DE3875769T2

DE3875769T2 - Therapeutische nukleoside.

Info

Publication number: DE3875769T2
Application number: DE8888302922T
Authority: DE
Inventors: Thomas Anthony Krenitsky; Joel Van Tuttle
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1987-04-03
Filing date: 1988-03-31
Publication date: 1993-04-08
Anticipated expiration: 2008-04-01
Also published as: HU199869B; DK177888A; GR3006366T3; EP0285432A3; DK177888D0; ATE82294T1; GB8708050D0; IL85945A0; DE3875769D1; AU1412088A; HUT48268A; KR880012628A; JPS63258891A; EP0285432A2; ZA882344B; EP0285432B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 2'-Fluornukleoside zur Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe viraler Infektionen, insbesondere retroviraler Infektionen beim Menschen.
AIDS ist eine immunosuppressive oder immunodestruktive Erkrankung, die die betroffenen Personen zufälligen Infektionen mit tödlichem Ausgang ausliefert. Charakteristisch ist AIDS mit einer fortschreitenden Zerstörung von T-Zellen verbunden, insbesondere der Helfer-Induzier-Untergruppe, die die OKT&sup4;-Oberflächenmarkierer trägt.
Das Human-Immunschwäche-Virus (HIV) ist reproduzierbar aus Patienten mit AIDS oder mit Anzeichen und Symptomen, die häufig AIDS vorausgehen, isoliert worden. HIV ist cytopatisch und scheint OKT&sup4;-tragende T-Zellen vorzugsweise zu infizieren und zu zerstören, und es wird jetzt allgemein anerkannt, daß HIV das etiologische AIDS-Agens darstellt.
Seit der Entdeckung von HIV als das etiologische AIDS-Agens sind zahlreiche Vorschläge für Anti-HIV-Chemotherapiemittel gemacht worden, die in der Behandlung von AIDS wirksam sein können. So beschreibt EP 196185 3'-Azido-3'-desoxythymidin (das den anerkannten Namen Zidovudin führt) und seine pharmazeutisch verträglichen Derivate sowie dessen Verwendung in der Behandlung menschlicher Retrovirusinfektionen, einschließlich AIDS und damit verbundener klinischer Krankheitszustände.
Es ist nun herausgefunden worden, daß bestimmte 2'-Fluornukleoside der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) eine aussergewöhnlich potente Wirksamkeit gegen HIV aufweisen, die die Verbindungen und deren Derivate zur Behandlung oder Prophylaxe von AIDS und darauf bezogener Krankheitszustände geeignet macht.
Die oben genannten 2'-Fluornukleoside weisen die allgemeine Formel auf:
worin R Wasserstoff, eine Hydroxi-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Amino- oder durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder C&sub3;-C&sub6;-Cykloalkylgruppe (z.B. die Cyclopropylaminogruppe) substituierte Aminogruppe darstellt. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate werden nachfolgend als die Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) (wie oben definiert) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe einer retroviralen Infektion beim Menschen verwendet.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R die Hydroxi- oder Aminogruppe ist, sind bereits früher in der Literatur beschrieben worden; z.B. von J.A. Montgomery et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 2389-92, worin die cytotoxische Bewertung der genannten Verbindungen offenbart ist. Weitere Verbindungen der Formel (I) sind in EP 219829 offenbart.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner als neue Verbindungen die Verbindungen der obigen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Derivate ein, worin R entweder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder eine durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
1) 2,6-Diamino-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin,
2) 9-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)guanin,
3) 2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D- arabinofuranosyl)-9H-purin,
4) 2-Amino-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin.
Obige Verbindung 1) ist im Hinblick auf die hohe Anti-HIV-Wirksamkeit besonders bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) (worin R entweder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder eine durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder C&sub3;-C&sub6;-Cykloalkylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, insbesondere in der Behandlung oder Prophylaxe viraler Infektionen, insbesondere retroviraler Infektionen beim Menschen.
Beispiele retroviraler Infektionen, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt oder verhindert werden können, schließen retrovirale Infektionen beim Mensch ein, wie Human-Immunschwäche-Virus (HIV)-, HIV-2- und Human-T-Zellen-Lymphotrop-Virus (HLTV)-, z.B. HTLV-I oder HTLV-IV, Infektionen. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind besonders geeignet für die Behandlung oder Prophylaxe von AIDS und darauf bezogenen klinischen Krankheitszuständen, wie dem auf AIDS bezogenen Komplex (ARC), progressiver generalisierter Lymphadenopathie (PGL), von auf AIDS bezogenen neurologischen Krankheitszuständen wie multipler Sklerose oder tropischer Paraparesis, von anti-HIV-Antikörper-positiven und HIV-positiven Krankheitszuständen, Kaposi's Sarkomen und thrombocytopenen Purpura. Die Verbindungen können auch bei der Behandlung oder Verhinderung von Psoriasis verwendet werden.
Mit "einem pharmazeutisch verträglichen Derivat" sind jede pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester oder Salze dieser Ester oder eine jede andere Verbindung gemeint, die bei Verabreichung an einen Empfänger dazu befähigt sind, die Stammverbindung der Formel (I) (direkt oder indirekt) zu ergeben.
Bevorzugte Ester der Verbindungen von Formel (I) schließen Carboxylsäureester, worin der nicht-Carbonylrest der Estergruppierung ausgewählt ist aus einer geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkoxyalkyl- (z.B. Methoxymethyl), Aralkyl- (z.B. Benzyl-), Aryloxyalkyl- (z.B. Phenoxymethyl-), einer Arylgruppe (z.B. Phenyl), gegebenenfalls substituiert durch Halogen, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, Sulfonatester, wie Alkyl- oder Aralkylsulfonylester (z.B. Methansulfonyl), Aminosäureester (z.B. L-Valyl oder L-Isoleucyl) und Mono-, Di- oder Triphosphatester ein.
Bezüglich der vorgenannten Ester enthält jeder vorhandene Alkylrest, wenn nichts anderes ausgesagt ist, vorzugswese 1 bis 18 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Jeder in diesen Estern vorhandene Arylrest umfaßt vorzugsweise eine Phenylgruppe.
Jeder Bezug auf eine jede der ogiben Verbindungen schließt auch einen Bezug auf ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ein.
Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze der Verbindungen von Formel (I) schließen Basensalze wie Alkalimetall- (z.B. Natrium), Erdalkalimetall- (z.B. Magnesium), Ammonium- und NX&spplus;&sub4;-(worin X C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist) Salze ein.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in der medizinischen Therapie in Kombination mit weiteren therapeutischen Mitteln angewandt werden, z.B. 3'-Azido-3'-desoxythymidin (Zidovudin), acyclischen Nukleosidderivaten wie 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)guanin (Acyclovir), 2',3'-Didesoxynukleosiden wie 2',3'-Didesoxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin und 2',3'-Didesoxyinosin, Interferonen wie alpha-Interferon, Nukleosid-Transportinhibitoren wie Dipyridamol, Glucuronidierungsinhibitoren wie Probenicid, Immunomodulatoren wie dem Granulocyt-Makrophag-Kolonie-Stimulierungsfaktor (GMCSF) und weiteren Mitteln wie sie z.B. in EP 217580 beschrieben sind. Die Komponentverbindungen dieser Kombinationstherapie können gleichzeitig, in entweder getrennten oder vereinigten Formulierungen, oder zu verschiedenen Zeitpunkten, z.B. aufeinanderfolgend, verabreicht werden, so daß ein kombinierter Effekt erreicht wird.
Die Verbindungen der Erfindung, hierin auch als der Wirkstoff bezeichnet, können zur Therapie auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, nasal, topisch (einschließlich buccal und sbulingual), vaginal und parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal). Es soll angemerkt sein, daß der bevorzugte Verabreichungsweg schwankt, und zwar abhängig von Zustand und Alter des Empfängers, der Natur der Infektion und dem gewählten Wirkstoff.
Im allgemeinen liegt eine geeignete Dosis im Bereich von 3,0 bis 120 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 6 bis 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 17 bis 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die bevorzugte Dosis wird vorzugsweise dargereicht als 2,3,4,5,6 oder mehr Unterdosismengen, die in geeigneten Abständen über den Tag hinweg verabreicht werden. Diese Unterdosismenge können in Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, z.B. enthaltend 10 bis 1500 mg, vorzugsweise 20 bis 1000 mg und am meisten bevorzugt 50 bis 700 mg, Wirkstoff pro Einheitsdosierungsform.
Versuche legen es nahe, daß eine Dosierung verabreicht werden sollte, um Spitzenplasmakonzentrationen der Wirkverbindung von ca. 1 bis ca. 75 uM, vorzugsweise ca. 2 bis 50 uM, am meisten bevorzugt ca. 3 bis ca. 30 uM, zu erreichen. Dies kann bewerkstelligt werden, z.B. durch die intravenöse Injektion einer 0,1 bis 5%-igen Lösung des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Kochsalzlösung, oder oral verabreicht als eine Pille, die ca. 1 bis ca. 100 mg/kg Wirkstoff enthält. Gewünschte Blutgehalte können durch kontinuierliche Infusion aufrechterhalten werden, um ca.0.01 bis ca. 5.0 mg/kg/h zu ergeben, oder durch unterbrochene Infusionen, enthaltend ca. 0,4 bis ca. 15 mg/kg Wirkstoff.
Es ist zwar möglich, den Wirkstoff alleine zu verabreichen, bevorzugt ist es aber, daß er als pharmazeutische Formulierung vorliegt. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen mindestens einen Wirkstoff, wie oben definiert, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägern dafür und gegebenenfalls weiteren therapeutischen Mitteln. Jeder Trägerstoff muß "verträglich" sein, und zwar in dem Sinne, daß er mit den weiteren Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Patienten nicht schädlich ist. Diese Formulierungen, in denen der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I), worin R entweder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder eine durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon ist, stellen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Die Formulierungen schließen jene ein, die sich eignen für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), vaginale oder parenterale) (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse und intradermale) Verabreichung. Die Formulierungen können in einfacher Weise in einer Einheitsdosierungsform vorliegen und durch ein jedes auf dem Gebiet der Pharmazie wohl bekannte Verfahren hergestellt werden. In diesen Verfahren bringt man den Wirkstoff mit dem Träger zusammen, der aus einem oder mehreren Bestandteilen zusammengesetzt ist. Im allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem man den Wirkstoff einheitlich und innig mit flüssigen oder fein zerteilten festen Trägern oder beiden zusammenbringt, und dann, falls notwendig, das Produkt ausformt.
Für orale Verabreichung geeignete Formulierungen der vorliegenden Erfindung können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Arzneikapseln oder Tabletten, jeweils enthaltend eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, als Pulver oder Körner, als eine Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als eine flüssige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch als Pille, Latwerge oder Paste dargereicht werden.
Eine Tablette kann hergestellt werden durch Verpressen oder Formung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einer frei fleißenden Form wie einem Pulver oder Körnern in einer geeigneten Vorrichtung verpreßt, gegebenenfalls vermischt mit einem Binder (z.B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Disintegrationsmitel (z.B. Natrium-Stärkeglycollat, vernetztem Povidon, vernetzter Natrium-Carboxymethylcellulose), einem oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel. Geformte Tabletten können hergestellt werden, indem man eine MIschung der pulverisierten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Vorrichtung ausformt. Die Tabletten können ggf. überzogen oder eingekerbt und so zubereitet sein, daß sich eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen Wirkstoffs ergibt, indem man z.B. Hydroxypropylmethylcellulose in wechselnden Mengen verwendet, um das gewünschte Freisetzungsprofil zu ergeben. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem enterischen Überzug versehen sein, um eine Freisetzung in Teilen der Eingeweide zu ergeben, und zwar an anderen Stellen als dem Magen. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn die Base Purin ist, da diese Verbindungen einer sauren Hydrolyse zugänglich sind.
Für die topische Verabreichung im Mund geeignete Formulierungen schließen Tabletten, enthaltend den Wirkstoff in einer Geschmacksgrundlage, üblich Succrose und Akazie oder Tragant, Pastillen, enthaltend den Wirkstoff in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin, oder in Succrose und Akazie, und Mundwässer ein, enthaltend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
Die Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als ein Suppositorium mit einer geeigneten Grundlage vorliegen, enthaltend z.B. Kakaobutter oder ein Salizylat.
Zur vaginalen Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen vorliegen, enthaltend zusätlich zu den Wirkstoffen einschlägig bekannte Träger.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen schließen wässrige und nicht-wässrige isotonische sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Lösungen enthalten können, die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des betroffenen Empfängers machen, sowie wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen ein, die Suspendier- und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in als Einheitsdosierung oder Mehrfachdosierung verpackten Behältern vorliegen, z.B. Ampullen und Röhrchen, und sie können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, wobei lediglich die Zugaben des sterilen Trägers, z.B. Wasser für Injektionen, unmittelbar Gebrauch erforderlich ist. Entsprechende unmittelbar zu verwendende Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnern und Tabletten der vorher beschriebenen Art hergestellt werden.
Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind jene, die eine Tagesdosierung oder -einheit, Tagessubdosierung, wie hierin oben aufgeführt, oder einen geeigneten Bruchteil davon des jeweils verabreichten Wirkstoffs enthalten.
Die vorliegende Erfindung schließt ferner ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung und pharmazeutisch verträglicher Derivate davon ein, wobei man entweder :
(A) eine Verbindung der Formel:
(worin R wie vorstehend definiert ist und A eine Vorstufengruppe für die Hydroxygruppe oder für eine pharmazeutisch verträgliche Derivatgruppe davon darstellt) mit einem Mittel oder unter Bedingungen reagieren läßt, welche dazuz dienen, die genannte Vorstufengruppe in die entsprechend gewünschte Gruppe zu überführen; oder wobei man
(B) eine Purinbase der Formel:
B - H (III)
(worin B der erforderliche Purinrest einer erfindungsgemäßen Verbindung ist)
oder ein funktionelles Äquivalent davon mit einer Verbindung zur Reaktion bringt, die dazu dient, den gewünschten Arabinofuranosylring in die 9-Position der Purinbase der Formel (III) einzuführen; oder wobei man
(C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R die Hydroxygruppe ist, die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R die Aminogruppe ist, mit einem Agens (z.B. Adenosin-Desaminase) zur Reaktion bringt, das dazu dient, die genannte Aminogruppe in eine Hydroxygruppe zu überführen; und danach, oder gleichzeitig damit, eine oder mehrere der folgenden gegebenenfalls vorgesehenen Umwandlungsreaktionen durchführt:
(i) wenn eine Verbindung der Formel (I) gebildet ist, überführt man sie in ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon,
(ii) wenn ein pharmazeutisch verträgliches Derivat einer Verbindung der Formel (I) gebildet ist, überführt man das genannte Derivat in eine Verbindung der Formel (I) oder ein anderes Derivat davon.
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R entweder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder eine durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon, stellt eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
Zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren gemäß der Erfindung soll angemerkt sein, daß die Vorstufenverbindungen der Formel (I) sowie die oben genannten Mittel bzw. Agentien und Bedingungen aus jenen ausgewählt sind, die auf dem Gebiet der Nukleosidsynthesechemie bekannt sind. Beispiele solcher Umwandlungsreaktionsverfahren werden nachfolgend zur Anleitung beschrieben, und es sollte klar sein, daß sie in herkömmlicher Weise abgeändert werden können, abhängig von der angestrebten Verbindung der Formel (I). Insbesondere wenn eine Umwandlungsreaktion beschrieben wird, die andernfalls zur unerwünschten Reaktion labiler Gruppen führen würde, dann können diese Gruppen in herkömmlicher Weise geschützt werden, unter anschließender Entfernung der Schutzgruppen nach Beendigung der Umwandlungsreaktion.
Bezüglich des Verfahrens (A) kann A eine geschützte Hydroxigruppe sein, z.B. eine Estergruppierung des oben in Bezug auf Formel (I) angegebenen Typs, insbesondere die Acetoxygruppe, oder eine Ethergruppe wie eine Trialkylsilyloxygruppe, z.B. die t-Butyldimethylsilyloxy- oder eine Aralkoxygruppe, z.B. die Triphenylmethoxygruppe. Diese Gruppen können beispielsweise durch Hydrolyse in die gewünschte Hydroxygruppe oder durch Umesterungsreaktion in eine alternative Estergruppe überführt werden.
Bezüglich des Verfahrens (B) kann dieses beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine entsprechende Purinbase der Formel (III) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon mit einem 2'-Desoxy-2'-fluorarabinosederivat beispielsweise in der Gegenwart des entsprechenden Pentosylübertragungsenzyms behandelt.
Eine Verbindung der Formel (I) kann in ein pharmazeutisch verträgliches Phosphat oder einen anderen Ester durch Reaktion mit jeweils einem Phosphorylierungsagens, z.B. POCl&sub3;, oder einem entsprechenden Veresterungsagens, z.B. einem Säurehalogenid oder -anhydrid, überführt werden. Die Verbindung der Formel (I), einschließlich der Ester davon, kann in pharmazeutisch verträgliche Salze davon in herkömmlicher Weise überführt werden, z.B. durch Behandlung mit einer geeigneten Base. Ein Ester oder ein Salz einer Verbindung der Formel (I) kann in die Stammverbindung überführt werden, z.B. durch Hydrolyse.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich erläutern und ihren Rahmen in keiner Weise einschränken. Der Begriff "Wirkstoff", wie in den Beispielen verwendet, bedeutet eine Verbindung der Formel (I) odere in pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.

Beispiel 1

2,6-Diamino-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin

2,6-Diaminopurin (Pacific Chemical Laboratories, 1,0 g, 6,4 mMol) und 1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)thymin (C.H. Tann et al., J. Org. Chem. 50:3647, 1985; 0,3 g, 1,2 mMol) wurden in 100 ml 5 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7.0, suspendiert, der 0,04% (G/V) Kaliumazid enthielt. Thymidin-Phosphorylase (160.000 I.E.) und Purinnukleosid-Phosphorylase (290.000 I.E.) (T.A. Krenitsky et al, Biochemistry, 20:3615, 1981, und US 4.381.444), absorbiert auf 96 ml DEAE-Cellulose, wurden zugefügt und die Suspension bei 37ºC einen Tag lang geschüttelt. Die Suspension wurde danach bei 50ºC einen Tag lang geschüttelt, worauf 2,0 g 2,6-Diaminopurin zugefügt wurden. Nach Schütteln über vier weitere Tage bei 50ºC wurde die Reaktionsmischung filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, und die vereinigten Filtrate und das Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und auf eine 2,5 x 17 cm AG1X2-Hydroxid-(Bio-Rad)-Säule gegeben. Nach Waschen der Säule mit Wasser wurde das Produkt mit Methanol/Wasser (9/1) eluiert. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Acetonitril/Wasser (9/1) als Lösungsmittel und danach durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol/Waser (80/20/2) als Lösungsmittel weiter gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst, und die Lyophilisierung ergab 0,2 g Titelverbindung, die als 1,4 Hydrat analysiert wurde.
Anal., ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;FN&sub6;O&sub3; x 1,4 H&sub2;O:
Ber.: C 38,81 H 5,15, N 27,16, F 6,14
Gef.: C 38,66, H 5,07, N 26,83, F 6,52
Die Struktur wurde fernder durch ¹H-NMR bestätigt.

Beispiel 2

9-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)guanin

2,6-Diamino-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-arabinofuranosyl)-9H-purin (0,1 g, 0,35 mMol), hergestellt wie in Beispiel 1, wurden in 10 ml Wasser gelöst. Kälberdarm-Adenosin-Desaminase (10 I.E., Boehringer Mannheim) wurde zugefüft und die Lösung bei 37ºC einen Tag lang inkubiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser (85/15) aufgelöst und an Kieselgel mit Acetronitril/Wasser (85/15) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Produkte enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und die Lyophilisierung ergab 0,14 g Titelverbindung, die als 1,1 Hydrat analysiert wurde.
Anal. ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;FN&sub5;O&sub4; x 1,1 H&sub2;O:
Ber.: C 39,37, H 4,69, N 29,96
Gef.: C 39,46, H 4,63, N 22,98
Die Struktur wurde ferner durch ¹H-NMR bestätigt.

Beispiel 3

2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin

a) 2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-hydrochlorid

Eine Lösung von 2-Amino-6-chlorpurin (4,6 g, 27,5 mMol) und Cyclopropylamin (12,5 g, 220 mMol, 8 Äquiv) in MeOH (100 ml) wurde bei 50ºC 18 h lang erwärmt. Dann wurden 2-Methoxyethanol (50 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung bei 70ºC weitere 6 h lang erhitzt. Nach Abkühlung wurde eine kleine Menge an unreagiertem Ausgangsmaterial abfiltriert und das Filtrat eingedampft und an einer Kieselgelsäule gereinigt, und zwar unter Eluierung mit CHCl&sub3;: 5% bis 10% MeOH. Das Produkt wurde dann zweimal aus MeOH und einmal aus EtOH als Hydrochlorid-Salz umkristallisiert, um 1,45 g (23%) Produkt zu ergeben; Schmelzpunkt 253 bis 257ºC.
Anal., ber. für C&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub6; x HCl x 1,25 H&sub2;O
Ber.: C 41,57, H 5,01, N 36,65, Cl 15,34
Gef.: C 41,55, H 5,01, N 36,28, Cl 15,0

b) 2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta- D-arabinofuranosyl)-9H-purin

2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-hydrochlorid (0,5 g, 2,2 mMol) und 1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)thymin (C.H.Tann et al., J.Org. Chem. 50:3647, 1985; 0,5 g, 1,9 mMol) wurden in 6 ml 5 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7.0, der 0,04% (G/V) Kaliumazid enthielt, aufgelöst. Der pH der Lösung wurde mit Kaliumhydroxid auf 6,8 eingestellt. Thymidin-Phosphorylase (16.000 I.E.) und Purinnukleosid-Phposphorylase (5.500 I.E.) (T.A. Krenitsky et al., Biochemistry, 20; 3615, 1981, und US 4.381.444) wurden zugefügt und die Reaktionsmischung bei 37ºC inkubiert. Nach 20 Tagen wurde die Reaktionsmischung filtriert. Methanol wurde dem Filtrat zugefügt, um das Protein auszufällen, und die Suspension wurde filtriert. Die Titelverbindung, die im Filtrat enthalten war, wurde durch aufeinanderfolgende Chromatographie an AG1X2-Hydroxid (Bio-Rad) mit Wasser als Lösungsmittel, dann an Kieselgel mit Acetonitril/Wasser (95/5) als Lösungsmittel und danach an Keiselgel mit Chloroform/Methanol/Wasser (85/15/1,5) als Lösungsmittel gereinigt. Die Lyophilisierung ergab 0,045 g Titelverbindung, die als Hydrat analysiert wurde.
Anal., ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;FN&sub6;O&sub3; x H&sub2;O:
Ber.: C 45,61, H 5,59, N 24,55
Gef.: C 45,80, H 5,54, N 24,43
Die Struktur wurde ferner durch ¹H-NMR bestätigt.

Beipsiel 4

2-Amino-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-6-methoxy-9H-purin

2-Amino-6-methoxypurin (0,4 g, 2,4 mMol), das gemäß R.W. Balsiger und J.A. Montgomery, J. Org. Chem., 20:1573, 1960, hergestellt werden kann, und 1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)thymin (C.H. Tann et al., J. Org. Chem. 50:3647, 1985; 0,4 g, 1,5 mMol) wurden in 20 ml 5mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0 die 0,04% (G/V) Kaliumazid enthielten, aufgelöst. Der pH der Suspension wurde mit KOH auf 7.0 eingestellt. Thymidin-Phosphorylase (12.000 I.E.) und Purinnukleosid-Phosphorylase (16.600 I.E.) (T.A. Krenitsky et al, Biochemistry, 20:3615, 1981, und US 4.381.444) wurden zugefügt und die Suspension bei 37ºC gerührt. Am dritten Tag wurden weitere 8000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 11.100 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase zugegeben. Am 15. Tag wurde die Reaktionsmischung auf 200 ml mit 5 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7.0, verdünnt, der 0,05% (G/V) Kaliumazid enthielt. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit KOH auf 7.0 eingestellt, und es wurden 8000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 11.100 I.E.Purinnukleosid-Phosphorylase zugefügt. Am 20. Tag wurde der pH der Reaktionsmischung mit KOH auf 7.2 eingestellt, und es wurden 8000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 11.100 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase zugefügt. Am 43. Tag wurden 0,2 g 1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)thymin zugegeben. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit 10 mM H&sub3;PO&sub4; auf 6.9 eingestellt, und es wurden 8000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 2800 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase zugefügt. Am 63. Tag wurde die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und es wurden 2 Volumina Methanol zugegeben, um das Protein auszufällen. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und auf eine 2,5 x 8 cm AG1X2-Hydroxid-(Bio-Rad)-Säule gegeben. Nach Waschen der Säule mit Wasser und Methanol/Wasser (1/1) wurde das Produkt mit Methanol/Wasser (9/1) eluiert. Die Produkte enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform/Methanol/Wasser (90/10/1) gelöst und auf eine 2,5 x 55 cm Kieselgelsäule gegeben. Die Säule wurde mit Chloroform/Methanol/Wasser (90/10/1) eluiert. Die Produkte enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und die Lyophilisierung ergab 0,021 g Titelverbindung, die als 0,5 Hydrat analysiert wurde.
Anal., ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;FN&sub5;O&sub4; x 0,5 H&sub2;O
Ber.: C 42,86 H 4,90 N 22,72
Gef.: C 42,92 H 4,93 N 22,61
Die Struktur wurde ferner durch ¹H-NMR bestätigt.

Beispiel 5

2-Amino-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-6-ethoxy-9H-purin

2-Amino-6-ethoxypurin (0,5 g, 2,8 mMol), das gemäß R.W. Balsiger und J.A. Montgomery J. Org. Chem., 25:1573, 1960, hergestellt werden kann, und 1-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)thymin (C.H. Tann et al., J. Org. Chem., 50:3647, 1985; 0,5 g; 1,9 mMol) wurden in 25 ml 5 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, suspendiert, der 0,04% (G/V) Kaliumazid enthilet. Thymin-Phosphorylase (8000 I.E.) und Purinnukleosid-Phosphorylase (11.100 I.E.) (T.A. Krenitsky et al, Biochemistry, 20:3615, 1981, und US 4.381.444) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung bei 37ºC gerührt. Am 24. Tag wurden 8000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 5.500 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase zugefügt. Am 49. Tag wurde die Reaktionsmischung auf 250 ml mit 5 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7.0, der 0,04% (G/V) Kaliumazid enthielt verdünnt. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit KOH auf 7.0 eingestellt, und es wurden 12.000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 8.300 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase zugegeben. Am 79. Tag wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in heißem Wasser aufgelöst und es wurden zwei Volumina Acetonitril zugegeben, um das Protein auszufällen. Nach Stehenlassen über Nacht wurde die Suspension filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Wasser aufgelöst, dann ließ man auf 25ºC abkühlen. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat auf eine 2,5 x 8 cm AG1X2-Hydroxid-(Bio-Rad)- Säule gegeben. Nach Waschen der Säule mit Wasser und Methanol/Wasser (1/1) wurde das Produkt mit Methanol/Wasser (9/1) eluiert. Die Produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform/Methanol/Wasser (90/10/1) aufgelöst und auf eine 2,5 x 55 cm Kieselgelsäule gegeben. Die Säule wurde mit Chloroform/Methanol/Wasser (90/10/1) eluiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und die Lyophilisierung ergab 0,041 g Titelverbindung, die als 0,4 Hydrat analysiert wurde.
Anal., ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;FN&sub5;O&sub4; x 0,4 H&sub2;O
Ber.: C 44,97 H 5,28 N 21,85
Gef.: C 44,97 H 5,33, N 21,85
Die Struktur wurde ferner durch ¹H-NMR bestätigt.

Beispiel 6

2-Amino-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin

2-Aminopurin (Pacific Chemical Laboratories, 0,3 g, 2,2 mMol) und 1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)thymin (C.H. Tann et al., J. Org. Chem., 50:3647, 1985; 0,3 g, 1,2 mMol) wurden in 25 ml 5 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7.0, suspendiert, der 0,04% (G/V) Kaliumazid enthielt. Thymidin-Phosphorylase (12000 I.E.) (T.A. Krenitsky, et al. Biochemistry, 20:3615, 1981) wurden zugegeben und die Suspension bei 37ºC gerührt. Am dritten Tag wurden 5500 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase (T.A. Krenitsky et al, Biochemistry, 20:3615, 1981, und US 4.381.444) zugegeben. Am 18. Tag wurde die Reaktionsmischung auf 200 ml mit 5 mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, verdünnt, der 0,04% (G/V) Kaliumazid enthielt. Am 26. Tag wurden 0,4 g 2-Aminopurin, 8000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 2800 I.E. Purin-Nukleosid-Phosphorylase zugefügt. Am 41. Tag wurden 0,2 g 1-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)thymidin, 8000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 2800 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase zugegeben. Am 48. Tag wurde die Reaktionsmischung auf 1000 ml mit 5mM Kaliumphosphatpuffer, pH 7,0, verdünnt, der 0,04% (G/V) Kaliumazid enthielt, und es wurden 2,0 g 2-Aminopurin, 16000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 5500 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase zugegeben. Am 54. Tag wurden 1 g 2-Aminopurin, 8000 I.E. Thymidin-Phosphorylase und 2800 I.E. Purinnukleosid-Phosphorylase zugefügt. Am 68. Tag wurde die Suspension bis fast zur Trockene eingedampft. Es wurden 3 Volumina Ethanol zugegeben, um das Protein auszufällen, und die Suspension wurde filtriert. Die Titelverbindung, die im Filtrat enthalten war, wurde durch Chromatographie an AG1X2-Hydroxid (Bio-Rad) mit Methanol/Wasser (9/1) als Lösungsmittel und danach durch Chromatographie an Kieselgel mit Acetonitril/Wasser (95/5) als Lösungsmittel gereinigt. Die Lyophilisierung ergab 0,13 g Titelverbindung, die als 0,3 Hydrat analysiert wurde.
Anal.ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;FN&sub5;O&sub3; x 0,3 H&sub2;O
Ber.: C 43,73, H 4,62, N 25,50, F 6,92
Gef.: C 43,47, H 4,65, N 25,22, F 7,17
Die Struktur wurde ferner durch ¹H-NMR bestätigt.

Beispiel 7

Tablettenformulierung

Die folgenden Formulierungen A, B und C wurden durch Naßgranulierung der Bestandteile mit einer Lösung von Povidon, anschließende Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt. Formulierung A mg/Tablette Wirkstoff Lactose B.P. Povidon B.P. Natriumstärkeglycollat Magnesiumstearat Formulierung B mg/Tablette Wirkstoff Lactose Avicel PH 101 Povidon B.P. Natrium-Stärkeglycollat Magnesiumstearat Formulierung C mg/Tablette Wirkstoff Lactose Stärke Povidon Magnesiumstearat
Die folgenden Formulierungen D und E wurden durch direktes Verpressen der vermischten Bestandteile hergestellt. Die Lactose in Formulierung E ist vom Direktkompressionstyp. Formulierung D mg/Tablette Wirkstoff Prägelatinerte Stärke NF15 Magnesiumstearat Formulierung E mg/Tablette Wirkstoff Lactose Avicel Magnesiumstearat

Formulierung F (Formulierung mit gesteuerter Freisetzung)

Die Formulierung wird durch Naßgranulierung der Bestandteile (nachfolgend) mit einer Lösung von Povidon und anschließender Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt. mg/Tablette Wirkstoff Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) Lactose B.P. Povidon B.P. Magnesiumstearat
Die Freisetzung der Arznei erfolgt über eine Zeitdauer von ca. 6 bis 8 Stunden und ist nach 12 Stunden vollständig.

Beispiel 8

Kapsel-Formulierungen

Formulierung A

Eine Kapsel-Formulierung wird durch Vermischen der Bestandteile von Formulierung D von obigem Beispiel 7 und Einfüllen in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel hergestellt. Formulierung B (unten) wird in ähnlicher Weise hergestellt. Formulierung B mg/Kapsel Wirkstoff Lactose B.P. Natrium-Stärkeglycollat Magnesiumstearat Formulierung C mg/Kapsel Wirkstoff Macrogol 4000 B.P.
Die Kapseln der Formulierung C werden hergestellt, indem man das Macrogol 4000 BP schmilzt, den Wirkstoff in der Schmelze dispergiert und die Schmelze in eine zweiteilige Hartgelatinekapsel füllt. Formulierung D mg/Kapsel Wirkstoff Lecithin Arachis-Öl
Die Kapseln der Formulierung D werden hergestellt, indem man den Wirkstoff im Lecithin und Arachis-Öl dispergiert und die Dispersion in weiche, elastische Gelatinekapseln füllt.

Formulierung E (Kapsel mit gesteuerter Freisetzung)

Die folgende Kapsel-Formulierung mit gesteuerter Freisetzung wird hergestellt, indem man die Bestandteile a, b und c unter Verwendung eines Extruders extrudiert, anschließend das Extrudat zu Kugeln formt und trocknet. Die getrockneten Pellets werden dann mit einer Freisetzungssteuerungsmembran (d) überzogen und in eine zweistückige Hartgelatinekapsel gefüllt. mg/Kapsel Wirkstoff Mikrokristalline Cellulose Lactose B.P. Ethylcellulose

Beispiel 9

Injizierbare Formulierung

Formulierung A

Wirkstoff 0,200 g
Salzsäurelösung, 0,1M q.s. auf pH 4.0 bis 7.0
Natriumhydroxidlösung 0,1M q.s. pH 4.0 bis 7.0
Steriles Wasser q.s. auf 10 ml.
Der Wirkstoff wird in dem Großteil des Wassers (35 bis 40ºC) aufgelöst und der pH auf 4,0 bis 7,0 mit der Salzsäure oder entsprechend mit dem Natriumhydroxid eingestellt. Das Batch wird dann mit dem Wasser auf das Volumen aufgefüllt und durch ein steriles Mikroporenfilter in ein steriles bernsteinfarbenes 10 ml Glasröhrchen (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Überkappen verschlossen.

Formulierung B

Wirkstoff 0,125 g
Steriler, pyrogenfreier pH 7-Phosphat- Puffer q.s. auf 25 ml Beispiel 10 Intramuskuläre Injektion Gewicht (g) Wirkstoff Benzylalkohol Glycofurol 75 Wasser für Injektion q.s. auf
Der Wirkstoff wird in Glycofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird dann zugegeben und aufgelöst und Wasser auf 3 ml zugefügt. Die Mischung wird dann durch ein steriles Mikroporenfilter filtriert und in sterilen, bernsteinfarbenen 3 ml Glasröhrchen (Typ 1) verschlossen. Beipsiel 11 Sirup Gewicht (g) Wirkstoff Sorbit-Lösung Glycerin Natriumbenzoat Geschmacksstoff, Pfirsich 17.42.3169 Gereinigtes Wasser q.s. auf
Der Wirkstoff wird in einer Mischung aus Glycerin und dem Großteil des gereinigten Wasser aufgelöst. Eine wässrige Lösung des Natriumbenzoats wird dann der Lösung zugefügt, anschließend werden die Sorbitlösung und schließlich der Geschmackstoff zugegeben. Das Volumen wird mit gereinigtem Wasser aufgefüllt und gut gemischt. Ist der Wirkstoff nur schwach löslich, wird die folgende Formulierung (B) verwendet. Formulierung B Gewicht (g) Wirkstoff Sorbit-Lösung Glycerin Dispergierbarete Cellulose Natriumbenzoat Geschmacksstoff Gereinigtes Wasser auf
Die Sorbit-Lösung wird mit dem Glycerin und einem Teil des gereinigten Wassers vermischt. Das Natriumbenzoat wird in gereinigtem Wasser gelöst und zugefügt. Es werden die dispergierbare Cellulose und der Geschmackstoff zugegeben und dispergiert. Danach werden der Wirkstoff zugegeben und dispergiert und das Volumen mit gereinigtem Wasser aufgefüllt. Beispiel 12 Suppositorium mg/Suppositorium Wirkstoff (63 um)* Hartfett BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) * Der Wirkstoff wird als Pulver verwendet, worin mindestens 90% der Teilchen einen Durchmesser von 63 um oder weniger aufweisen.
1/5 des Witepsol H15 wird in einer Pfanne mit Dampfleitungsummantelung bei maximal 45ºC geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200 um Sieb gesiebt und der geschmolzenen Grundlage unter Vermischung zugefügt, unter Verwendung eines mit einem Schneidkopf ausgerüsteten Silverson, bis eine feine Dispersion erreicht ist. Indem man die Mischung bei 45ºC hält, wird das restliche Witepsol H15 zur Suspension gegeben, und es wird gerührt, um ein homogenes Vermischen sicherzustellen. Die ganze Suspension wird durch ein 250 um Edelstahlsieb laufengelassen, und man läßt sie unter kontinuierlichem Rühren auf 40ºC abkühlen. Bei einer Temperatur von 38 bis 40ºC werden 2,02 g der Mischung in geeignete 2 ml Kunststofformen gefüllt. Man läßt die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen. Beispiel 13 Pessarien mg/Pessar Wirkstoff (63 um) Wasserfreie Dextrose Kartoffelstärke Magnesiumstearat
Die obigen Bestandteile werden direkt vermischt und Pessarien durch direktes Verpressen mit der sich ergebenden Mischung hergestellt.
Die Zelltoxizität wird in einem Zellenwachstums-Inhibierungsassay ermittelt. Subkonfluente Kulturen von Vero-Zellen, gezüchtet auf 56-Loch Mikrotiterschalen, werden verschiedenen Verdünnungen der Arznei ausgesetzt, und die Überlebensfähigkeit der Zellen wird täglich an replikaten Kulturen bestimmt, indem man die Aufnahme eines Tetrazoliumfarbstoffes (MTT) heranzieht. Die Konzentration, die für eine 50%-Inhibierung der Zellebensfähigkeit bei 96 h erforderlich ist, wird mit CCID&sub5;&sub0; bezeichnet. Die CCID&sub5;&sub0; für 9-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta- D-arabinofuranosyl)guanin betrug 39 uM.

Antivirale Wirksamkeit

9-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)guanin wurde auf seine Wirksamkeit gegen HIV in vitro gemäß des Verfahrens von H. Mitsuya et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, Vol. 82, S 7096-7100, Oktober 1985, getestet, und es wurde festgestellt, daß es eine Wirksamkeit bei einer Konzentration von 1 uM hatte.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)B

in der R entweder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon.

2. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)A

in der R Wasserstoff, die Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe darstellt, oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivates davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer retroviralen Infektion beim Mensch.

3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I)A 2,6-Diamino-9-(2'-desoxy-2'-fluor-beta-D-arabinofuranosyl)-9H-purin ist.

4. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I)A 9-(2'-Desoxy-2'-fluor-beta- D-arabinofuranosyl)guanin ist.

5. Verwendung gemäß jedem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die genannte retrovirale Infektion beim Mensch eine Human-Immunschwäche-Virus (HIV) - Infektion ist.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)B gemäß Anspruch 1, wobei man:

(A) eine Verbindung der Formel:

(worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und A eine Vorstufengruppe für die Hydroxygruppe oder für eine pharmazeutisch verträgliche Derivatgruppe davon darstellt) mit einem Mittel oder unter Bedingungen reagieren läßt, welche dazu dienen, die genannte Vorstufengruppe in die entsprechend gewünschte Gruppe zu überführen; oder wobei man

(B) eine Purinbase der Formel:

B - H (III)

worin B der erforderliche Purinrest einer Verbindung der Formel (I)B gemäß Anspruch 1 idst, oder ein funktionelles Äquivalent davon, mit einer Verbindung zur Reaktion bringt, die dazu dient, den gewünschten Arabinofuranosylring in die 9-Position der Purinbase der Formel (III) einzuführen;

und wobei man danach, oder gleichzeitig damit, eine oder mehrere der folgenden gegebenenfalls vorgesehenen Umwandlungsreaktionen durchführt:

(i) wenn eine Verbindung der Formel (I)B gebildet ist, überführt man sie in ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon,

(ii) wenn ein pharmazeutisch verträgliches Derivat einer Verbindung der Formel (I)B gebildet ist, überführt man das genannte Derivat in eine Verbindung der Formel (I)B oder ein anderes Derivat davon.

8. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I)B gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

9. Verbindung der Formel (I)B gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.

10. Verbindung gemäß Anspruch 9 zur Behandlung oder Prophylaxe einer retroviralen Infektion beim Menschen.

11. Verbindung gemäß Anspruch 9 zur Behandlung oder Prophylaxe einer Human-Immunschwäche-Virus (HIV)-Infektion.

12. Verbindung gemäß Anspruch 9 zur Behandlung oder Propylaxe von Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).