DE3922444A1 - Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen - Google Patents
Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasenInfo
- Publication number
- DE3922444A1 DE3922444A1 DE3922444A DE3922444A DE3922444A1 DE 3922444 A1 DE3922444 A1 DE 3922444A1 DE 3922444 A DE3922444 A DE 3922444A DE 3922444 A DE3922444 A DE 3922444A DE 3922444 A1 DE3922444 A1 DE 3922444A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- vaccine
- substances
- immunopotentiating
- virus
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title abstract 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000000342 anti-suppressant effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 abstract description 18
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 abstract description 18
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 abstract description 11
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 abstract description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 3
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 108010039939 Cell Wall Skeleton Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004520 cell wall skeleton Anatomy 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- TZZNWMJZDWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-phenylchromen-8-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 TZZNWMJZDWYJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 235000014066 European mistletoe Nutrition 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012300 Rhipsalis cassutha Nutrition 0.000 description 1
- 241000187563 Rhodococcus ruber Species 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221012 Viscum Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 1
- 108010045913 viscum album peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5152—Tumor cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
- A61K2039/55533—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/18011—Paramyxoviridae
- C12N2760/18111—Avulavirus, e.g. Newcastle disease virus
- C12N2760/18133—Use of viral protein as therapeutic agent other than vaccine, e.g. apoptosis inducing or anti-inflammatory
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Virus-modifizierte,
tumorspezifische Vakzine, die aus separierten, durch
Bestrahlung inaktivierten entsprechenden Tumorzellen,
inkubiert mit NDV-Virus unter sterilen Bedingungen in
serumfreiem Medium, besteht, nach Patent .....
(Patentanmeldung P 38 06 565.7).
Die in der Hauptanmeldung beschriebene Vakzine ermöglicht
es, eine Kombination von spezifischen und unspezifischen
immunstimulierenden Agentien einzusetzen, mit der Folge, daß
ein autologes Tumorantigen optimal präsentiert und eine
zweite Komponente zur Stimulierung tumorspezifischer
T-Lymphozyten optimal dosiert wird. Bei einer Vakzine, wie
sie in der Hauptanmeldung beschrieben ist, hat es sich
allerdings gezeigt, daß unter ungünstigen Bedingungen
gelegentlich am Impfort stimulierte Immunzellen ohne weitere
Stimulation in Lymphknoten und/oder in die Blutbahn
abwandern. Manche spezifisch am Impfort voraktivierte
Immunzellen erreichen daher nicht die endgültige für eine
wirkungsvolle Anti-Tumor-Immunität notwendige Reifung, weil
sie außerhalb des Impfortes keine weitere Stimulation
erfahren. Darüber hinaus sind die aktivierten Lymphozyten
suppressiven Einflüssen ausgesetzt, wie sie beispielsweise
durch Suppressorzellen oder durch lösliche Faktoren, wie
Prostaglandine ausgeübt werden.
Um hier Abhilfe zu schaffen und die Vakzine nach der
Hauptanmeldung noch zu verbessern, werden dieser Vakzine
erfindungsgemäß ein oder mehrere immunpotenzierende
Substanzen zugegeben. Solche Substanzen aktivieren Faktoren,
die an einer Immunreaktion beteiligt sind oder sie wirken
immunsuppressiven Einflüssen entgegen. Dadurch soll
folgendes bewirkt werden:
1. Eine Expansion der spezifisch aktivierten Zellen durch
entsprechende Wachstumsfaktoren,
2. eine Stimulation unvollständig aktivierter Immunzellen zur vollen Reifung,
3. eine Verlängerung der Aktivierungsphase und damit der Zeitdauer der Wirksamkeit,
4. eine Unterdrückung von immunsuppressiven Einflüssen.
2. eine Stimulation unvollständig aktivierter Immunzellen zur vollen Reifung,
3. eine Verlängerung der Aktivierungsphase und damit der Zeitdauer der Wirksamkeit,
4. eine Unterdrückung von immunsuppressiven Einflüssen.
Wenn man die Therapie mit Zytostatika kombiniert, sollen
zusätzlich zu den eigentlichen immunpotenzierenden
Substanzen, Hämatopoese-stimulierende Faktoren eingesetzt
werden. Hämatopoese-stimulierende Faktoren sollen nach
Zytostatika-Therapie eingesetzt werden, um der Leukopänie
entgegenzuwirken. Erst, wenn sich die Leukozytenzahl im Blut
normalisiert hat, ist es sinnvoll, eine aktive Immunisierung
mit der erfindungsgemäßen Vakzine durchzuführen (siehe
hierzu Beispiel 2). Für diesen Fall der Kombinationstherapie
ist somit eine Vakzine bevorzugt, die sowohl eine
immunpotenzierende Substanz im eigentlichen Sinn als auch
zusätzlich einen Hämatopoese-stimulierenden Faktor aufweist.
Als immunpotenzierende Substanz im eigentlichen Sinn können
insbesondere genannt werden: Zytokine, immunmodulierende
Substanzen und Prostaglandin-Hemmer.
Bevorzugte Zytokine sind dabei Interferon-alpha, beta und
gamma, Interleukin 1, 2, 3, 4 und 6 sowie der
Tumor-Nekrosefaktor-alpha.
Als bevorzugte immunmodulierende Substanzen seien genannt:
Picibanil (OK-432); Muramyldipeptid (MDM) und sein
Maleinsäureanhydrid-Divinyläther MVE-2; Glucan; Poly-IC-LC;
Flavone-acetic-acid, FAA; Tuftsin; Bestatin; Levamisol;
Nocardia rubra cell wall skeleton (CWS); BCG;
Corynebacterium parvum; pflanzliche Mitogene; Mistel-Extrakt
(Iscador®) und gereinigte Komponenten.
Bevorzugte Prostaglandin-Hemmer sind Indomethacin und
Aspirin.
Bevorzugte Hämatopoese-stimulierende Faktoren sind G-CSF
(Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) und GM-CSF
(Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) zur
Reduzierung Chemotherapie-assoziierter Morbidität.
Anti-Suppressiva, insbesondere Cyclophosphamid und Cimetidin
sollen dann eingesetzt werden, wenn das Immunsystem
supprimiert ist, was durch Austesten von Impfreaktionen oder
durch Standard-in vitro-Tests zur Immunfunktion überprüft
werden kann.
Die Unterdrückung von immunsuppressiven Einflüssen kann
sowohl durch den Prostaglandin-Inhibitor Indomethacin als
auch durch das Anti-Suppressivum Cyclophosphamid bewirkt
werden, je nachdem, welche Art der Suppression im Einzelfall
vorliegt.
In den erfindungsgemäßen Vakzinen wird ausgenutzt, daß
Interferon-alpha, beta und gamma die T-Zell-Zytotoxizität
verstärken können, daß Interleukin-1 vor allem bei der
Antigen-Präsentation und der Induktion einer
T-Zellimmunantwort wichtig ist und darüber hinaus auch
Makrophagen und Endothelzellen aktivieren kann, daß
Interleukin-2 ein Wachstums- und Aktivierungsfaktor für
zytotoxische Lymphozyten ist, daß Interleukin 3 ein
pluripotent wirkender hämatopoetischer Wachstumsfaktor, ein
Multi-CSF ist, der auf Stammzellen und Mastzellen wirkt und
der aufgrund seiner multiplen Wirkungen ebenfalls zur
Potenzierung der inflammatorischen Reaktion beitragen kann,
daß Interleukin 4 und 6 weiterere Kofaktoren für
zytotoxische T-Zellen sind und/oder daß der
Tumor-Nekrosefaktor alpha ein auf Tumorzellen zytotoxisch
wirkender Faktor ist, der auch aktivierend auf Makrophagen
und Endothelzellen wirkt.
Somit sind unter dem Begriff immunpotenzierende Substanzen
nicht nur solche Substanzen im eigentlichen Sinn, von denen
insbesondere Zytokine, immunmodulierende Substanzen und
Prostaglandin-Hemmer zu nennen sind, sondern auch
Hämatopoese-stimulierende Faktoren sowie Anti-Suppressiva
für die Zwecke der vorliegenden Erfindung subsumiert.
Erfindungsgemäße Vakzine führen aufgrund solcher zugesetzter
Substanzen zu deutlich stärkerer spezifischer Tumorimmunität
als es Vakzine nach der Hauptanmeldung vermögen.
Wenn auch für die postoperative Grundbehandlung die
erfindungsgemäße Vakzine, die alle Wirkstoffe umfaßt,
bevorzugt ist, so kann es doch sinnvoll sein, insbesondere
für die weitere Behandlung, die immunpotenzierenden
Substanzen getrennt und/oder in Form einer
Sequenzialtherapie, z.B. täglich oder alle paar Tage für
sich zu verabreichen, bis die nächste Verabreichung der
Gesamtvakzine oder die kombinierte Verabreichung der Vakzine
gemäß Hauptpatent plus immunpotenzierende Substanz, wobei
letztere zeitlich versetzt verabreicht werden kann, fällig
ist.
Demgemäß betrifft die Erfindung auch einen Kit, welcher
einerseits die Gesamtvakzine und andererseits mehrere
Verabreichungsdosen der immunpotenzierenden Substanz selbst
enthält sowie gegebenenfalls die Vakzine gemäß Hauptpatent
und, je nach Art der Weiterbehandlung die immunpotenzierende
Substanz in Form von Zytokinen, immunmodulierender Substanz
oder Prostaglandin-Hemmer und/oder, wenn bei einer
Nachbehandlung entsprechende Chemotherapeutika gegeben
werden, Hämatopoese-stimulierende Faktoren und/oder
Antisuppressiva, so daß eine Sequenzialtherapie durchgeführt
werden kann, die je nach dem gegebenen Fall an das
Gesamtbehandlungsschema angepaßt ist.
Die Verabreichung erfolgt bei der Vakzine üblicherweise
i.c., kann jedoch auch s.c. erfolgen. Wenn die Vakzine nach
dem Hauptpatent getrennt von der immunpotenzierenden
Substanz verabreicht wird, erfolgt die Verabreichung der
Vakzine in der Regel i.c. und die der immunpotenzierenden
Substanz s.c.. Die Verabreichung der Gesamtvakzine oder der
getrennt verabreichten Bestandteile kann für beide oder eine
davon auch i.p. oder i.v. erfolgen. Die Vakzine wird
gewöhnlich in einer Menge von 5 Millionen bis 100 Millionen
Zellen bzw. Partikel an sowohl inaktivierten Tumorzellen als
auch NDV verabreicht. Die Menge der verabreichten
immunpotenzierenden Substanz liegt zwischen 1/1000 der bei
der normalen systemischen Verabreichung einer solchen
Substanz angewandten Menge bis zu der üblich angewandten
Normalmenge, gleichgültig ob die Verabreichung in
Kombination, also als Gesamtvakzine, oder einzeln, eventuell
sequenziell, erfolgt. Die bevorzugte Dosierung ist z.B. bei
Interleukin-2 und Interferon alpha und beta etwa 1/10 bis
1/100 der normalerweise systemisch verabreichten Dosis.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Es wurde humanes Interferon-alpha zusammen mit inaktivierten
NDV-inkubierten Nieren-Karzinomzellen bei Patienten mit
Nierenkarzinomen eingesetzt.
Humanes Interferon-alpha wird in diesem Test in für
systemische Applikationen in der Klinik üblichen Dosen (ca.
106 Einheiten) verabreicht. Bei einer Anzahl von Patienten
zeigte sich dosisabhängig (bis herunter zu ca. 105
Einheiten) eine bis 3fache Zunahme der lokalen Hautreaktion
durch Verabreichung der Interferons-alpha enthaltenden
Vakzine. Aus der Patentanmeldung P 38 05 565.7 ist bekannt,
daß eine verstärkte Hautreaktion auf eine größere
spezifische Tumorimmunität hinweist. Es zeigt sich auch, daß
die Zunahme der immuntherapeutischen Effektivität der
Vakzinierung bei den angesprochenen Patienten mit einem
Anstieg der zirkulierenden T-Helfer-Zellen und einem Abfall
der zirkulierenden T-Suppressorzellen einhergeht.
(Anstelle von Interferon-alpha kann auch Interferon-beta
oder ein Gemisch aus beiden verwendet werden).
Wie bei der Vakzine des Hauptpatentes beträgt in der Praxis
das NDV/Tumorzellenverhältnis ca. 1 : 1 bis 10 : 1 (an
Partikeln) und die verabreichte Dosis enthält pro
Applikation 5 bis 10 Millionen bestrahlte Tumorzellen. Die
Dosis der immunpotenzierenden Substanz kann von Substanz zu
Substanz schwanken. Es hat sich gezeigt, daß die
üblicherweise für solche Substanzen angewandte Dosis nicht
überschritten werden braucht, sondern daß schon bei etwa
1/1000 der üblicherweise systemisch angewandten Normaldosis
noch deutliche Effekte auftreten. Bevorzugt sind Dosen von
etwa 1/100 bis zur normalen Dosis, insbesondere um etwa
1/10. Starke Steigerungen der DTH Hautreaktivität auf die
Vakzine wurden beispielsweise bei 106 Einheiten von
Interferon alpha und bei 105 Einheiten von Interleukin-2
beobachtet.
Die Vakzinierung erfolgt nach folgendem Behandlungsschema:
A = aktiv spezifische Immunisierung mit NDV-Tumorvakzine
plus immunpotenzierenden Substanzen
Op = Operation
(C = Anti-Suppressiva (bei vorliegender Immunsuppression) z. B. Indomethacin oder Cyclophosphamid)
(B = Chemotherapie z. B. nach CMF-Schema)
D = Hämatopoese-stimulierende Faktoren (können auch schon während der Chemotherapie verabreicht werden). Der Beginn der erneuten Vakzine-Applikation hängt vom Zeitpunkt der Normalisierung des Blutbilds ab, was im Schema durch die Wellenlinie dargestellt ist, die keinen bestimmten Zeitabstand darstellen soll.
Op = Operation
(C = Anti-Suppressiva (bei vorliegender Immunsuppression) z. B. Indomethacin oder Cyclophosphamid)
(B = Chemotherapie z. B. nach CMF-Schema)
D = Hämatopoese-stimulierende Faktoren (können auch schon während der Chemotherapie verabreicht werden). Der Beginn der erneuten Vakzine-Applikation hängt vom Zeitpunkt der Normalisierung des Blutbilds ab, was im Schema durch die Wellenlinie dargestellt ist, die keinen bestimmten Zeitabstand darstellen soll.
Für die Vakzinierung 1, 3, 4 und evtl. 5 (s. vorstehendes
Behandlungsschema) wird ein Präparat, enthaltend jeweils
mindestens eine Fraktion (a 5×106) bestrahlte und
modifizierte sowie eine Fraktion (a 1×106) bestrahlte
Zellen, die allesamt bei -180°C eingefroren aufbewahrt
werden, schnell aufgetaut und mit serumfreiem Medium
gewaschen. Anschließend werden Test- und Immunisationszellen
in 300 µl albumin- und serumfreiem Medium aufgenommen und
in 1 ml Tuberkulinspritzen aufgezogen. Diese können auf Eis
bis zu 8 h gelagert werden, bevor sie intradermal injiziert
werden.
Der Injektionsort ist für die Testinjektionen der nicht
operierte Arm (oder die Oberschenkelinnenseite eines
Beines), für die Immunisationen wechselt der Injektionsort
von Mal zu Mal von der Oberschenkelinnenseite des einen auf
die des anderen Beines. Für Injektionen 2 und evtl. 6 sind
keine Testzellen erforderlich. Hier werden lediglich 5×106
bestrahlte und modifizierte Zellen appliziert.
Stehen mehr als 6 Injektionen mit 5×106 bestrahlten und
modifizierten Zellen zur Verfügung, werden die überzähligen
Injektionen auf die Impftermine der 4. und 6. Immunisierung
verteilt. Stehen nur 5 Injektionen (a 5×106) Zellen zur
Verfügung, wird die 5. Immunisation 2 Wochen nach der 4.
gegeben.
Erfolgt die Vakzinierung in Kombination mit einer
Chemotherapie, so wird die Chemotherapie zu den mit B
bezeichneten Zeitpunkten durchgeführt und zusätzlich werden
Anti-Suppressiva zu dem mit C bezeichneten Zeitpunkt gegeben
(vgl. vorstehendes Behandlungsschema).
Verwendung von Interferon-alpha und -beta als Ko-Stimulator
für die in-vitro Induktion tumorspezifischer zytotoxischer
T-Zellen.
Einer gemischten Kultur immuner Milzzellen von Tieren, die
gegen den ESB-Tumor immunisiert und in Kultur mit
inaktivierten ESB-Tumorzellen stimuliert wurden, wird in
einem Ansatz Interferon-alpha und -beta und in einem zweiten
Ansatz NDV als Ko-Stimulator zugegeben. Die Zugabe von
Interferon-alpha und -beta wird in den Dosen von 1600
internationalen Einheiten pro ml bis herunter auf 2
Einheiten getestet, und es zeigt sich, daß noch mit sehr
niedrigen Konzentrationen wie beispielsweise 25 Einheiten
eine Verstärkung der Zytotoxizität erreicht wird. Die
Zytotoxizität ist ferner strikt tumorspezifisch und wird nur
erhalten, wenn sowohl das Tumor-Antigen in Form der
ESB-Zellen wie auch der Ko-Stimulator entweder in Form von
NDV oder Interferon-alpha und -beta zugegeben wird. Nach
Zugabe eines Anti-Serums gegen Interferon-alpha und -beta
wird sowohl bei Stimulation mit Tumorantigen plus Interferon
alpha, beta als auch bei Stimulation mit NDV-modifizierten
Tumorzellen die Generierung tumorspezifischer Zytotoxizität
blockiert. Diese Blockierung kann nicht durch zusätzliches
Interferon alpha,beta alleine, wohl aber in Kombination mit
NDV-Tumorzellen wieder aufgehoben werden. Dieser Befund
deutet darauf hin, daß NDV nicht durch Interferon alpha,beta
ersetzt werden kann und daß NDV neben Interferon alpha,beta
auch noch andere Faktoren zur Aktivierung zytotoxischer
Zellen auslöst.
Claims (8)
1. Virus-modifizierte, tumorspezifische Vakzine, wobei sie
besteht aus separierten, durch Bestrahlung inaktivierten
entsprechenden Tumorzellen, inkubiert mit NDV-Virus unter
sterilen Bedingungen in serumfreiem Medium nach Patent
......(Patentanmeldung P 38 06 565.7), dadurch
gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere
immunpotenzierende Substanzen aufweist.
2. Vakzine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
immunpotenzierenden Substanzen Zytokine,
immunmodulierende Substanzen, Prostaglandin-Hemmer sowie
Hämatopoese-stimulierende Faktoren und/oder
Anti-Suppressiva umfassen.
3. Vakzine nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Vakzine neben einer oder mehreren der eigentlich
immunpotenzierenden Substanzen Zytokine,
immunmodulierende Substanzen und Prostaglandin-Hemmer
zusätzlich eine oder mehrere Hämatopoese-stimulierende
Faktoren und/oder Anti-Suppressiva enthält.
4. Verwendung einer virusmodifizierten tumorspezifischen
Vakzine, die besteht aus separierten, durch Bestrahlung
inaktivierten entsprechenden Tumorzellen, inkubiert mit
NDV-Virus unter sterilen Bedingungen in serumfreiem
Medium, wobei die Vakzine gegebenenfalls vor Applikation
nochmals bestrahlt ist, zusammen oder getrennt mit einer
oder mehreren immunpotenzierenden Substanzen gemäß
Anspruch 1 bis 3.
5. Verwendung eines in einer Verpackungseinheit
konfektionierten, aus zwei oder mehr räumlich getrennten
Zusammensetzungen bestehenden Mittels, von denen die eine
Phase eine virusmodifizierte tumorspezifische Vakzine,
die besteht aus separierten, durch Bestrahlung
inaktivierten entsprechenden Tumorzellen, inkubiert mit
NDV-Virus unter sterilen Bedingungen in serumfreiem
Medium, gegebenenfalls mit zusätzlich einer oder mehreren
immunpotenzierenden Substanzen gemäß Anspruch 1 bis 3,
jeweils in einer zur Therapie wirksamen Menge aufweist,
und die andere Phase eine oder mehrere
Verabreichungsdosen der immunpotenzierenden Substanz für
sich in einer Menge von 1/1000 bis zu der üblichen, in
der systemischen Therapie mit diesen Substanzen
angewandten Menge aufweist.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die zweite Phase Zytokine, immunmodulierende Substanzen
und/oder Prostaglandin-Hemmer und zusätzlich
Hämatopoese-stimulierende Faktoren und/oder
Antisuppressiva aufweist.
7. Kit zur Verwendung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verpackungseinheit jeweils eine Dosierungseinheit einer
Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 3 und mehrere Dosierungseinheiten an
immunpotenzierender Substanz nach Anspruch 2 oder 3
aufweist.
8. Kit nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verpackungseinheit als erste Phase eine virusmodifizierte
tumorspezifische Vakzine, die besteht aus separierten,
durch Bestrahlung inaktivierten entsprechenden
Tumorzellen, inkubiert mit NDV-Virus unter sterilen
Bedingungen in serumfreiem Medium, und als zweite Phase
eine immunpotenzierende Substanz, insbesondere eine
solche nach Anspruch 2 oder 3, aufweist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3922444A DE3922444A1 (de) | 1988-03-01 | 1989-07-07 | Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3806565A DE3806565A1 (de) | 1988-03-01 | 1988-03-01 | Virusmodifizierte tumorvakzinen fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
| DE3922444A DE3922444A1 (de) | 1988-03-01 | 1989-07-07 | Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3922444A1 true DE3922444A1 (de) | 1991-01-10 |
Family
ID=25865374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3922444A Granted DE3922444A1 (de) | 1988-03-01 | 1989-07-07 | Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3922444A1 (de) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4204132A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Rudolf Dr Pekar | Aufbereitung fuer die diagnose und/oder gewinnung von vakzinen fuer eine immuntherapie |
| WO1993006867A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | The regulation of systemic immune responses utilizing cytokines and antigens |
| EP0538952A1 (de) * | 1991-10-22 | 1993-04-28 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-Tumor Impfstoffe, die Interleukin-6 transfizierte Zellen enthalten |
| DE19506483A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Jens Dr Dr Atzpodien | Lyophilisat-Vakzine |
| US5637483A (en) * | 1991-10-04 | 1997-06-10 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Irradiated tumor cell vaccine engineered to express GM-CSF |
| US5723127A (en) * | 1994-04-18 | 1998-03-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for use of IL-12 as an adjuvant |
| US5902576A (en) * | 1992-10-22 | 1999-05-11 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At Weizmann Institute Of Science | Antitumor pharmaceutical composition comprising IL-6 transfected cells |
| US5904920A (en) * | 1991-10-04 | 1999-05-18 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Regulation of systemic immune responses utilizing cytokines and antigens |
| US8043612B2 (en) | 1997-10-09 | 2011-10-25 | Wellstat Biologics Corporation | Infection and treatment of neoplasms with vesicular stomatitis virus |
| US8105578B2 (en) | 1997-10-09 | 2012-01-31 | Wellstat Biologics Corporation | Treatment of neoplasms with viruses |
| US10035984B2 (en) | 2009-02-05 | 2018-07-31 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Chimeric newcastle disease viruses and uses thereof |
| US10251922B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Newcastle disease viruses and uses thereof |
| US10308913B2 (en) | 2005-12-02 | 2019-06-04 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Chimeric viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof |
| US11389495B2 (en) | 2014-02-27 | 2022-07-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Combination method for treatment of cancer |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3833319A1 (de) * | 1987-09-30 | 1989-04-13 | Ribi Immunochem Research Inc | Tumorantigene und adjuvantien enthaltende vakzine |
| DE3806565A1 (de) * | 1988-03-01 | 1989-09-14 | Deutsches Krebsforsch | Virusmodifizierte tumorvakzinen fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
-
1989
- 1989-07-07 DE DE3922444A patent/DE3922444A1/de active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3833319A1 (de) * | 1987-09-30 | 1989-04-13 | Ribi Immunochem Research Inc | Tumorantigene und adjuvantien enthaltende vakzine |
| DE3806565A1 (de) * | 1988-03-01 | 1989-09-14 | Deutsches Krebsforsch | Virusmodifizierte tumorvakzinen fuer die immuntherapie von tumormetastasen |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| CASSEL, W.A. et.al.: Cancer 40, 672-679 (1977) * |
| CASSEL, W.A. et.al.: Cancer 52, 856-860 (1983) * |
| HAAS, R., THOMSSEN, R.: Dtsch. med. Wschr., 86. Jg., Nr. 31, 1961, S. 1482-1486 * |
| HEICAPPELL, R. et al.: Int. J. Cancer 37, 1986, S. 569-577 * |
| HOOVER, H.C. et.al.: Cancer 55, 1236-1243 (1985) * |
| LOTZOVA, E. et.al.: CANCER Immunol. Immunother., 17, 124-129 (1984) * |
| NOY, N.: Biochimica et Biophysika Acta 1106, 159-164 (1992) * |
| O'DONNELL, R.W. et.al.: Cancer Research 46, 3273-3278 (1986) * |
| VAN VELDHOVEN, P.P. et.al.: J. Biol. Chem. 262, 4310-4317 (1987) * |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4204132A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Rudolf Dr Pekar | Aufbereitung fuer die diagnose und/oder gewinnung von vakzinen fuer eine immuntherapie |
| EP1216710A1 (de) * | 1991-10-04 | 2002-06-26 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Regulierung der systemischen Immunantworten mittels Zytokinen und Antigenen |
| WO1993006867A1 (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Whitehead Institute For Biomedical Research | The regulation of systemic immune responses utilizing cytokines and antigens |
| US5637483A (en) * | 1991-10-04 | 1997-06-10 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Irradiated tumor cell vaccine engineered to express GM-CSF |
| US5904920A (en) * | 1991-10-04 | 1999-05-18 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Regulation of systemic immune responses utilizing cytokines and antigens |
| EP0538952A1 (de) * | 1991-10-22 | 1993-04-28 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-Tumor Impfstoffe, die Interleukin-6 transfizierte Zellen enthalten |
| US5902576A (en) * | 1992-10-22 | 1999-05-11 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At Weizmann Institute Of Science | Antitumor pharmaceutical composition comprising IL-6 transfected cells |
| US5723127A (en) * | 1994-04-18 | 1998-03-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for use of IL-12 as an adjuvant |
| DE19506483A1 (de) * | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Jens Dr Dr Atzpodien | Lyophilisat-Vakzine |
| US8043612B2 (en) | 1997-10-09 | 2011-10-25 | Wellstat Biologics Corporation | Infection and treatment of neoplasms with vesicular stomatitis virus |
| US8105578B2 (en) | 1997-10-09 | 2012-01-31 | Wellstat Biologics Corporation | Treatment of neoplasms with viruses |
| US10308913B2 (en) | 2005-12-02 | 2019-06-04 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Chimeric viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof |
| US10035984B2 (en) | 2009-02-05 | 2018-07-31 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Chimeric newcastle disease viruses and uses thereof |
| US10251922B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-09 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Newcastle disease viruses and uses thereof |
| US11389495B2 (en) | 2014-02-27 | 2022-07-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Combination method for treatment of cancer |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69429011T2 (de) | Ein verfahren zum sensibilisieren von krebszellen zur durch killer-zellen vermittelte lyse | |
| DE69034206T2 (de) | Argininantagonisten zur Hemmung des systemischen Blutdruckes in Zusammenhang mitStickoxidbildung oder Endothelial Derived Relaxing Factor | |
| DE3922444A1 (de) | Virusmodifizierte tumorvakzine fuer die immuntherapie von tumormetastasen | |
| DE69431620T2 (de) | Zusammensetzungen für die anwendung in menschlicher therapie, charakterisiert durch die assoziation eines muramylpeptids mit einem cytokin | |
| DE69304521T2 (de) | Impfstoff Adjuvans | |
| KAUFMAN et al. | L-Tryptophan-associated eosinophilic perimyositis, neuritis, and fasciitis: a clinicopathologic and laboratory study of 25 patients | |
| DE69433590T2 (de) | Zellulärer impfstoff und deren verwendung für die behandlung von malignen, soliden tumoren | |
| DE2804457C2 (de) | Immunsuppressive Mittel | |
| DE69026620T2 (de) | Anti-tumor-zubereitung enthaltend interleukin-2 und histamin, analoge dazu oder h2-rezeptor-agonisten | |
| DE3712767A1 (de) | Immunologisches adjuvans | |
| DE3519361A1 (de) | (gamma)-ifn als wirkstoff zur hemmung (verhinderung) von abbauprozessen im knochen | |
| DE3786304T2 (de) | Immunostimulierende Arzneimittel. | |
| Li et al. | Mechanism of antitumor action of pyrimidinones in the treatment of B16 melanoma and P388 leukemia | |
| EP0285441B1 (de) | Synergetische immunostimulierende Zusammensetzung und ihre Verwendung | |
| DE3875859T2 (de) | Zubereitungen zur verbesserung der adcc-therapien. | |
| Pelley et al. | Niridazole A Potent Long-Acting Suppressant of Cellular Hypersensitivity: III. Minimal Suppression of Antibody Responses | |
| DE3818054C2 (de) | Verwendung einer Kombination aus einem Antigen bzw. einer Vakzine und humanem Interleukin zur Behandlung der Non-Responsiveness gegenüber immunologischen Defektzuständen | |
| EP0637964B1 (de) | Medikamente zur tumortherapie mit kontrolliertem und reguliertem immunsystem sowie verwendung der einzelsubstanzen zur kombinierten therapie | |
| DE3786456T2 (de) | Kombinationen von nekrose-tumor-faktoren und entzündungshemmenden mitteln für die behandlung von bösartigen und nicht bösartigen erkrankungen. | |
| DE69124380T2 (de) | Verfahren und zusammensetzungen für die behandlung durch t-zellen vermittelter krankheiten | |
| MacKaness et al. | Restoration of cell-mediated immunity to animals blocked by a humoral response | |
| EP0083925A1 (de) | Verfahren zur Behandlung der Azyklie bei Schafen oder Rindern | |
| EP0121752A2 (de) | Verfahren zur Adjuvierung von Vaccinen | |
| CH643459A5 (de) | Mikrobielles zellwandgeruest mit adjuvans- und antitumorwirkung enthaltende, verfestigte pharmazeutische zubereitung und ihre herstellung. | |
| DE69835591T2 (de) | Induktoren für immuntoleranz |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AF | Is addition to no. |
Ref country code: DE Ref document number: 3806565 Format of ref document f/p: P |
|
| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| AF | Is addition to no. |
Ref country code: DE Ref document number: 3806565 Format of ref document f/p: P |
|
| AF | Is addition to no. |
Ref country code: DE Ref document number: 3806565 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8363 | Opposition against the patent | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: SCHIRRMACHER, VOLKER, PROF.DR., 69117 HEIDELBERG, |
|
| 8365 | Fully valid after opposition proceedings | ||
| 8380 | Miscellaneous part iii |
Free format text: ES ERFOLGT ERGAENZUNGSDRUCK NACH UNBESCHRAENKTER AUFRECHTERHALTUNG |
|
| 8340 | Patent of addition ceased/non-payment of fee of main patent |