CH648558A5

CH648558A5 - 1,1-disubstituierte octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, diese verbindungen enthaltendes arzneimittel sowie verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH648558A5
Application number: CH1117/79A
Authority: CH
Inventors: Csaba Dr Szantay; Lajos Dr Szabo; Gyoergy Dr Kalaus; Egon Dr Karpati; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1978-02-10
Filing date: 1979-02-05
Publication date: 1985-03-29
Also published as: ATA97679A; FR2416894B1; DK53779A; AU4409179A; JPS54117498A; DE2905215C2; NL7901103A; AU532037B2; FI66377B; IT7920094A0; SE439164B; BG30327A3; US4329350A; RO76177A; IL56558A0; YU41614B; DK149592C; GB2014148A; DK149592B; IL56558A

Description

Die Erfindung betrifft neue 1,1-disubstituierten Octahy-droindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel I

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen oder die Acyl-gruppe einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und B ein Wasserstoffatom oder A und B zusammen eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze sowie die optischen Antipoden dieser Verbindungen werden ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.

Vasodilatatorisch wirkende Arzneimittel enthalten als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel I.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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(IA)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und A' eine Acylgruppe einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-(3-Aminopropyl)-octahydroin-dolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel II

H,

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worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV

R'-CO-X (R-C0)20

(IH) (IV)

worin R' ein aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest ist, und X Halogen oder die Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Verbindungen der Formel

(IB)

CH,

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und A" und B" zusammen eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der weiter oben angeführten Formel II mit einer Verbindung der Formel lila

R" COH (lila)

worin R" ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Aralkylrest mit 6 bis 17 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel

(IC)

•N-CEL-CHL-CH.

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und A'" eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man wie weiter oben beschrieben, die entsprechenden Acylverbindungen der Formel IA herstellt, worin A' ein Acylrest der Formel R2-CO- ist, in der R2 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, und diese dann reduziert.

Verbindungen der Formel n »

>T-CH2-CH2-CH2 £

(ID)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und A"" eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, Verbindungen der Formel IB herstellt, worin A" und B" zusammen eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylidengruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, in diesen die Alkyliden- bzw. Aralkylidengruppe reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen vorteilhafte blutgefässerweiternde Wirkungen.

In der allgemeinen Formel I ist R unter anderem eine gerade - oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexylgruppe.

Das Symbol A kann als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ebenfalls die als mögliche Bedeutungen von R erwähnten Gruppen vertreten. Als Aralkylgruppe enthält A

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7 bis 16 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 3 aromatische Ringe, insbesondere aber einen einzigen aromatischen Ring, wobei der Alkyl-Teil dieser Gruppe eine 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette sein kann. Als Beispiel solcher Aralkylgruppen sollen die Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutylgruppen, ferner auch die Phe-nylamyl-, Phenylhexyl-, Naphthylmethyl-, Naphthyläthyl-, Naphthylpropyl-, Naphthylbutylgruppen usw. erwähnt werden.

Als aliphatische Acylgruppe kann A vom Acylrest von gesättigten einbasischen aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Va-leriansäuren usw. abgeleitet sein. Diese Acylgruppen können vorzugsweise im 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Al-kyl- bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenyl-Teil eine oder mehrere Substituenten tragen; als solche Sub-stituenten sollen z. B. Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, welche im Fall von mehreren solchen Substituenten an das gleiche oder an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein können (wie z. B. an den Acylrest der Monochloressigsäure, a,ß,-Dibrompropionsäure, Tri-fluoressigsäure, y-Chlorbuttersäure usw.) ferner Oxogrup-pen, Aminogruppen sowie Aryl in araliphatischen Acylgruppen A wie Phenyl-, Diphenyl-, Naphtylgruppen usw. erwähnt werden.

Als aromatische Acylgruppen kann A Acylreste mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen im Kohlenwasserstoff-Teil bedeuten, die sich von aromatischen Carbonsäuren ableiten, z. B. von Benzoesäure, Diphenylcarbonsäuren oder Naphthoesäuren. Diese aromatischen Acylreste können am aromatischen Kern einen oder mehrere Substituenten, z. B. Alkyl-, Alk-enyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Sulfo-, Thio- oder Oxogruppen, Halogenatome usw. tragen.

Die gegebenenfalls von A und B zusammen vertretene Alkylidengruppe ist eine 2 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gerade oder verzweigte Alkylidengruppe, z.B. Äthyliden, Propyliden, Butyliden, Pentyl-iden, Hexyliden, Heptyliden oder Octyliden. Diese Alkyli-dengruppen können einen oder mehrere Substituenten tragen, z.B. Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, welche im Fall von mehreren solchen Substituenten an das gleiche oder an verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sein können. Ebenfalls können die Alkylidenreste als Substituenten Oxogruppen, Aminogruppen, Arylreste, wie Phenyl-, Diphenyl-, Naphthylgruppen usw. aufweisen.

Als Aralkylidengruppen können A und B zusammen eine 7 bis 18, vorzugsweise 7 bis 11 Kohlenstoffatome enthaltende Aralkylidengruppe sein, z. B. Benzyliden, Phenyläthyl-iden, Phenylpropyliden, Phenylbutyliden, Phenylpentyliden, Phenylhexyliden usw. Diese Aralkylidengruppen können auch substituiert sein.

Bevorzugte Substituenten sind z. B. Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino*, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Sulfo-, Thio- oder Oxogruppen, Halogenatome usw.

Die der obigen Definition entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Produkte. Die nächstliegenden, analogen Verbindungen, die in 1-Stellung eine Stickstoff enthaltende Seitenkette tragen, wurden in der US Patentschrift Nr. 3 536 725 beschrieben, wobei aber diese in der zitierten Patentschrift beschriebenen 1-Desalkyl-l-cyanoäthyl-hexahy-droindolo[2,3-a]chinolizine sich chemisch in mehreren Hinsichten von den erfindungsgemässen neuen Verbindungen unterscheiden. Erstens ist zu erwähnen, dass die erwähnten bekannten Verbindungen in 1-Stellung eine Cyanoäthyl-

gruppe aufweisen, während die erfindungsgemässen neuen Verbindungen eine Alkylamino-, Aralkylamino-, Alkyliden-amino-, Aralkylidenamino- oder Acylamino-propyl-Seiten-kette in dieser Stellung enthalten. Ferner enthalten die erfindungsgemässen Verbindungen in 1-Stellung auch noch einen Alkyl-Substituenten, während in der zitierten US Patentschrift 1-Desalkyl-Verbindungen beschrieben wurden; dazu kommt noch, dass die in der US Patentschrift beschriebenen Verbindungen Hexahydroindoloverbindungen darstellen, während die erfindungsgemässen neuen Verbindungen Octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate sind. Der wesentlichste, offenbar aus den erwähnten chemischen Unterschieden erklärliche Unterschied ist aber, dass, während die in der US Patentschrift 3 536 725 beschriebenen Verbindungen überhaupt keine therapeutische Wirkungen haben, sich die erfindungsgemässen neuen Verbindungen durch wertvolle vaso-dilatatorische (gefässerweiternden) Eigenschaften auszeichnen.

Die Ausgangsstoffe der erfindungsgemässen Verfahren, die 1 -(3-Aminopropyl)-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II, können auf die in der britischen Patentschrift 1 518 696 beschriebene Weise hergestellt werden.

Die in den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV durch R' vertretenen Alkyl-, Aralkyl-, bzw. Aryl-gruppen können gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppen sein, welche zusammen mit der Carbonylgrup-pe dieser Verbindungen unmittelbar bzw. nach der Reduktion die in dem Endprodukt gewünschten Acyl- bzw. Alkyl-, Aralkyl-, Alkyliden- oder Aralkylidengruppen A bzw. AB bilden können. X kann in diesen Verbindungen als Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel lila welche an der Stelle von X ein Wasserstoffatom enthalten, werden in der Regel in etwa äquimolekularen Mengen oder in geringem Überschuss (etwa 1,1 bis 1,8 Mol) zur Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt. Diese Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel kommen z. B. protische Lösungsmittel, wie Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol usw., aber auch aprotische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol usw., in Betracht. Wenn man in aprotischen Lösungsmitteln arbeitet, dann kann man das in der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation laufend aus dem Reaktionsgemisch entfernen; es ist aber auch bei der Anwendung von aprotischen Lösungsmitteln zweckmässig, die Reaktion bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen.

Mit an der Stelle von X Halogen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III sowie mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels ausgeführt, um den Ablauf der Reaktion zu beschleunigen bzw. zu vervollständigen. Als Säurebindemittel können organische Basen, z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin usw., oder anorganische Basen, z. B. Alkalycarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder auch Erdalkalioxyde, wie Magnesiumoxyd, eingesetzt werden. Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei in letzteren Fall ein Überschuss der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder des Säurebindemittels (z.B. bei der Anwendung von Pyridin) als Reaktionsmedium dienen kann.

Im Fall von an der Stelle von X eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III ist es

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im Interesse der Beschleunigung bzw. Vervollständigung der Reaktion vorteilhaft, die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Kondensationsmitteln, z. B. von Dicyclohexyl-carbodiimid, auszuführen.

Die nach dem ersten erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Acylaminoderivate der allgemeinen Formel IA werden durch Reduktion in die entsprechenden Alkylamino-bzw. Aralkylaminoderivate überführt. Man kann diese Reduktion zweckmässig mit geeigneten chemischen Reduktionsmitteln, vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden, durchführen. Als komplexe Metallhydride können z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder komplexe Borhydride, vorteilhaft Natriumborhydrid, in Gegenwart von einem Metallsalz, z.B. Kobaltchlorid, verwendet werden. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z.B. Äther, wie Diäthyläther oderTe-trahydrofuran, oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol usw., in Betracht.

Die weiter oben angeführten Aldiminoderivate der allgemeinen Formel IB, worin A" und B" zusammen eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylidengruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden durch Reduktion ebenfalls in die entsprechenden Alkyl-bzw. Aralkylaminoderivate überführt. Diese Reduktion kann entweder auch auf die oben beschriebene Weise, mit chemischen Reduktionsmitteln, z. B. mit komplexen Metallhydriden, oder auch mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden. Im letzteren Fall können die bei den katalytischen Hydrierungen üblichen Metalle, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybden, Wolfram usw., sowie Oxyde oder Sulfide davon als Katalysatoren verwendet werden. Man kann auch auf die Oberfläche von Trägern aufgebrachte Katalysatoren verwenden; als solche Träger kommen z.B. Kohle, besonders Aktivkohle, ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkalisulfate oder Erdalkalicarbonate, in Betracht.

Besonders vorteilhaft können zu dieser katalytischen Hydrierung Palladium, zweckmässig Palladium-Aktivkohle oder auch Raney-Nickel, als Katalysatoren eingesetzt werden; im allgemeinen kann aber der in gegebenen Fällen anzuwendende Katalysator unter Berücksichtigung der Eigenschaften der zu reduzierenden Verbindung und der Reaktionsbedingungen gewählt werden.

Die katalytische Hydrierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden; als Lösungsmittel kommen z. B. Alkohole, Äthyl-acetat, Eisessig oder Gemische davon, in Betracht. Am besten haben sich für diesen Zweck aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, bewährt. Wird z. B. Platinoxyd als Katalysator verwendet, so arbeitet man bevorzugt in neutralem oder noch besser in saurem Medium, während bei der Anwendung von Raney-Nickel als Katalysator zweckmässig in neutralem oder alkalischem Medium gearbeitet wird. Die Temperatur, der Druck und die Reaktionszeit der katalytischen Hydrierung kann in Abhängigkeit von den zu reduzierenden Verbindungen zwischen weiten Grenzen variiert werden, in den meisten Fällen kann man aber die Hydrierung mit gutem Erfolg bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck durchführen.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Behandlung mit geeigneten Säuren in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren kommen für diesen Zweck insbesondere anorganische Säuren, wie Wasserstoffhalogenide, z.B. Salzsäure oder

Bromwasserstoff, Phosphorsäure, ferner organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure, oder auch Sulfonsäuren, wie Methansulfon-säure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht.

Die Salzbildung kann zweckmässig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, besonders in einem aliphatischen Alkohol, z. B. in Methanol erfolgen; die Verbindung der allgemeinen Formel I wird in der Regel in diesem Lösungsmittel gelöst und dann so lange mit der wäss-rigen oder alkoholischen Lösung der entsprechenden Säure versetzt, bis der pH-Wert der Mischung etwa 6 erreicht. Das auf diese Weise gebildete Salz kann dann durch die Zugabe von einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. von Äther, aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt werden.

Die hergestellten Produkte können z. B. durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss in hoher Ausbeute und in gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten. Die Banden der charakteristischen Gruppen in den IR-Spektren, die Werte der Signale der magnetischen Kernresonanz und die Daten der Massenspektra beweisen eindeutig das Vorliegen der allgemeinen Formel I entsprechenden chemischen Zusammensetzungen und Strukturen.

Unter den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vor allem die nachstehenden Octahydroindolochinoli-zine von besonderem Interesse:

1 a-Äthyl-1 -(3-acetylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-

hydroindolo[2,3-a]chinolizin,

1 a-Äthyl-1 -(3-äthylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-

hydroindolo[2,3-a]chinolizin,

1 a-Äthyl-1 -(3-butylidenamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-

octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, la-Äthyl-l-(3-butyroylamino-propyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12bß-

octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,

1 a-Äthyl-1 -(3-butylamino-propyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-

hydroindolo[2,3-a]chinolizin,

I a-Äthyl-1 -(3-benzoylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-

octathydroindolo[2,3-a]chinolizin,

1 a-Äthyl-1 -(3-benzylamino-propyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12bß-

octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, la-Äthyl-l-[3-(3',4',5'-trimethoxy-benzoylamino)-propyl]-

1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 1 a-Äthyl-1 -[3-(3',4',5'-trimethoxy-benzylamino)-propyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

Pharmakologischen Untersuchungen ergaben, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I über eine bedeutsame blutgefässerweiternde Wirkung verfügen. Diese Wirkung zeigt sich vor allem in einer starken Steigerung der Durchblutung von Gehirn und Gliedmassen.

Die Untersuchungen wurden an mit Chloraloseurethan narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmassen wurde an der Arteria femoralis gemessen, für die Durchblutung des Gehirns wurden Daten durch Messung der Blutströmung in der Arteria carotis interna und der Arteria vertebralis erhalten. Der Aderwiderstand im Kreislauf, wurde aus den entsprechenden Werten von Blutdruck und Blutströmung berechnet.

Die zu untersuchenden Substanzen wurden in Dosen von 1 mg/kg intravenös verabreicht. Die Veränderungen wurden prozentual ausgewertet. Die als Durchschnitt an sechs Tieren erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusam-mengefasst; zum Vergleich sind auch die mit dem in der Therapie sich sehr gut bewährten Apovincaminsäureäthylester in gleicher Weise erhaltenen Daten angegeben. Die in den

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einzelnen Spalten der Tabelle angegebenen Werte entsprechen den folgenden Daten:

1. Durchblutung der Gliedmassen

2. Kreislaufwiderstand in den Gliedmassen

3. Durchblutung des Gehirns

4. Kreislaufwiderstand im Gehirn

5. Blutdruck

6. Herzfrequenz.

Die untersuchten Substanzen waren die folgenden:

(A): Apovincaminsäureäthylester (bekannt)

(B): 1 a-Äthyl-1 -(3-acetylamino-propyl)-

1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (Beispiel 1)

(C): 1 a-Äthyl-1 -(3-äthylamino-propyl)-

1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (Beispiel 2)

Substanz 1. 2. 3. 4. 5. 6.

(A) +58 -35 +16 -20 -28 +14

(B) +101,6 -70,8 +47,3 -57,1 -12,9 +34

(C) +148 -72,4 + 5,6 -22,2 -19,4 - 8,4

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I die Durchblutung der Gliedmassen erheblich steigern und in dieser Hinsicht eine zwei-bis zweieinhalbmal so grosse Wirkung ausüben, wie der als Referenzsubstanz verwendete Apovincaminsäureäthylester. Auch die die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung der neuen Verbindungen ist sehr erheblich; sie ist bei der Verbindung (B) etwa dreimal so hoch, wie die der Referenzsubstanz.

Die bei Anwendung in der Humanmedizin anzuwendenden Dosen der neuen Verbindungen können bei intravenöser oder oraler Verabreichung von einigen Zehntel mg bis zu 1-2 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die Dosierung hängt jedoch immer vom Zustand des Kranken ab und wird vom Arzt auf Grund seiner fachlichen Erfahrung festgelegt. Daher bedeuten die eben angegebenen Richtwerte für die Dosierung keineswegs eine Beschränkung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können als Wirkstoffe mit in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten nichttoxischen, inerten flüssigen oder festen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Olivenöl, usw. ferner Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., in Frage. Die Wirkstoffe können zu den üblichen Formulierungen, z. B. zu festen (runde oder eckige Tabletten, Dragees, harte oder weiche Gelatinekapseln, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssigen (Lösungen in Wasser oder Öl, Suspensionen, Emulsionen, Sirups, Injektionslösungen in Wasser oder Öl usw.) Präparaten, formuliert werden. In den festen Formulierungseinheiten kann die Menge des festen Trägerstoffes innerhalb weiter Bereiche variiert werden, so z. B. zwischen etwa 25 mg und 1 g. Die Arzneimittelpräparate können ferner übliche pharmazeutische Hilfsstoffe, z. B. Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacks- und Duftstoffe usw., enthalten. In den Arzneimittelpräparaten können ferner noch andere bekannte Wirkstoffe enthalten sein. Die Präparate werden zweckmässig in Dosierungseinheiten formuliert, die der jeweiligen Verabreichungsart entsprechen.

Die oben beschriebenen Arzneimittelpräparate können in an sich bekannter Weise, unter Anwendung von üblichen Mehtoden, wie Sieben, Mischen, Granulieren, Tablettieren, Auflösen usw., hergestellt werden. Die Präparate können den in der Arzneimittelindustrie üblichen Behandlungen (z. B. Sterilisieren) unterzogen werden.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

1 a-Äthyl-1 -(3-acetylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin

4,2g (13,5 mMol) la-Äthyl-l-(3-amino-propyl)-l,2,3,4, 6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 70 ml abs. Pyridin gelöst, der Lösung werden 15 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann werden das Lösungsmittel und der Überschuss von Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert, das als Rückstand erhaltene Ol wird mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verrieben und einige Stunden lang stehen gelassen. Während dieses Stehens verfestigt sich das Produkt; es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 2,5 g 1 a-Äthyl-l-(3-acetyl-amino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten; F. 126-128 °C.

Analyse für C22H3,N30 (Mol.Gew.: 353,49):

berechnet: C 74,74%, H 8,84oö, N 11,88%;

gefunden: C 74,59%, H 8,63%, NI 1,52%.

IR (in KBr): vmax = 3230 cm"1 (indol-NH) 2870-2730 cm-1 (Bohlman-Banden) 1660-1620 cm-1 (=C = 0)

Beispiel 2

1 a-Äthyl-1 -(3-äthylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,-12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinium-hydrochlorid

1,8 g (5,1 mMol) 1 a-Äthyl-l-(3-acetylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 200 ml abs. Äther suspendiert und die Suspension mit 1,5 g (39,6 nMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit 100 ml einer gesättigten Lösung von Seignette-Salz (Kaliumnatriumtartrat) versetzt und einige Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird dann abgetrennt, mit 50 ml Äther ausgeschüttelt, die Ätherphasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel verdampft. Das als Rückstand erhaltene, während des Stehens sich verfestigende Öl wird in wenig Methanol gelöst, die Lösung wird durch die Zugabe von mit Salzsäuregas gesättigtem Methanol schwach angesäuert und mit Äther verdünnt. Das dadurch ausgefällte Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden auf diese Weise 1,65 g 1 a-Äthyl-1 -(3-äthylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizinium-dihydrochlorid (78,9% d.Th.) erhalten; F. 227-229 °C (unter Aufschäumen).

Analyse für C22H33N3 • 2HC1 (Mol.Gew.: 412,43): berechnet: C 64,06%, H 8,55%, N 10,18%;

gefunden: C 63,87%, H 8,39%, N 9,91%.

IR (in KBr): vmax 3300 cm"1 (Indol-NH) 2900-2700 cm"1 (bohlmann-Banden)

Beispiel 3 Herstellung von Tabletten

Zur Herstellung von 1000 Tabletten werden die folgenden Bestandteile eingesetzt:

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1 a-Äthyl-1 -(3-acetylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin (Wirkstoff) Gelatine

Magnesiumstearat Talk

Kartoffelstärke Milchzucker

5g 3g 2g 5g 40 g 95 g

Der Wirkstoff wird mit 3/4 Teil der Kartoffelstärke und mit dem Milchzucker vermischt und die Mischung wird mit der wässrigen Lösung der Gelatine zu einer Masse zusammengeknetet. Die Masse wird granuliert und getrocknet. Das erhaltene trockene Granulat wird mit dem Talk, mit dem Rest der Kartoffelstärke und mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Tabletten von je 150 mg Einzelgewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt verarbeitet. Gewünschten-falls kann man die Tabletten zur Erleichterung der Dosierung mit Teilkerben versehen.

Beispiel 4

1 a-Äthyl-1 -(3-benzylaminopropyl)-1,2,3,4,6,7,-12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin 1,00 g (3,21 mMol) 1 a-Äthyl-l-(3-aminopropyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 0,50 g (0,48 ml, 4,71 mMol) Benzaldehyd und die Reak-tions mischung wird 48 Stunden lang am Rückfluss erhitzt.

Dann gibt man abermals 30 ml Methanol hinzu und die Mischung wird auf 0 C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 1,50 g (3,96 mMol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter dauerndem Rühren zu der Reaktionsmischung ge-5 geben. Dann wird noch 1 Stunde lang bei 0 C gerührt. Nach beendetem Rühren säuert man die Lösung mit 5 normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 2 an und die Mischung wird im Vakuum auf ein Volumen von 10 ml eingedampft. Man löst den Rückstand in 100 ml io Wasser und durch Zugabe von 40%iger wässriger NaOH-Lösung wird die Lösung bis zu einem pH-Wert von 10 basisch gemacht. Diese basische Lösung wird mit 50,30 und 20 ml Dichlormethan geschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert i5 und im Vakuum eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,80 g der Titelverbindung in Form weisser Kristalle. Ausbeute 62,0%. Schmelzpunkt 109-110 C.

Analyse für C27H35N3 (Mol. Gewicht 401,57) 20 berechnet: C 80,75%, H 8,78%, N 10,18%;

gefunden: C 80,65%, H 8,74%, N 10,64%. NMR-Spektrum (CaCl3)

delta = 0,63 t, 3H, CH3-,

delta = 3,42 s, 1 H, anneliert H,

25 delta = 3,92 s, 2H, Benzyl-CH2-,

delta = 6,83-7,62 m, 9H, aromatisch-H,

delta = 10,60 s, IH, Indol-NH.

30

35

45

55

60

65

S

Claims

648 558
[2,3-a]chinolizinderivaten der allgemeinen Formel

(IC)

A1

•N-CKL-CEL-CH.

H

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und A'" eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 5 Verbindungen der Formel IA

herstellt, worin A' ein Acylrest der Formel R2-CO- ist, worin R2' Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen ist, anschliessend diese Acylverbindung reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

2. la-Äthyl-l-(3-acetylamino-propyl)-l,2,3,4,6,7,12, 30 12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin als Verbindung nach Anspruch 1.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formel I

A ■'

(I)

B

^N-CHa-CH0-CH

/ C. d.

R

15

40

■W-CHg-CHg-CHg

45

(I)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Aral-kylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen oder die Acyl-gruppe einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und B ein Wasserstoffatom, oder A und B zusammen eine gegebenenfalls substituierte Alkyliden-gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen enthält.
3

648 558

(II)

worin R weiter oben definiert ist, mit einer Verbindung der

Formel lila

R" COH (lila)

worin R" ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls substituierter Aryl- oder Aralkylrest mit 6 bis 17 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

3. 1 a-Äthyl-1 -(3-äthylamino-propyl)-l ,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und das Dihydrochlorid davon als Verbindung nach Anspruch 1. 35
4. Vasodilatatorisch wirkendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens ein Octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivat der allgemeinen Formel I

CH0 - CH0 - CH0

cL c. d.

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und A' eine Acylgruppe einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure bedeutet oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel IA, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-(3-Aminopropyl)-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel II

(II)

H2N-CH2-CH2~CH2

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV

R'-CO-X (III)

(R'-C0)20 (IV)

worin R' ein aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Rest ist, und X Halogen oder die Hydroxylgruppe bedeutet, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinderivaten der Formel

65

(IA)

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 20 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Aral-kylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen oder die Acyl-gruppe einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und B ein Wasserstoffatom, oder A und B zusammen eine gegebenenfalls substituierte Alkyliden- 25 gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
6. Verfahren zur Herstellung von Octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinderivaten der Formel

50

(IB)

•N~CH2-CÏÏ2-CH2

60

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und A" und B" zusammen eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-(3-Aminopropyl)-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel II
7. Verfahren zur Herstellung von Octahydroindolo-
8. Verfahren zur Herstellung von Octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinderivaten der allgemeinen Formel

'K~CH0~CH0~CH,

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und A"" eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 Verbindungen der Formel IB herstellt, worin A" und B" zusammen eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylidengruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, in dieser die Alkyliden- bzw. Aralkylidengruppe reduziert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.