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DE3812208A1 - Verfahren zur herstellung von 4-guanidinomethyl-cyclohexancarbonsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-guanidinomethyl-cyclohexancarbonsaeure

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Publication number
DE3812208A1
DE3812208A1 DE3812208A DE3812208A DE3812208A1 DE 3812208 A1 DE3812208 A1 DE 3812208A1 DE 3812208 A DE3812208 A DE 3812208A DE 3812208 A DE3812208 A DE 3812208A DE 3812208 A1 DE3812208 A1 DE 3812208A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkylisourea
acid
methylisourea
cyclohexanecarboxylic acid
derivative
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE3812208A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Dr Weiss
Helmut Krommer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
SKW Trostberg AG
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Filing date
Publication date
Application filed by SKW Trostberg AG filed Critical SKW Trostberg AG
Priority to DE3812208A priority Critical patent/DE3812208A1/de
Priority to JP1092025A priority patent/JPH026459A/ja
Publication of DE3812208A1 publication Critical patent/DE3812208A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure (Formel I) durch Guanylierung (Amidinierung) von 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure.
Die trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure dient als Ausgangssubstanz von 4-Guanidinomethyl- cyclohexancarbonsäure-Derivaten, die Antihistaminwirkung, Antiulcerwirkung, antiallergische Wirkungen, entzündungshemmende Wirkungen und inhibitorische Wirkungen auf Proteasen wie Trypsin, Chymotripsin, Thrombin oder Urokinase zeigen (vgl. bspw. DE-OS 30 35 086).
Es ist bekannt, 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure ausgehend von trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (Tranexamsäure) herzustellen, welche selbst Antiplasminwirkung besitzt und als Antifibrinolytikum im pharmazeutischen Bereich Verwendung findet. Die Umsetzung erfolgt mit S-Methylisothioharnstoff-sulfat und konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung (vgl. hierzu Chemical Abstracts Bd. 87 Referatnummer 53 269). Dieses Herstellungsverfahren weist jedoch eine Reihe von schwerwiegenden Nachteilen auf. So beträgt die Ausbeute lediglich 75%. Da die als Ausgangsmaterial eingesetzte trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (Tranexamsäure) eine kostspielige Substanz darstellt, reicht diese Ausbeute für eine wirtschaftliche Herstellung von 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure nicht aus. Außerdem wird bei der Verwendung von S-Methylisothioharnstoff-sulfat als Guanylierungsmittel pro Mol Produkt mindestens 1 Mol übelriechendes Methylmercaptan in Freiheit gesetzt, das selbst noch bei geringsten Konzentrationen (ppb-Bereich) wahrgenommen wird. Dieses Verfahren kann daher im technischen Maßstab in dichtbesiedelten Industrieländern nicht ohne sehr aufwendige und teure Umweltschutzmaßnahmen durchgeführt werden. Letzteres gilt auch für das Arbeiten mit konzentriertem, wäßrigem Ammoniak. Schließlich kann die nach diesem Verfahren hergestellte 4-Guanidinomethyl­ cyclohexancarbonsäure noch merkliche Mengen an Thioharnstoff und Methylmercaptan enthalten, was ebenfalls unerwünscht ist.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure zu entwickeln, welches die genannten Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern es mit geringen technischen Mitteln und in umweltfreundlicher Weise ermöglicht, 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure in guter Ausbeute und hoher Reinheit herzustellen.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure mit einem O-Alkylisoharnstoff-Derivat in einem polaren protischen Lösemittel umsetzt.
Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, daß man mit O-Alkylisoharnstoff-Derivaten eine wesentlich höhere Ausbeute erzielen kann als mit S-Methylisothioharnstoff- Salzen.
Dies ist deshalb so überraschend, weil letztere Verbindungen als wesentlich wirkungsvollere Guanylierungsmittel gelten. Außerdem sind O-Alkylisoharnstoff-Salze in wäßriger alkalischer Lösung nicht sehr stabil, da sich sich sehr leicht zu Harnstoff zersetzen.
Beim Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung wird die 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure mit einem O-Alkylisoharnstoff-Derivat zur Umsetzung gebracht.
Als O-Alkylisoharnstoff-Derivate im Rahmen der vorliegenden Erfindung können entweder die O-Alkylisoharnstoff-Salze oder die O-Alkylisoharnstoff- Basen selbst verwendet werden.
Als O-Alkylisoharnstoff-Salze kommen vorzugsweise solche Verbindungen in Frage, die als Alkylrest eine Methyl­ oder Ethylrest aufweisen und deren Anionen so gewählt sind, daß die Salze eine gute Löslichkeit besitzen und die tolerierbare oder leicht abtrennbare Nebenprodukte während der Umsetzung ergeben. Als besonders vorteilhaft in dieser Hinsicht haben sich vor allem O-Methylisoharnstoff-sulfat und/oder O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat bewährt. Selbstverständlich können auch Salze anderer Anionen wie z. B. Hydrochloride, Hydrogencarbonate oder Acetate mit gutem Erfolg eingesetzt werden.
Bei Verwendung von O-Alkylisoharnstoff-Salzen als Reaktionskomponente ist es erforderlich die Reaktion in Gegenwart von Basen durchzuführen, wobei die üblichen basisch reagierenden Salze oder Verbindungen eingesetzt werden können. Aus Kostengründen wird vorzugsweise auf Alkalihydroxide wie z. B. NaOH oder KOH oderr Alkoholate zurückgegriffen.
Die erforderliche Menge an Basen richtet sich im wesentlichen nach Art und Menge des eingesetzten O-Alkylisoharnstoff-Salzes. In der Regel muß pro Mol einwertiges O-Alkylisoharnstoff-Salz mindestens ein Mol Base und pro Mol zweiwertiges O-Alkylisoharnstoff-Salz mindestens zwei Mol Base verwendet werden. Kommen sauer reagierende O-Alkylisoharnstoff-Salze zum Einsatz, wie z. B. O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat, so erhöht sich die erforderliche Menge entsprechend auf mindestens zwei Mol pro Mol saures O-Alkylisoharnstoff-Salz.
Wie bereits erwähnt, kann man anstelle der O-Alkylisoharnstoff-Salze die O-Alkylisoharnstoff-Basen, insbesondere die O-Methyl- oder O-Ethylisoharnstoff-Base, verwenden. Es versteht sich von selbst, daß man in diesem Fall keine zusätzlichen Basen mehr bei der Umsetzung benötigt. Die Herstellung der freien O-Methylisoharnstoff-Basen kann nach den üblichen bekannten Methoden erfolgen.
Die Menge des O-Alkylisoharnstoff-Derivats ist ausschließlich von der Menge der eingesetzten 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure abhängig, wobei die beiden Komponenten in mindestens äquimolarem Verhältnis (1 : 1) eingesetzt werden sollten. Da die 4-Aminomethyl­ cyclohexancarbonsäure, insbesondere die Tranexamsäure, eine wertvolle und kostspielige Substanz darstellt, empfiehlt es sich, das O-Alkylisoharnstoff-Derivat zur Erzielung einer möglichst hohen Ausbeute im Überschuß zu verwenden. Das erfindungsgemäße Verfahren arbeitet ganz besonders wirtschaftlich, wenn das O-Alkylisoharnstoff- Derivat in einem Überschuß von 10 bis 50 Gew.-% eingesetzt wird.
Es ist erfindungswesentlich, daß die Umsetzung in einem polaren, protischen Lösemittel vorgenommen wird, weil hierbei die Reaktion sehr rasch und selektiv, d. h. ohne Nebenreaktionen, erfolgt.
Aus Kostengründen wird das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in wäßriger Phase durchgeführt. Anstelle von Wasser kann man auch andere polare, protische Lösemittel wie z. B. Alkohole (Methanol, Ethanol usw.) verwenden, die jedoch normalerweise keinen oder keinen wesentlichen Vorteil bringen. Nur für den Fall, daß man als O-Alkylisoharnstoff-Derivat die freie O-Alkylisoharnstoff-Base einsetzt, empfiehlt sich das Arbeiten in wasserfreiem Reaktionsmedium, da die freien O-Alkylisoharnstoff-Basen durch Wasser relativ leicht zu Harnstoff zersetzt werden.
Die Umsetzung der 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure mit dem O-Alkylisoharnstoff-Derivat läuft bereits bei Raumtemperatur von etwa 15 bis 20°C ab, so daß der Reaktionsansatz im allgemeinen nicht erhitzt werden muß. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch nach Vereinigung aller Reaktionspartner bei 10 bis 50°C ca. 1 bis 2 Std. lang und anschließend bei Raumtemperatur (20 bis 25°C) etwa 20 bis 24 Std. lang gerührt.
Die Reaktion, in deren Verlauf 1 Mol Alkohol pro Mol eingesetzter 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure freigesetzt wird, kann mit den üblichen technischen Mitteln problemlos entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt durch Abtrennung des Feststoffs aus der Lösung nach bekannten Methoden wie z. B. Filtration oder Zentrifugation.
Noch anhaftende Salze, die sich aus den Kationen der verwendeten Basen und den Anionen der verwendeten O-Alkylisoharnstoff-Salze zusammensetzen, können - falls erforderlich - durch Waschen ohne nennenswerte Ausbeuteverluste entfernt werden. Im allgemeinen ist es jedoch nicht erforderlich, das Reaktionsprodukt völlig salzfrei auszuwaschen, da die entsprechenden Salze wie Natrium- oder Kaliumsulfat bei der Weiterverarbeitung der 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure zu pharmakologischen Wirkstoffen nicht stören.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure kann problemlos in bekannter Weise in die entsprechenden Derivate wie z. B. das Hydrochlorid übergeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt eine umweltfreundliche und technisch einfache Herstellung von 4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure mit Ausbeuten von über 90% und in hoher Reinheit, wobei sowohl die trans­ als auch die cis-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure oder ein Isomerengemisch auf diese Weise hergestellt werden können. Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt somit alle Voraussetzungen, die heute an ein technisches Verfahren mit hoher Wirtschaftlichkeit gestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Beispiel 1
Es wird O-Methylisoharnstoff-sulfat, technische Qualität, folgender Zusammensetzung verwendet:
O-Methylisoharnstoff-sulfat:|90,9%
O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat: 6,3%
Gehalt an O-Methylisoharnstoff: 95,4% der Theorie
9,54 g (0,239 Mol) Natriumhydroxid werden in 80 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 25 g (0,159 Mol) trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (Tranexamsäure) bei 15 bis 20°C unter Rühren versetzt. Dann werden 30,78 g O-Methylisoharnstoff-sulfat (= 0,239 Mol O-Methylisoharnstoff) oben genannter Qualität während 45 Minuten unter Rühren und äußerer Kühlung so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht über 18°C ansteigt. Nach beendeter Zugabe des O-Methylisoharnstoff-sulfats wird noch 1 Std. bei 14 bis 18°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Std. lang bei Raumtemperatur (21 bis 23°C) gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgesaugt und der Rückstand zur Enfernung von anhaftendem Natriumsulfat in 80 ml Wasser suspendiert. Es wird nach 30minütigem Rühren abgesaugt und der Rückstand noch einmal in 80 ml Wasser suspendiert. Es wird nach 30 Minuten wieder abgesaugt und der Rückstand auf der Nutsche noch mit 50 ml Wasser nachgewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumtrockenschrank bei 80°C/20 mbar werden 29,8 g (94,1% bezogen auf Tranexamsäure) trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure (Guanidinotranexamsäure) erhalten:
C₉H₁₇N₃O₂ (199,3 g/Mol)
Ber. C 54,25%, Gef. C 54,01%;
Ber. H  8,60%, Gef. H  8,70%;
Ber. N 21,09%, Gef. N 21,15%.
Verunreinigungen: 0,60% Na₂SO₄
Schmelzpunkt: < 360°C.
29,1 g dieser Guanidinotranexamsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und der Rückstand im Vakuum bei 80°C/20 mbar getrocknet. Die Auswaage beträgt 28,63 g (98,4%) Guanidinotranexamsäure mit einem Gehalt von 0,2% Natriumsulfat.
Schmelzpunkt: 362°C (Zers.)
Beispiel 2
Es wird O-Methylisoharnstoff-sulfat, technische Qualität, folgender Zusammensetzung verwendet:
O-Methylisoharnstoff-sulfat:|90,9%
O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat: 6,3%
Gehalt an O-Methylisoharnstoff: 95,4% der Theorie
9,2 g (0,23 Mol) Natriumhydroxid werden in 100 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 31,44 g (0,20 Mol) trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (Tranexamsäure) bei 15°C unter Rühren versetzt. Dann werden 28,39 g O-Methylisoharnstoff-sulfat (= 0,22 Mol O-Methylisoharnstoff) oben genannter Qualität während 10 Minuten unter Rühren und äußerer Kühlung so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht über 15°C ansteigt.
Nach beendeter Zugabe von O-Methylisoharnstoff-sulfat wird noch 1 Std. bei 12 bis 14°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgesaugt und der Rückstand zur Entfernung von anhaftendem Natriumsulfat in 100 ml Wasser suspendiert und 30 Minuten gerührt. Es wird abgesaugt und der Rückstand noch einmal in 100 ml Wasser suspendiert und 30 Minuten gerührt. Es wird wieder abgesaugt und der Rückstand auf der Nutsche noch mit 50 ml Wasser nachgewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumtrockenschrank bei 80°C/20 mbar werden 37,2 g (93,3% bezogen auf Tranexamsäure) trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure (Guanidinotranexamsäure) erhalten:
C₉H₁₇N₃O₂ (199,3 g/Mol)
Ber. C 54,25%, Gef. C 54,40%;
Ber. H  8,60%, Gef. H  8,85%;
Ber. N 21,09%, Gef. N 21,16%.
Verunreinigungen: 0,90% Na₂SO₄;
Schmelzpunkt: < 360°C.
35,4 g dieser Guanidinotranexamsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und der Rückstand im Vakuum bei 80°C/20 mbar getrocknet. Die Auswaage beträgt 34,93 g (98,7%) Guanidinotranexamsäure mit einem Gehalt von 0,2% Natriumsulfat.
Gef. C 54,34%;
Gef. H  8,64%;
Gef. N 21,18%.
Schmelzpunkt: 362°C (Zers.)
Beispiel 3
8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid werden in 100 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit 31,44 g (0,20 Mol) trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (Tranexamsäure) bei 15 bis 20°C unter Rühren versetzt. Dann werden 24,62 g (0,10 Mol) O-Methylisoharnstoff- sulfat, purum, während 10 Minuten unter Rühren und äußerer Kühlung so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur nicht über 15°C ansteigt. nach beendeter Zugabe von O-Methylisoharnstoff-sulfat, purum, wird noch 1 Std. bei 14°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Std. lang bei Raumtemperatur (23°C) gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgesaugt und der Rückstand zur Enfernung von anhaftendem Natriumsulfat in 100 ml Wasser suspendiert und 1 Std. gerührt. Es wird abgesaugt und der Rückstand noch einmal in 100 ml Wasser gerührt. Es wird wieder abgesaugt und der Rückstand auf der Nutsche noch mit 50 ml Wasser nachgewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumtrockenschrank bei 80°C/20 mbar werden 36,9 g (92,6% bezogen auf Tranexamsäure) trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure (Guanidinotranexamsäure) erhalten.
C₉H₁₇N₃O₃ (199,3 g/Mol)
Ber. C 54,25%, Gef. C 54,29%;
Ber. H  8,60%, Gef. H  8,59%;
Ber. N 21,09%, Gef. N 21,06%.
Verunreinigungen: 0,50% Na₂SO₄;
Schmelzpunkt: < 360°C.
35,25 g dieser Guanidinotranexamsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird 30 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde abgesaugt und der Rückstand im Vakuum bei 80°C/20 mbar getrocknet. Die Auswaage betrug 34,85 g (98,9%) Guanidinotranexamsäure mit einem Gehalt von kleiner als 0,2% Natriumsulfat.
Schmelzpunkt: 362°C (Zers.)
Beispiel 4
Es wird analog Beispiel 3 verfahren, wobei anstelle von Natriumhydroxid 13,2 g (0,20 Mol) 85%iges Kaliumhydroxid verwendet werden.
Die Auswaage beträgt 37,0 g (92,8%) trans-4-Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure folgender Zusammensetzung:
C₉H₁₇N₃O₃ (199,3g/Mol)
Ber. C 54,25%, Gef. C 54,41%;
Ber. H  8,60%, Gef. H  8,57%;
Ber. N 21,09%, Gef. N 21,20%.
Verunreinigungen: < 0,5% K₂SO₄;
Schmelzpunkt: 358°C (Zers.).
Beispiel 5
Eine Lösung von 17,6 g (0,44 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser wird unter Rühren mit 32,1 g (0,20 Mol) Tranexamsäure (98%ig) bei 15°C versetzt. Dann werden 37,88 g (0,216 Mol) O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat (98%ig) unter Rühren und äußerer Kühlung so eingetragen, daß die Innentemperatur nicht über 20°C ansteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Std. unter Rühren auf 50°C erhitzt. Es wird noch 24 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und zur Entfernung von Natriumsulfat in 100 ml Wasser aufgeschlämmt. Die Suspension wird 1 Std. gerührt und filtriert. Der feste Rückstand wieder in 100 ml Wasser aufgeschlämmt. Nach 30minütigem Rühren wird abgesaugt und der feste Rückstand mit 50 ml Wasser auf der Nutsche nachgewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumtrockenschrank bei 80°C/20 mbar werden 39,1 g (98,1% bezogen auf Tranexamsäure) trans-4- Guanidinomethyl-cyclohexancarbonsäure (Guanidinotranexamsäure) folgender Zusammensetzung erhalten:
C₉H₁₇N₃O₂ (199,3g/Mol)
Ber. C 54,25%, Gef. C 52,30%;
Ber. H  8,60%, Gef. H  8,50%;
Ber. N 21,09%, Gef. N 20,43%.
Verunreinigungen: 3,44% Na₂SO₄;
Schmelzpunkt: < 360°C.
38,41 g Guanidinotranexamsäure dieser Zusammensetzung werden in 100 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird abgesaugt und der Rückstand im Vakuum bei 80°C/20 mbar getrocknet. Die Auswaage beträgt 36,9 g (96,1%) Guanidinotranexamsäure:
Gesamtausbeute: 94,3%;
Ber. C 54,25%, Gef. C 54,46%;
Ber. H  8,60%, Gef. H  8,62;
Ber. N 21,09%, Gef. N 21,16%.
Na₂SO₄: 0,5%;
Schmelzpunkt: 345°C (Zers.).
Beispiel 6
Eine Lösung von 17,6 g (0,44 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser wird unter Rühren mit 32,1 g (0,20 Mol) trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure (98%ig) versetzt. Dann wird 41,0 g (0,218 Mol) O-Ethylisoharnstoff-hydrogensulfat (99%ig) unter Rühren und äußerer Kühlung mit kaltem Wasser in einer Portion zugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Niederschlag wird abgesaugt, mit 350 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet. Die Auswaage beträgt 38,0 g (95,4%) trans-4-Guanidinomethyl- cyclohexancarbonsäure der folgenden Zusammensetzung:
C₉H₁₇N₃O₂ (199,3 g/Mol)
Ber. C 54,25%, Gef. C 51,98%;
Ber. H  8,60%, Gef. H  8,36%;
Ber. N 21,09% Gef. N 20,31%.
Verunreinigungen: 4,2% Na₂SO₄;
Schmelzpunkt: 358° (Zers.).
Beispiel 7
Es wird O-Methylisoharnstoff-sulfat, technische Qualität, folgender Zusammensetzung verwendet:
O-Methylisoharnstoff-sulfat:|92,0%
O-Methylisoharnstoff-hydrogensulfat: 5,6%
Gehalt an O-Methylisoharnstoff: 96,0%
30,8 g O-Methylisoharnstoff-sulfat (= 0,24 Mol O-Methylisoharnstoff), technische Qualität, werden in 100 ml Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wird mit 32,1 g (0,20 Mol) trans-4-Aminomethyl- cyclohexancarbonsäure (98%ig) versetzt. Dann werden unter Rühren und äußerer Kühlung mit kaltem Wasser 20 g (0,25 Mol) 50%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung in dem Maße zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 20°C ansteigt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Std. lang bei Raumtemperatur (23°C) gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgesaugt und der Rückstand zur Entfernung von anhaftendem Natriumsulfat zweimal in je 100 ml Wasser suspendiert.
Nach Trocknen in einem Vakuumtrockenschrank bei 80°C/20 mbar werden 38,5 g (96,6% bezogen auf Tranexamsäure) trans-4-Guanidinomethyl- cyclohexancarbonsäure (Guanidinotranexamsäure) erhalten.
C₉H₁₇N₃O₂ (199,3 g/Mol)
Ber. C 54,25%, Gef. C 53,54%;
Ber. H  8,60%, Gef. H  8,48%;
Ber. N 21,09%, Gef. N 20,71%.
Na₂SO₄: 0,8%;
Schmelzpunkt: 360°C (Zers.).

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Guanidinomethyl- cyclohexancarbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure mit einem O-Alkylisoharnstoff-Derivat in einem polaren protischen Lösemittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als O-Alkylisoharnstoff-Derivat O-Alkylisoharnstoff-Salze einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die O-Alkylisoharnstoff-Salze einen Methyl- oder Ethylrest aufweisen.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als O-Alkylisoharnstoff-Salz O-Methylisoharnstoffsulfat und/oder O-Methylisoharnstoffhydrogensulfat verwendet.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Basen vornimmt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol ein- bzw. zweiwertiges O-Alkylisoharnstoff-Salz mindestens ein bzw. zwei Mol Base einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als O-Alkylisoharnstoff-Derivat eine O-Alkylisoharnstoff-Base verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die O-Methyl- oder O-Ethylisoharnstoff-Base einsetzt.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol 4-Aminomethyl- cyclohexancarbonsäure mindestens 1 Mol O-Alkylisoharnstoff-Derivat verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das O-Alkylisoharnstoff-Derivat in einem Überschuß von 10 bis 50 Gew.-% einsetzt.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Wasser durchführt.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösemittel Alkohole, insbesondere Methanol und Ethanol, verwendet.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im Temperaturbereich zwischen 10 bis 50°C durchführt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man noch ca. 20 bis 24 Std. bei Raumtemperatur nachrührt.
15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung die trans-4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäure einsetzt.
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