
Beispiel 1
Es wird aus Dinatriumhydrogenphosphat und Zitronensäure (laut Ph.Hg.VII.) eine Pufferlösung mit pH 4 hergestellt. Der pH-Wert wird mittels eines pH-Meßgeräts nachgeprüft. 70,0 g dieses Puffers werden mit 0,1 g in 2,0 ml 96%igem Ethanol gelöster Sorbinsäure vermischt. Darin wird 0,1 g Natriummetabisulfit gelöst und die Lösung wird dann auf 80°C erwärmt. Es wird 0,1 g Xanthan Gummi (NF XVII.) als Hilfsstoff unter intensivem Mischen darin aufgelöst und die Lösung wird nach dem Auflösen der Substanz weitere 20 Minuten gerührt. Nach Abkühlen der Lösung auf etwa 40°C löst man darin unter Rühren 20,0 g Metoprololtartrat und füllt das Ganze mit destilliertem Wasser auf 100 g auf. Das Präparat enthält 200 mg Metoprololtartrat pro Gramm in einer stabilen, sicher dosierbaren Zusammensetzung mit verbesserter Wirkstoffabgabe.
Die Herstellung wird mit einer Xanthan-Gummi-Konzentration von 0,01 Gew.% wiederholt.
Beispiel 2
Die Herstellung entspricht Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß anstelle von Metoprololtartrat Atenololhydrochlorid in einer Menge von 5 g/100 g verwendet wird. Die auf diese Weise zubereitete Zusammensetzung enthält 50 mg Atenololhydrochlorid pro Gramm in Form von einer gleichmäßig dosierbaren, stabilen oralen Tropfenlösung.
Die Herstellung wird mit einer Xanthan-Gummi-Konzentration von 0,01 Gew.% wiederholt.
Beispiel 3
Unter Verwendung von Dinatriumhydrogenphosphat und Zitronensäure wird eine Pufferlösung von pH 2,2 hergestellt, deren pH-Wert mittels eines pH-Meßgeräts kontrolliert wird. In 20,0 g der Pufferlösung werden 0,05 g Natriummetabisulfit gelöst und die Lösung auf 80°C erwärmt. Danach löst man darin unter intensivem Rühren 0,01 g Xanthan Gummi und setzt das Rühren noch 20 Minuten nach der Auflösung fort. Sobald sich die Lösung auf 40°C abgekühlt hat, löst man darin unter Rühren 1,0 g Pindololhydrochlorid und nach der Auflösung wird das Ganze mit 80,0 g Propylenglykol vermischt. Die so zubereitete Zusammensetzung enthält 0,01 Gew.% Xanthan Gummi (Hilfsstoff) und 10 mg Pindololhydrochlorid pro Gramm in stabiler, gut dosierbarer Form.
Beispiel 4
Die Herstellung entspricht Beispiel 1, es wird aber anstelle des Metoprololtartrats Sotalolhydrochlorid in einer Menge von 16 g/100 g Lösung eingesetzt. Die so zubereitete Zusammensetzung enthält 160 mg Sotalolhydrochlorid pro Gramm als stabile, reproduzierbar dosierbare Lösung.
Die Herstellung wird mit einer Xanthan-Gummi-Konzentration von 0,01 Gew.% wiederholt.
Beispiel 5
Aus Dinatriumhydrogenphosphat und Zitronensäure wird eine Pufferlösung mit pH-Wert 4 hergestellt, die mit einem pH-Meter kontrolliert wird. Zu 70,0 g dieser Pufferlösung wird 0,1 g in 2,0 ml 96%igem Ethanol gelöste Sorbinsäure und danach 0,05 g Natriummetabisulfit hinzugefügt. In dieser Lösung wird unter Mischen 1,0 g Dextran (Molekulargewicht 60 000) gelöst.
Dann werden 20,0 g Metoprololtartrat zugegeben. Das System wird bis zur vollkommenen Auflösung gemischt und die Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 100,0 g aufgefüllt. Bei der Auflösung darf bis 40°C erwärmt werden. Die in dieser Weise hergestellte Zusammensetzung enthält 200 mg Metoprololtartrat pro Gramm als stabile orale Lösung.
Die Herstellung wird mit einer Dextrankonzentration von 0,1 Gew.% wiederholt.
Beispiel 6
Die Herstellung entspricht Beispiel 5, aber anstelle des Metoprololtartrats werden 5 g Atenololhydrochlorid pro 100 g hinzugefügt. Die orale stabile Zusammensetzung enthält 50 mg Atenololhydrochlorid pro Gramm.
Die Herstellung wird mit einer Dextrankonzentration von 0,1 Gew.% wiederholt.
Beispiel 7
Die Herstellung entspricht Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß die Menge des Xanthan Gummis 0,5 Gew.% ist.
Beispiel 8
Die Herstellung entspricht Beispiel 5, die Menge des Dextrans ist jedoch 6,0 g/100 g und anstelle von Metoprololtartrat wird Pindololhydrochlorid in einer Menge von 1 g/100 g eingesetzt. Die so hergestellte Zusammensetzung enthält 10 mg Pindololhydrochlorid pro Gramm.
Beispiel 9
Die Herstellung entspricht Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß die Menge des Xanthan Gummis 1,0 Gew.% beträgt.
Beispiel 10
Aus Dinatriumhydrogenphosphat und Zitronensäure wird eine Pufferlösung mit pH 4 hergestellt, der pH-Wert wird mit einem pH-Meter kontrolliert. 70 g dieser Lösung werden mit 0,1 g Sorbinsäure, die in 2,0 ml 96%igem Ethanol gelöst ist, vermischt. Darin wird 0,1 g Natriummetabisulfit gelöst und die Lösung wird auf 60°C erwärmt. Unter intensivem Rühren wird darin 2 g Amylodextrin gelöst und nach Abkühlen auf 40°C werden 20,0 g Metoprololtartrat hinzugegeben. Die Substanz wird unter weiterem Rühren aufgelöst und die Lösung mit destilliertem Wasser auf 100 g aufgefüllt.
Die Herstellung wird mit einer Amylodextrinkonzentration von 0,2 Gew.% wiederholt.
Beide Zusammensetzungen enthalten 200 mg Metoprololtartrat pro Gramm.
Beispiel 11
Es wird entsprechend dem Beispiel 10 verfahren, aber anstelle des Amylodextrins wird dieselbe Menge von Carboxymethylstärke zugesetzt.
Die entsprechend den Beispielen 1 bis 11 hergestellten Zusammensetzungen sind stabile Arzneimittelformen, von denen 10 normale Tropfen einer üblichen Einzeldosis der Betablocker entsprechen. Sie können mit der gewünschten Genauigkeit reproduzierbar dosiert werden. Die Abweichung des mittleren Tropfenvolumens liegt unterhalb 10%.
Tabelle I
Serumspiegelwerte von Metoprolol nach p. o. Eingabe von 150 mg bei Menschen
(n = 9; s = ±26,5)
Tabelle II
Tropfenmassenwerte () von Betablocker enthaltenden Lösungen verschiedener Konzentrationen des Xanthan Gummi Hilfsstoffs (n = 10; s = Streuung)

Claims (8)

1. Arzneimittelzusammensetzung, die Betablocker als Wirkstoffe enthält, stabil und peroral verabreichbar ist, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 bis 30 Gew.% eines Betablockers und 0,001 bis 20,0 Gew.% eines Polysaccharids neben üblichen Zusatzstoffen und einem pH im Bereich von 2 bis 4,5.
2. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der polymere Zucker ausgewählt ist aus Xanthan Gummi mit beta-1,4-Glukangerüst in einem Anteil von 0,001 bis 10,0 Gew.%, Dextran in einem Anteil von 0,1 bis 6,0 Gew.%, Amylodextrin in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gew.% und/oder Carboxymethylstärke in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gew.%.
3. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Betablocker ausgewählt ist aus Metoprolol in einem Anteil von 1 bis 20 Gew.%., Oxprenololhydrochlorid in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gew.%, Pindololhydrochlorid in einem Anteil von 0,5 bis 1,5 Gew.%, Sotalolhydrochlorid in einem Anteil von 1 bis 20 Gew.%, Acebutololhydrochlorid in einem Anteil von 0,5 bis 20 Gew.%, Atenololhydrochlorid in einem Anteil von 1 bis 10 Gew.%, Bopindololhydrochlorid in einem Anteil von 0,1 bis 1 Gew.%, Nadololhydrochlorid in einem Anteil von 1 bis 10 Gew.%, Alprenololhydrochlorid in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gew.% oder Propranololhydrochlorid in einem Anteil von 0,1 bis 10 Gew.%.
4. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusatzstoffe ausgewählt sind aus Antioxidantien und Konservierungsmitteln.
5. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Antioxidantien ausgewählt sind aus Natriumpyrosulfit oder Natriumbisulfit und die Konservierungsmittel ausgewählt sind aus Sorbinsäure und Phenylcarbonsäureester (Parabene).
6. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von 0,1 bis 30 Massenteilen Betablocker mit 0,001 bis 20,0 Massenteilen eines Polysaccharids herstellt, wobei die Temperatur der Lösung 10 bis 30 Minuten auf 30 bis 90°C gehalten wird, anschließend man den pH-Wert mit einer Pufferlösung auf pH-Werte zwischen 2 und 4,5 einstellt, und nach Zugabe üblicher Zusatzstoffe mit Wasser auf 100 Massenteile auffüllt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Pufferlösung ausgewählt ist aus Phosphat, Citrat Sorensen, Walpoe, Clark und Lubs, Britton-Robinson und/oder McIlvaine.
8. Verwendung einer Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 1 zur Therapie von Herzerkrankungen und Kreislaufstörungen.
DE4212640A 1992-03-13 1992-04-15 Betablocker enthaltende, stabile arzneimittelzusammensetzungen mit regulierter wirkstoffabgabe fuer orale verabreichung und verfahren zu ihrer herstellung Withdrawn DE4212640A1 (de)

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