DE3807712A1

DE3807712A1 - Arzneimittel-trockenpraeparat zur bereitung einer laxativ wirkenden trinkloesung sowie ein verfahren zur herstellung dieses praeparates

Info

Publication number: DE3807712A1
Application number: DE19883807712
Authority: DE
Inventors: Angela Hein; Peter Prof Dr Deyhle
Original assignee: NORDEND APOTHEKE ANGELA HEIN
Current assignee: NORDEND APOTHEKE ANGELA HEIN
Priority date: 1987-07-25
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 1989-02-02

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel-Trockenpräparat zur Bereitung einer laxativ wirkenden Trinklösung sowie ein Verfahren zur Herstellung dieses Präparates.

Eine laxativ wirkende Trinklösung wird einem Patienten vor einer diagnostischen oder therapeutischen Behandlung oder Eingriff zur Reinigung des Darmes verabreicht. Das Applikationsvolumen beträgt üblicherweise drei bis vier Liter. Derartige Trinklösungen sind in gebrauchsfertiger Form in Apotheken oder Kliniken erhältlich und zum alsbaldigen Verbrauch bestimmt.

Nachdem in früherer Zeit rein salinisch wirkende Trinklösungen verwendet wurden, haben sich seit etwa 1980 Präparate auf der Basis von Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 4000 bewährt.

Da der Transport aufgrund des Gewichtes insbesondere für ältere Patienten beschwerlich ist, wurden Pulverpräparate in den Handel gebracht, bei denen die einzelnen Komponenten vom Patienten selbst zu mischen sind.

Dabei ist die Einhaltung sowohl des Mischungsverhältnisses der Komponenten relativ zueinander als auch der Gesamtkonzentration von der Sorgfalt des Patienten abhängig und insbesondere bei älteren Patienten nicht zuverlässig gewährleistet.

Nachteilig ist weiterhin, daß sich einzelne Komponenten in kaltem Wasser nur schwer lösen, so daß die Herstellung der Trinklösung zeitaufwendig ist und besonderer Hilfsmittel wie Rührgeräte bedarf.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, dem Patienten ein leicht transportierbares Präparat zur Verfügung zu stellen, das physiolo gisch keine unerwünschten Nebenwirkungen zeigt, das ohne Hilfsmit tel rasch und vollständig in Wasser löslich ist, das Mischungsfeh ler seitens des Patienten ausschließt und das über einen längeren Zeitraum lagerbar ist.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein in Granulatform mit einer Korngröße bis etwa 3 mm mittlerem Durchmesser vorliegendes Präparat gelöst, welches Elektrolyte sowie Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von wenigstens 4000 und weiterhin ein Alkalihydrogenkarbonat sowie Zitronensäure enthält.

Das Präparat hat den Vorteil, daß der Patient selbst die Trinklö sung zu Hause bereiten kann, so daß er nicht die gesamte Menge an Wasser transportieren muß. Infolge der Löslichkeit des Präparates in kaltem Leitungswasser innerhalb von etwa einer Minute oder weniger ist die Bereitung praktisch mühelos und erfordert insbeson dere keine Beachtung der richtigen Mischungsverhältnisse der Kompo nenten zueinander durch den Patienten. Nichtverbrauchte Portionen können zu Hause über einen längeren Zeitraum gelagert und bei einer späteren Applikation verwendet werden.

Die rasche Auflösung des Präparates wird einerseits durch die große Oberfläche des Granulates, andererseits durch eine gute Durchmi schung der Lösung infolge aufsteigender Blasen von Kohlendioxid bewirkt, welches unter der Einwirkung von Wasser aus dem Hydrogen karbonat mittels der Zitronensäure freigesetzt wird.

Da das Alkalihydrogenkarbonat in den Polyethylenglykol eingelagert ist, und die Zitronensäure im wesentlichen im Oberflächenbereich der Granulatkörner verbleibt, ist das erfindungsgemäße Präparat bei Ausschluß von Feuchtigkeit über einen sehr langen Zeitraum lagerfä hig.

Für einen angenehmen Geschmack der Trinklösung empfiehlt sich eine Wahl der Anteile an Alkalihydrogenkarbonat und Zitronensäure im Präparat derart, daß der pH-Wert der fertigen Trinklösung zwischen etwa 4,0 und etwa 5,0 liegt.

Zur Unterdrückung einer eventuellen Schaumbildung bei der Zuberei tung der Trinklösung sowie im Verdauungstrakt enthält das Präparat zweckmäßig Dimeticon, vorteilhaft Dimeticon 150.

Das Präparat wird von empfindlichen Patienten besonders gut vertra gen, wenn das Polyethylenglykol ein mittleres Molekulargewicht von über 6000 aufweist.

Der Gewichtsanteil des Polyethylenglykols mit einem mittleren Mole kulargewicht im Bereich von 6000 in der Trockensubstanz sollte wenigstens 70%, vorzugsweise etwa 80% betragen.

Die rasche Auflösung des Präparates wird begünstigt, wenn das Alkalisalz des Hydrogenkarbonates Natriumhydrogenkarbonat ist, wobei die günstigste Wirkung bei einem Gewichtsanteil an Natrium hydrogenkarbonat in der Trockensubstanz im Bereich von 2,3% er zielt wird.

Bei diesem Gehalt an Natriumhydrigenkarbonat ist es vorteilhaft, den Gewichtsanteil an Zitronensäure in der Trockensubstanz im Be reich von 4% zu bemessen, so daß die Lösung von 72 g Präparat in 1 l Wasser, welches eine isotonische Trinklösung ergibt, einen pH- Wert von 4,0 bis 5,0 aufweist.

Eine rasche und vollständige Auflösung des Präparates wird er reicht, wenn das Dimeticon in dem Präparat als Verreibung mit Zitronensäure enthalten ist, wobei der Gewichtsanteil an Dimeticon in der Trockensubstanz zwischen 0,1% und 0,2% liegen sollte.

Die optimale Lösungsgeschwindigkeit des Präparates wird erzielt, wenn bei den vorgenannten Gehalten an Natriumhydrogenkarbonat und Zitronensäure der Gewichtsanteil an Dimeticon in der Trockensub stanz im Bereich von 0,14% liegt.

Der Elektrolythaushalt des Körpers des Patienten wird durch Appli kation der Trinklösung am wenigsten beeinflußt, wenn diese Elektro lyte enthält, insbesondere Kalium- und Natriumsalze, welche so bilanziert sind, daß im Blut bzw. im Plasma geringstmögliche Verän derungen im Volumen und im Elektrolyhaushalt auftreten. Es ist daher vorteilhaft, wenn das Präparat außerdem Kaliumchlorid, Na triumchlorid und Natriumsulfat enthält.

Die jeweils auf die Trockensubstanz bezogenen Gewichtsanteile liegen günstigerweise für Kaliumchlorid im Bereich von 1%, für Natriumchlorid im Bereich von 2%, für Natriumsulfat im Bereich von 8%.

Zur geschmacklichen Verbesserung der Trinklösung wird empfohlen, dem Präparat einen Süßstoff wie Saccharin, insbesondere Natrium- Saccharin, und einen Aromastoff beizugeben. Besonders empfehlens wert ist die Verwendung von Kiwi-Aromastoff, der in geringer Kon zentration eine starke Geschmackswirkung entfaltet, wie beispiels weise das unter dem Namen Permaseal Kiwi Aroma 74891-71 erhältliche Produkt der Firma Givaudan Dübendorf AG.

Der Gehalt an Kiwi-Aromastoff sollte bei einem Gewichtsanteil im Bereich von etwa 0,5% und der Gehalt an Natrium-Saccharin im Bereich von etwa 0,6% liegen, jeweils bezogen auf die Trockensub stanz.

Es versteht sich von selbst, daß Natrium-Saccharin auch gegen einen anderen Süßstoff wie Zyklamat austauschbar ist, wobei auf Zucker verzichtet werden sollte, damit das Präparat auch von Diabetikern eingenommen werden kann.

Der Aromastoff wird vorteilhafterweise an hochdispersem Silicium dioxid adsorbiert, das bei dem vorgenannten Gehalt an Kiwi-Aroma stoff der Trockensubstanz mit einem Gewichtsanteil im Bereich von 0,4% beizugeben ist.

Der optische Eindruck der Trinklösung wird vorteilhafterweise durch Zusatz eines Lebensmittel-Farbstoffs wie E 110 verbessert. Der orangene Farbstoff E 110 kann selbstverständlich auch durch einen anderen zugelassenen Lebensmittel-Farbstoff ersetzt werden.

Als optimale Zusammensetzung des Arzneimittel-Trockenpräparates hat sich die nachfolgend angegebene Zusammensetzung in Gewichtsanteilen bezogen auf die Trockensubstanz herausgestellt:

81,29%
Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6000,
7,89%	Natriumsulfat,
3,86%	Zitronensäure,
2,33%	Natriumhydrogenkarbonat,
2,03%	Natriumchlorid,
1,04%	Kaliumchlorid,
0,60%	Natrium-Saccharin,
0,56%	Kiwi-Aroma,
0,39%	hochdisperses Siliciumdioxid,
0,14%	Dimeticon und
0,04%	Farbstoff E 110

Dieses Präparat zeichnet sich durch eine besonders gute Verträg lichkeit, selbst bei Patienten mit Schleimhautentzündungen, aus.

In klinischen Versuchen mit koloskopischer Kontrolle konnte gezeigt werden, daß Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht im Be reich von 6000 praktisch nicht vom Darm resorbiert wird, und daß keine Schädigungen der Darmwand auftreten. Auch konnten keine histologisch faßbaren Veränderungen der Dickdarm-Schleimhaut wie Mukosaabflachungen oder Becherzellenverluste festgestellt werden.

Das Arzneimittel-Trockenpräparat wird vorteilhafterweise in Por tionen von 72 g +/- 3,5 g in luftdicht, jedenfalls aber feuchtig keitsdicht verschlossenen Behältnissen abgepackt, deren Inhalte zur Herstellung einer isotonischen Trinklösung in Wasser zu lösen und die Lösung auf 1 l aufzufüllen ist.

Eine Mensur mit dem Volumen von einem Liter ist in jedem Haushalt verfügbar, so daß ohne sonderlichen Aufwand die richtige Konzentra tion der Trinklösung erhalten wird, wobei selbst größere Abwei chungen nicht schädlich sind.

Das Füllgewicht kann selbstverständlich variiert werden, wenn die Portionsgröße einem anderen Flüssigkeitsvolumen der Trinklösung angepaßt werden soll, beispielsweise dem britischen oder dem US- Maßsystem.

Als Verpackungsmaterial sind Beutel aus Papier-Aluminium-Polyethy len-Verbundfolie besonders zu empfehlen. Dieses Material gewährlei stet einerseits die luftdichte, insbesondere feuchtigkeitsdichte Verpackung des Präparates und kann andererseits auf der äußeren Oberfläche problemlos bedruckt werden. Auf diese Weise können Ge brauchsanleitung und Verfallsdatum neben anderen Angaben unverlier bar am Präparat angebracht werden.

In rundum verschweißten Beuteln aus weißem Papier von 60 g/m² in Verbund mit 0,009 mm starker Aluminiumfolie und Polyäthylenfolie von 40 g/m² mit einer äußeren Abmessung von 120×170 mm verpacktes Arzneimittel-Trockenpräparat zeigte bei Laborversuchen nach einer Lagerzeit von sechs Monaten bei Raumtemperatur keinerlei Verände rungen der galenisch-physikalischen Eigenschaften.

Aufgrund der Stoffzusammensetzung sind nach allgemeinen Erkenntnis sen auch nach längerer Lagerzeit keine Nachteile zu erwarten, so daß von einer Haltbarkeit von mindestens drei Jahren auszugehen ist. Ein Zusammenklumpen der Granulatkörner wird durch das enthal tene Siliziumdioxid zuverlässig verhindert.

Zur Herstellung von 100 Gewichtsteilen des Arzneimittel-Trockenprä parates auf der Basis von Polyethylenglykol zur Bereitung einer laxativ wirkenden Trinklösung werden 1,04 Gewichtsteile Kaliumchlo rid, 2,03 Gewichtsteile Natriumchlorid, 7,89 Gewichtsteile Natrium sulfat, 2,33 Gewichtsteile Natriumhydrogenkarbonat und 0,60 Ge wichtsteile Natrium-Saccharin durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschen weite geschlagen und mit 81,29 Gewichtsteilen Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6000 vorzugsweise in einem Planetenmischer gemischt.

Diese Pulvermischung wird anschließend zu einer Korngröße von bis zu etwa 3 mm mittlerem Durchmesser granuliert mit einer Lösung von 0,04 Gewichtsteilen Farbstoff E 110 in 1,39 Gewichtsteilen Wasser, der 5,69 Gewichtsteile Ethanol zugegeben werden. Das feuchte Granu lat wird anschließend vorzugsweise in einem Hordenofen getrocknet und gesiebt.

Das Granulat wird mit einer durch ein feines Sieb geschlagenen Verreibung von 0,14 Gewichtsteilen Dimeticon mit einem aliquoten Teil von 3,86 Gewichtsteilen mit Zitronensäure sowie der restlichen Zitronensäure, 0,39 Gewichtsteilen hochdispersem Siliciumdioxid und 0,56 Gewichtsteilen Kiwi-Aroma vorzugsweise in einem Planetenmi scher homogen gemischt.

Das fertige Granulat wird auf einer automatischen Beutelabfüllma schine in Beutel mit einem Füllgewicht von 72 g +/- 3,5 g abgefüllt und luftdicht verschweißt.

Es versteht sich von selbst, daß diese Verpackungsmethode nicht die einzig mögliche ist. Wesentlich ist die feuchtigkeitsdichte Ver packung, welche die Reaktion von Natriumhydrogenkarbonat mit Zitro nensäure verhindert. Dadurch wird die lange Haltbarkeit des Arznei mittel-Trockenpräparats auf der Basis von Polyethylenglykol gewähr leistet.

Claims

1. Präparat in Granulatform mit einer Korngröße bis etwa 3 mm mittle rem Durchmesser zur Zubereitung einer laxativ wirkenden Trinklö sung, welches Elektrolyte, die in Anpassung an den Körperhaushalt bilanziert sind, sowie Polyethylenglykol mit einem mittleren Mole kulargewicht von wenigstens 4000, ein Alkalihydrogenkarbonat sowie Zitronensäure enthält.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhält nis von Alkalihydrogenkarbonat zu Zitronensäure derart gewählt ist, daß die Trinklösung einen pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 5,0 auf weist.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Dimeticon.

4. Präparat nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Dimeticon 150.

5. Präparat nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Dimeticon in dem Präparat als Verreibung mit Zitronensäure enthal ten ist.

6. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß das Polyethylenglykol ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 6000 aufweist.

7. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Gewichts anteil des Polyethylenglykols mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 6000 in der Trockensubstanz wenigstens 70%, vor zugsweise etwa 80% beträgt.

8. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß das Alkalihydrogenkarbonat Natriumhydrogenkarbonat ist.

9. Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Gewichts anteil des Natriumhydrogenkarbonats in der Trockensubstanz vorzugs weise im Bereich von 2,3% liegt.

10. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß der Gewichtsanteil an Zitronensäure in der Trocken substanz vorzugsweise im Bereich von 4% liegt.

11. Präparat nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Gewichtsanteil an Dimeticon in der Trockensubstanz vorzugs weise zwischen 0,1% und 0,2% liegt.

12. Präparat nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Ge wichtsanteil an Dimeticon in der Trockensubstanz im Bereich von 0,14% liegt.

13. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumsulfat.

14. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß das Präparat einen Süßstoff wie Saccharin und einen Aromastoff wie etwa Kiwi-Aromastoff enthält.

15. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß es hochdisperes Siliciumdioxid enthält.

16. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß es einen Lebensmittel-Farbstoff wie etwa E 110 ent hält.

17. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß das Präparat in Gewichtanteilen bezogen auf die Trockensubstanz enthält Kaliumchlorid im Bereich von 1%,
Natriumchlorid im Bereich von 2%,
Natriumsulfat im Bereich von 8%,
Natrium-Saccharin im Bereich von 0,6%,
Kiwi-Aromastoff im Bereich von 0,6%,
hochdisperes Siliciumdioxid im Bereich von 0,4% und
Lebensmittel-Farbstoff E 110 im Bereich von 0,04%.

18. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß die Zusammensetzung in Gewichtanteilen bezogen auf die Trockensubstanz vorzugsweise beträgt: 81,29% Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6000, 7,89% Natriumsulfat, 3,86% Zitronensäure, 2,33% Natriumhydrogenkarbonat, 2,03% Natriumchlorid, 1,04% Kaliumchlorid, 0,60% Natrium-Saccharin, 0,56% Kiwi-Aroma, 0,39% hochdisperses Siliciumdioxid, 0,14% Dimeticon und 0,04% Farbstoff E 110

19. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß das Präparat in Portionen von 72 g +/- 3,5 g in feuchtigkeitsdicht verschlossenen Behältnissen vorzugsweise aus Papier-Aluminium-Polyethylen-Verbundfolie konfektioniert ist.

20. Verfahren zur Herstellung des Präparats nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Kaliumchlorid, Natriumchlo rid, Natriumsulfat, Natriumhydrogenkarbonat und Natrium-Saccharin durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite geschlagen und mit Polyethy lenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6000 gemischt werden, daß die Pulvermischung mit einer Wasser-Ethanollösung zu einer mittleren Korngröße von einem Durchmesser bis zu 3 mm granu liert wird, daß das Granulat getrocknet und gesiebt wird, und daß das Granulat mit einer durch ein feines Sieb geschlagenen Verrei bung von Dimeticon mit Zitronensäure gemischt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß zur Her stellung von 100 Gewichtsteilen des Präparates 1,04 Gewichtsteile Kaliumchlorid, 2,03 Gewichtsteile Natriumchlorid, 7,89 Gewichtsteile Natriumsulfat, 2,33 Gewichtsteile Natriumhydrogenkarbonat und 0,60 Gewichtsteile Natrium-Saccharin durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschen weite geschlagen und mit 81,29 Gewichtsteilen Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6000 vorzugsweise in einem Planetenmischer gemischt werden, daß die Pulvermischung mit in 1,29 Gewichtsteilen Wasser gelösten 0,04 Gewichtsteilen Farbstoff E 110, dem 5,69 Gewichtsteile Ethanol zugesetzt werden, granuliert wird, daß das Granulat vorzugsweise in einem Hordenofen getrocknet und anschließend gesiebt wird, und daß das Granulat mit einer durch ein feines Sieb geschlagenen Verreibung von 0,14 Gewichtsteilen Dimeti con mit einem aliquoten Teil von 3,86 Gewichtsteilen mit Zitronen säure sowie der restlichen Zitronensäure, 0,39 Gewichtsteilen hoch dispersem Siliciumdioxid und 0,56 Gewichtsteilen Kiwi-Aroma vor zugsweise in einem Planetenmischer homogen gemischt wird.