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DE3881249T2 - Fettsaeureamide als acyl-coa-inhibitoren: cholesterolacyltransferase. - Google Patents

Fettsaeureamide als acyl-coa-inhibitoren: cholesterolacyltransferase.

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Publication number
DE3881249T2
DE3881249T2 DE8888102644T DE3881249T DE3881249T2 DE 3881249 T2 DE3881249 T2 DE 3881249T2 DE 8888102644 T DE8888102644 T DE 8888102644T DE 3881249 T DE3881249 T DE 3881249T DE 3881249 T2 DE3881249 T2 DE 3881249T2
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dimethyl
carbon atoms
methyl
tetradecanamide
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Ann Holmes
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Warner Lambert Co LLC
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf chemische Verbindunge mit pharmakologischer Wirksamkeit, auf pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten, und auf ein Verfahren zur Herstellung derartiger pharmazeutischer Zubereitungen. Die Erfindung betrifft insbesondere bestimmte substituierte Amide von alpha-substituierten oder alpha,- alpha-disubstituierten Alkan- und Alkencarbonsäuren, welche das Enzym Acyl-Coenzym A: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) hemmen, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die zur Hemmung der Absorption von Cholesterin im Verdauungstrakt nützlich sind.
  • In den vergangenen Jahren wurde der Rolle, die ein erhöhter Cholesterinspiegel im Blutplasma im Zusammenhang mit krankhaften Zuständen beim Menschen spielt, in zunehmendem Masse Beachtung geschenkt. Es hat sich gezeigt, dass Cholesterinablagerungen im Gefässystem die Ursache für verschiedene krankhafte Zustände, einschliesslich koronarer Herzerkrankungen bilden.
  • Anfänglich wurden die Studien im Zusammenhang mit diesem Problem auf die Auffindung von therapeutischen Mitteln gerichtet, welche eine Erniedrigung des Gesamtcholesterinspiegels im Blutserum bewirken. Es ist nun bekannt geworden, dass das Cholesterin im Blut in Form komplexer Partikeln transportiert wird, wobei die Partikeln aus einem aus Cholesterinestern und Triglyceriden gebildeten Kern und einem Aussenbereich, der hauptsächlich aus Phospholipiden und verschiedenen Arten von Proteinen, welche durch spezifische Rezeptoren erkannt werden, besteht. So wird beispielsweise Cholesterin zu Stellen von Ablagerungen in Blutgefässen in Form von Lipoprotein mit niedriger Dichte (LDL-Cholesterin) und in der Gegenrichtung von diesen Stellen in Form von Lipoprotein mit hoher Dichte (HDL-Cholesterin) transportiert.
  • Infolge dieser Entdeckungen wurde die Suche nach therapeutischen Mitteln, die den Cholesteringehalt des Serums steuern, auf die Auffindung von Verbindungen ausgerichtet, welche eine grössere Selektivität ihrer Wirksamkeit aufweisen, d.h. Verbindungen, die eine Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels im Blutserum und/oder eine Erniedrigung des LDL-Cholesterinspiegels im Blutserum bewirken. Obgleich solche Mittel eine wirksame Absenkung des Cholesterinspiegesl im Serum bewirken, zeigen sie nur eine geringe oder gar keine Wirksamkeit im Hinblick auf die Steuerung der Cholesterinaufnahme aus der Nahrung im Körper durch die Darmwandungen.
  • Von den Zellen der Darmschleimhaut wird Cholesterin aus der Nahrung als freies Cholesterin absorbiert, welches durch die Wirkung des Enzyms Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) verestert werden muss, bevor es in die Chylomikronen eingeschlossen werden kann, die dann in den Blutstrom freigesetzt werden. Dementsprechend verhüten therapeutische Mittel, welche die Wirkung von ACAT hemmen, die intestinale Absorption von aus der Nahrung stammendem Cholesterin im Blutstrom oder die reabsorption von Cholesterin, welches zuvor durch das körpereigene Regulierungssystem in den Darm freigesetzt worden war.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die eine ACAT-hemmende Wirksamkeit aufweisen und deren Struktur der Formel
  • entspricht, worin
  • A eine unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche 1 bis 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen kann;
  • R&sub1; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylmethyl;
  • R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylmethyl; oder
  • R&sub1; und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
  • bedeuten.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie er in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet wird, hat die Bedeutung von verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffgruppierungen, die von einem gesättigten Kohlenwasserstoff durch Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitetet sind. Beispiele für Alkylgruppen, die als in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet werden, schliessen Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen ein.
  • Unter "Alkoxy" ist eine wie oben definierte Alkylgruppe zu verstehen, die über ein Sauerstoffatom an das Stammolekül gebunden ist.
  • Unter "Halogen" sind Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen.
  • Diejenigen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, bei denen das alpha-Kohlenstoffatom des Säureanteils des Amides nur monosubstituiert ist, besitzen an diesem Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Zentrum und können in zwei enantiomeren Formen existieren.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl alle möglichen optischen Isomere als auch deren Gemische.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bilden eine Klasse von alpha-substituierten oder alpha,alpha-disubstituerten geradkettigen Carbonsäuren, welche das Enzym Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase (ACAT) hemmen und dementsprechend als pharmakologische Mittel zur intestinalen Hemmung der Cholesterinabsorption nützlich sind.
  • Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind am alpha-Kohlenstoffatom des Säureanteils des Amids mit Phenylmethylgruppen oder mit einer oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert. Unter den erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, bei denen die Substituenten am alpha-Kohlenstoffatom, R&sub1; und R&sub2;, Methyl, Ethyl oder Phenylmethyl sind oder solche Verbindungen bei denen R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden. In Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass bei den Verbindungen, bei denen eine oder mehrere Alkylgruppen an das alpha-Kohlenstoffatom, d.h. das der Carbonylfunktion unmittelbar benachbarte Kohlenstoffatom, des Säurerestes der erfindungsgemässen Amide gebunden sind, die ATAC-Hemmwirkung in vivo gegenüber derjenigen bei den entsprechenden unsubstituierten Verbindungen verstärkt ist.
  • Das Stickstoffatom der Amidgruppe ist durch 2,4,6- Trimethoxyphenyl substiuiert.
  • Beispiele für Verbindungen, die als in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet werden, sind die folgenden:
  • 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid;
  • 2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
  • 2-Ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
  • 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
  • 2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-hexadecanamid;
  • 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-hexadecanamid;
  • 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-octadecanamid;
  • 1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-cyclobutancarboxamid;
  • 1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-cyclopentancarboxamid;
  • (Z)-2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid;
  • (Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid; und
  • (Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-11-eicosenamid.
  • Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man das Säurechlorid der entprechenden alpha-substituierten oder alpha,alpha-disubstituierten Säure mit 2,4,6-Trimethoxyphenylamin in einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen Lösungsmittel, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, als säurebindendes Mittel, umsetzt.
  • Die Umsetzung kann bei jeder beliebigen Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei niedrigere Temperaturen bevorzugt sind.
  • Man lässt die Reaktion ablaufen, bis die Analyse des Reaktionsgemisches, beispielsweise mittels Chromatographie, anzeigt, dass die Reaktion zwischen dem Säurechlorid und dem substituierten Amin im wesentlichen vollständig abgeschlossen ist. Die Reaktionsdauer kann von annähernd zwei Stunden bis 24 Stunden in Abhängigkeit van den im Einzelfall eingesetzten Reagentien und der jeweils angewandten Reaktionstemperatur variieren.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder, sofern sie bisher noch nicht bekannt waren, nach zum Stand der Technik gehörenden Verfahren herstellbar. So können beispielsweise die als Ausgangsmaterial verwendeten alpha-alkylsubstituierten Säuren hergestellt werden, indem man zunächst Malonsäurediethylester in den gewünschten Alkyldiethylester umwandelt und danach diesen unter Anwendung herkömmlicher Methoden mit einem Bromalkan reagieren lässt. Das bei dieser Reaktion erhaltene Produkt wird dann unter Anwendung bekannter Methoden hydrolysiert und decarboxyliert und liefert die alpha-(alkylsubstituierte)Säure. Die Säure wird durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphorylchlorid oder dergleichen unter Anwendung herkömmlicher Methoden in das Säurechlorid übergeführt.
  • Die als Ausgangsmaterial dienenden alpha,alpha-dialkylsubstituierten Säuren können nach einer von zwei alternativen Methoden hergestellt werden. Falls beide alpha-Substituenten Methyl sind, wird das geeignete Bromalkan mit dem Lithiumsalz von Isobuttersäure oder einem Ester der Isobuttersäure umgesetzt, um die gewünschte alpha,alpha-Dimethylsäure zu erzeugen.
  • Bei der alternativen Methode zur Herstellung der alpha,alpha- dialkylsubstituierten Säuren geht man so vor, dass man das geeignete Bromalkan mit dem Natriumsalz von Malonsäurediethylester umsetzt, um den alkylsubstituierten Malonsäurediethylester zu erhalten. Dieser Ester wird dann zu der entsprechenden alkylsubstituierten Malonsäure hydrolysiert und in herkömmlicher Weise decarboxyliert. Die so erhaltene Monocarbonsäure wird anschliessend alpha-alkyliert, indem man zunächst die Säure in ihr entsprechendes alpha-Lithiocarbanionsalz überführt und danach dieses Salz mit einem geeigneten Alkylhalogenid umsetzt. Ein zweiter alpha-Alkylsubstituent wird durch Wiederholung dieses Vorganges eingeführt.
  • Einzelheiten über die bei der Herstellung des alpha-Lithiocarbanionsalzes von Säuren oder Estern und der Umwandlung dieser Salze in die alpha-alkylsubstituierten Säuren oder Ester anzuwendenden Reaktionsbedingungen sind bei P. Greger, Org. Syn., Vol. 50, Seiten 58 ff., John Wiley & Sons, New York, 1970 zu finden.
  • Das 2,4,6-Trimethoxyphenylamin ist allgemein bekannt.
  • Wie aus den in Tabelle 1 aufgeführten Daten ersichtlich ist, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame Inhibitoren des Enzyms Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase (ATAC) und hemmen dementsprechend die Veresterung des Cholesterins und seinen Transport durch die Zellwände der Darmwandung.
    • In Vitro-Tests
  • Die Fähigkeit von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ACAT zu hemmen, wurde unter Anwendung eines In Vitro-Tests, wie er von F.J. Field und R.G. Salone in Biochemica et Biophysica 712: 557 - 570 (1982) näher beschrieben ist, gemessen. Der Test gibt ein Mass für die Fähigkeit einer Testverbindung, die Acylierung von Cholesterin durch Oelsäure zu hemmen, an, indem die Menge von radioaktiv markiertem Cholesterinoleat, das aus radioaktiv markierter Oelsäure in einer Gewebekultur, welche Darmmikrosomen von Kaninchen enthielt, gebildet wurde, gemessen wird.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt und werden als IC&sub5;&sub0;-Werte angegeben, d.h. diejenige Konzentration der Testverbindung, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Hemmung der Veresterung des Cholesterins zu bewirken. TABELLE 1 Verbindung IC&sub5;&sub0; (mikromolar) N-(2,6-Dimethylphenyl)-2,2-dimethyldodecanamid N-(2-Ethoxy-6-methylphenyl)-2,2-dimethyldodecanamid (Z)-N-(2-Methoxy-6-methylphenyl)-2,2-dimethyl-11-eicosenamid 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid 2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 2-Ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid TABELLE 1 (Fortsetzung) Verbindung IC&sub5;&sub0; (mikromolar) 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)octadecanamid 1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyclopentancarboxamid (Z)-2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid (Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl).9-octadecenamid (Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-11-eicosenamid N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2,2-dimethyldodecanamid N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2-methyltetradecanamid N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2-ethyltetradecanamid N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2,2-dimethyltetradecanamid TABELLE 1 (Fortsetzung) Verbindung IC&sub5;&sub0; (mikromolar) N-(4,6-Diethoxy-5-pyrimidinyl)-2-methyltetradecanamid (Z)-N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2,2-dimethyl-11-eicosenamid 2-Methyl-N-[1-(2-pyridinyl)ethyl]dodecanamid 2-Ethyl-N-[1-(2-pyridinyl)ethyl]dodecanamid 2-Propyl-N-[1-(2-pyridinyl)ethyl]dodecanamid alpha-Decyl-N-[1-(2-pyridinyl)ethyl]dodecanamid 2-Methyl-N-[1-(2-pyridinyl)ethyl]tetradecanamid 2-Ethyl-N-[1-(2-pyridinyl)ethyl]tetradecanamid TABELLE 1 (Fortsetzung) Verbindung IC&sub5;&sub0; (mikromolar) 2-Methyl-N-[1-(2-pyridinyl)ethyl]hexadecanamid 2,2-Dimethyl-N-[1-(2-pyridinyl)ethyl]hexadecanamid * Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Vergleichsbeispiele.
    • In Vivo-Tests
  • Bei der Durchführung eines Cholesterin-Ernährungs-Tests für Kaninchen wurden männliche weisse Neuseeland-Kaninchen mit einem Körpergewicht von annähernd 1 kg mit einer normalen Diät gefüttert, wobei die Nahrungsmenge 40 g pro Tag betrug. Diese Diät bestand aus einem für Kaninchen bestimmten Mischfutter (Purina Nr. 5321 von Ralston Purina Co., 711 West Fuesser Road, Mascoutah, Illinois, 62224, USA). Nachdem diese Diät während sechs Tagen an die Kaninchen verfüttert worden war, wurden die Kaninchen während drei Tagen mit einer mit Cholesterin angereicherten Diät gefüttert, wobei die Nahrungsmenge 50 g pro Tag betrug. Diese angereicherte Diät bestand aus einem Teil eines Cholesterin enthaltenden Mischfutters (Purina Catalog No. 841206WLI, 0,25% Cholesterin) und zwei Teilen einer Normaldiät. Danach wurden die Kaninchen während vier Tagen mit einer weiteren mit Cholesterin angereicherten Diät, welche zwei Teile eines angereicherten Mischfutters (Purina Catalog No. 841206 WLI, 0,25% Cholesterin) und einen Teil Normaldiät enthielt, gefüttert, wobei die Nahrungsmenge 60 g pro Tag betrug.
  • Nach der Gewöhnungsphase und der Phase der Belastung mit Cholesterin wurden die Testverbindungen den Versuchstieren während sieben Tagen in Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht jeweils 30 Minuten vor einer Mahlzeit verabreicht. Den Vergleichstieren wurde nur ein Trägerstoff verabreicht.
  • Die Tiere wurden drei Stunden nach ihrer letzten Mahlzeit im postabsorptiven Zustand getötet. Bei jedem Tier wurden die Serumcholesterinspiegel bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt, wobei die Werte als prozentuale Aenderung des Cholesterinspiegels im Serum im Vergleich zur Kontrolle angegeben sind.
  • Bei der Durchführung eines Cholesterin-Ernährungs-Tests für Ratten wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (mit einem Körpergewicht von annähernd 200 g) willkürlich in Gruppen aufgeteilt und ad libitum mit einer normalen Mischdiät (Purina Nr. 5002 von Ralston Purina Co., 711 West Fuesser Road, Mascoutah, Illinois, 62224, USA), welche mit 5,5% Erdnussöl, 1,5% Cholesterin und 0,3 bis 0,5% Cholsäure ergänzt worden war, gefüttert, wobei dem Futter Arzneimittel in den angegebenen Mengen (Gew./Gew.) oder kein Arzneimittel beigemischt wurden. Nach einer Woche wurden die Tiere (ohne vorhergehendes Fasten) mit Aether narkotisiert, worauf ihren Herzen eine Blutprobe entnommen wurde, die in Ethylendiamintetraessigsäure [EDTA] eingebracht und vermischt wurde (Endkonzentration 0,14%), um die Gesamtmenge des Cholesterins unter Verwendung eines Abbott VP Analysators zu messen.
  • Die Ergebnisse der In Vivo-Versuche sind für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2 Cholesterinreduktion Verbindung Kaninchen Ratte 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid 2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2-methyltetradecanamid 1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyclopentancarboxamid N-(4,6-Dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2-methyltetradecanamid * Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Vergleichsbeispiele.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können inerte, pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe in fester oder flüssiger Form eingesetzt werden. In fester Form vorliegende Zubereitungen schliessen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln und Cachets ein.
  • Ein fester Trägerstoff kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die ausserdem als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Zerfallsbeschleuniger im Falle von Tabletten, wirken können. Der Trägerstoff kann ausserdem ein Einkapselungsmaterial sein.
  • In Pulvern ist der Trägerstoff ein feinverteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt. In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Trägerstoff, der das notwendige Bindungsvermögen aufweist, in einem geeigneten Mischungsverhältnis vermischt und in der gewünschten Gestalt und Grösse verdichtet.
  • Die Pulver enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa 70 Gew.-% an aktiver Komponente. Geeignete Trägerstoffe sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Lactose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse, Kakaobutter und dergleichen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutische Zubereitung" soll auch die Formulierung der aktiven Komponente mit einem Einkapselungsmaterial einschliessen, wobei dieses Material eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente (mit oder ohne einem anderen Trägerstoff) von dem Trägerstoff umgeben ist und so mit diesem in Verbindung steht. In ähnlicher Weise sind Cachets eingeschlossen.
  • Tabletten, Pulver, Cachets und Kapseln können als in fester Form vorliegende Dosierungsformen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schliessen Lösungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, oder für eine orale Verabreichung geeignete Suspensionen und Emulsionen ein. Für eine orale Verabreichung geeignete wässrige Lösungen können hergestellt werden, indem die aktive Komponente in Wasser gelöst wird und gewünschtenfalls geeignete Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Stabilisierungsmittel und Verdickungsmittel zugegeben werden. Für eine orale Verabreichung geeignete wässrige Suspensionen können hergestellt werden, indem man die feinverteilte aktive Komponente zusammen mit einem viskosen Material, z.B. natürliche oder synthetische Kautschuke, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder andere in der pharmazeutischen Technik bekannte Formulierungsmittel, in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor. Bei dieser Form ist die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheiten können in abgepackter Form vorliegen, wobei die Packung getrennte Mengen der Zubereitung enthält, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Ampullen oder Fläschchen. Die Dosierungseinheit kann auch selbst eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette sein oder es kann eine geeignete Anzahl von ihnen in abgepackter Form vorliegen.
  • Für die therapeutische Verwendung als Mittel zur Hemmung der intestinalen Absorption von Cholesterin werden die bei der Anwendung des erfindungsgemässen pharmazeutischen Verfahrens verwendeten Verbindungen den Patienten in Dosierungen von 500 mg bis 2000 mg pro Tag verabreicht. Für einen normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von annähernd 70 kg bedeutet dies eine Tagesdosis von 7 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht. Die im Einzelfall anzuwendenden Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Wirksamkeit der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierung in einer bestimmten Situation liegt im Bereich fachmännischen Könnens.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen einen auf dem einschlägigen Gebiet der Technik versierten Fachmann in die Lage versetzen, die Erfindung auszuführen und dienen zu deren Erläuterung. Sie sollen nicht als Einschränkung der Erfindung, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist, aufgefasst werden.
    • REPRÄSENTATIVES BEISPIEL FÜR DIE HERSTELLUNG EINER ALPHA, ALPHA-DIALKYLALKANCARBONSÄURE Herstellung von 2,2-Dimethyloctadecansäure
  • 20,6 ml (28,6 g, 0,283 Mol) Diisopropylamin wurden in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 13,6 g (0,283 Mol) 50%-igem Natriumhydrid versetzt. Zu dieser Mischung wurden 26,2 ml (24,9 g, 0,283 Mol) Isobuttersäure tropfenweise unter rühren hinzugefügt, wobei man die Temperatur ansteigen liess. Nach dem die Zugabe der Säure abgeschlossen war, wurde die Mischung während weiterer 20 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Danach wurde die Mischung auf 0ºC abgekühlt, worauf 118 ml (0,283 Mol) 2,4-molares N-Butyllithium langsam zugesetzt wurden, wobei die Temperatur unterhalb 5ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung bei Eisbad-Temperatur während 15 Minuten gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während weiterer zwei Stunden gerührt.
  • Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit 99,7 g (0,283 Mol) 1-Iodhexadecan versetzt. Die erhaltene Mischung wurde bei Eisbad-Temperatur während einer Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Mischung wurde abermals auf 0ºC abgekühlt und unter Kühlen mit 400 ml Wasser versetzt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethyläther extrahiert, worauf die vereinigten organischen Schichten getrocknet und eingedampft wurden, wobei ein dickflüssiges Gummiharz erhalten wurde. Dieses Material wurde mit heissem Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure stark sauer eingestellt. Diese Mischung wurde mit Diethyläther extrahiert, worauf die ätherische Schicht abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde, um 92,1 g 2,2-Dimethyloctadecansäure zu ergeben; Fp. 50 bis 53ºC.
    • REPRÄSENTATIVES BEISPIEL FÜR DIE HERSTELLUNG EINER ALPHA-ALKYLALKANCARBONSÄURE (Alternative Methode) Herstellung von 2-Methylhexadecansäure
  • 12,06 g (0,52 Mol) Natriummetall wurden in absolutem Methanol gelöst. Die erhaltene Natriumethoxidlösung wurde tropfenweise unter Rühren mit 95,8 g (0,55 Mol) 2-Methyl-1,3-malonsäurediethylester versetzt. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Mischung während 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann wurden zu dieser Mischung 138,65 g (0,5 Mol) 1-Bromtetradecan tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluss erwärmt.
  • Danach wurde die Mischung abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und unter Vakuum auf die Hälfte ihres ursprümglichen Volumens eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, worauf die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Diethyläther extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Oel zu ergeben.
  • Dieses Oel wurde mit 112 g (1,7 Mol) 85%-gem Kaliumhydroxid in 900 ml 95%-gem Ethanol vermischt und die erhaltene Mischung auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach annähernd einer halben Stunde trat eine sehr heftige Reaktion ein. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure stark sauer eingestellt worauf die Mischung abgekühlt und filtriert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde in Diethyläther aufgenommen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft und ergab 2-Methyl-2-tetradecylmalonsäure; Fp. 83 bis 85ºC.
  • Der Feststoff wurde unter rühren auf 165ºC erwärmt, worauf die Entwicklung von CO&sub2; begann. Die Temperatur stieg unter starker CO&sub2;-Entwickung rasch auf 190ºC an. Danach wurde der Feststoff während einer weiteren halben Stunde bei einer Temperatur von 185 bis 190ºC gehalten und ergab 81,3 g 2-Methylhexadecansäure; Fp. 44 bis 46ºC.
    • REPRÄSENTATIVES BEISPIEL FÜR DIE HERSTELLUNG EINES AMIDS Herstellung von N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-methylhexadecanamid
  • 27,0 g (0,1 Mol) 2-Methylhexadecansäure wurden mit 100 ml Thionylchlorid vermischt. Die erhaltene Mischung wurde gerührt und während acht Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert, mit Diethyläther versetzt und anschliessend erneut unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 25,8 g 2-Methylhexadecanoylchlorid; Kp. 120 bis 125ºC bei 0,2 x 10&supmin;³bar (0,25 mm Hg).
  • 6,58 g (0,03 Mol) 2,4,6-Trimethoxyphenylaminhydrochlorid und 8,3 ml (6,06 g, 0,06 Mol) Triethylamin wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Mischung wurden langsam unter Rühren 8,65 g 2-Methylhexadecanoylchlorid hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, worauf das Filtrat unter Vakuum konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropyläther auskristallisiert. Man erhielt 12,0 g N-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-methylhexadecanamid; Fp. 109 bis 111ºC.
  • Unter Anwendung der im Vorhergehenden näher beschriebenen Methoden wurden die nachfolgenden Verbindungen in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellt: TABELLE 3 Beispiel Verbindung 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamid 2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 2-Ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)tetradecanamid 2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)hexadecanamid 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)octadecanamid 1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyclobutancarboxamid 1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)cyclopentancarboxamid TABELLE 3 (Fortsetzung) Beispiel Verbindung (Z)-2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid (Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid (Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-11-eicosenamid wachsartig

Claims (8)

1. Verbindung der Formel
worin
A eine unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche 1 bis 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen kann;
R&sub1; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylmethyl;
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylmethyl; oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aud der aus
2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid;
2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
2-Ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-hexadecanamid;
2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-hexadecanamid;
2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-octadecanamid;
1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-cyclobutancarboxamid;
1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-cyclopentancarboxamid;
(Z)-2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid;
(Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid; und
(Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-11-eicosenamid
bestehenden Gruppe.
3. 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid.
4. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine in den Ansprüchen 1 bis 3 definierte Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
5. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verhinderung der Absorption von Cholesterin durch den Verdauungstrakt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
A eine unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, welche 1 bis 3 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen kann;
R&sub1; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylmethyl;
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylmethyl; oder
R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
bedeuten, welches die folgenden Verfahrensstufen aufweist:
Umsetzung eines Säurechlorids der Formel
worin A, R&sub1; und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 2,4,6-Trimethoxyphenylamin in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins während einer Zeitspanne, die ausreicht, um eine im wesentlichen vollständige Umsetzung zu bewirken, und
Isolierung des erhaltenen Amids in im wesentlichen reiner Form unter Anwendung konventioneller Methoden.
7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der aus
2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid;
2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
2-Ethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-tetradecanamid;
2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-hexadecanamid;
2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-hexadecanamid;
2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-octadecanamid;
1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-cyclobutancarboxamid;
1-Decyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-cyclopentancarboxamid;
(Z)-2-Methyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid;
(Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-9-octadecenamid; und
(Z)-2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-11-eicosenamid
bestehenden Gruppe.
8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von 2,2-Dimethyl- N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid.
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