DE3853558T2 - Behandlung von Hyperhidrose und Ichtyosis. - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft die Behandlung von Hyperhidrosis und Ichthyosis. Insbesondere ist diese Erfindung gegen Leiden gerichtet, die eine Überaktivität der Adnexe und der Epidermis und eine überhöhte Zellenansammlung innerhalb von Epidermis und Hornhaut mit sich bringen.
• Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß bestimmte Mono- und Dicarbonsäuren sowie deren Ester bei der Behandlung dieser Leiden wirksam sind, und sie eine Abweichung von den Arten von Hautleiden darstellt, bei denen solche Säuren bisher wirksam waren.
• Die US-Patente Nr. 4 292 326 (Nazarro-Porro, 29. September 1981) und Nr. 4 386 104 (Nazarro-Porro, 31. Mai 1983) offenbaren die Verwendung von Dicarbonsäuren bei der Behandlung von Akne und melanozytischen Hyperpigment-dermatosen.
• Emotionale Hyperhidrosis, die die häufigste Form der Hyperhidrosis ist, ist eine nichtentzündliche, mit übersteigerter Schweißabsonderung verbundene Reaktion, die einen gesellschaftlich oder beruflich kompromittiert. Die ekkrinen Schweißdrüsen der Achselhöhle und Handflächen und Fußsohlen sind am meisten betroffen. Gelegentlich wird die Reaktion auf der Oberlippe oder Stirn beobachtet. Lokalisierte Bereiche des Befalls außerhalb der Achselhöhlen und Handflächen und Fußsohlen werden häufig als ein ekkriner Naevus bezeichnet. Hyperhidrosis der Achselhöhlen sowie Handflächen und Fußsohlen kann bei einem bestimmten Patienten gleichzeitig gegeben sein, aber üblicherweise überwiegt eine Stelle und erfordert eine Therapie.
• Hyperhidrosis der Achselhöhlen kann ganz leicht sein und durch häufige Verwendung von Antischweißmitteln bekämpft werden. Hyperhidrosis an Handflächen und Fußsohlen beginnt häufig in der Kindheit oder Jugend, während der Achselhöhlentyp im Alter zwischen 15 und 18 Jahren beginnt. Übliche Therapien sind gewöhnlich entmutigend als Folge der schlechten Ergebnisse und/oder signifikanter Nebenwirkungen.
• Die Therapie gegen Hyperhidrosis an Handflächen und Fußsohlen umfaßt zwei Mittel zur äußeren Anwendung und systemische Anticholinergika, die keine Wirkung auf den Achselhöhlentyp haben. Formaldehyd zu äußeren Anwendung ist dadurch begrenzt, daß es ein Allergisierungsmittel ist, während Glutaraldehyd zur äußeren Anwendung eine bräunliche Verfärbung erzeugt. Systemische anticholinergische Mittel wie Robinul (ein Warenzeichen für Glycopyrrolat, ein bekanntes Anticholinergikum, erhältlich von A.H. Robins Company, Pharmaceutical Division, Richmond, Virginia) sind gelegentlich hilfreich, aber verursachen gewöhnlich unangenehme Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosen.
• Zwei Produkte zur äußeren Anwendung sind im allgemeinen bei beiden Arten der Hyperhidrosis wirksam. Aluminiumchloridhexahydrat zur äußeren Anwendung ist mit Parkinsonscher und Alzheimer Krankheit verbunden worden. Ionophorese ist recht wirksam, erfordert aber sperrige elektrische Ionenaustauschgeräte. Die Entfernung sympathischer Ganglien ist ein sehr massives chirurgisches Verfahren, das bei beiden Arten einigermaßen wirksam ist, aber stellt ein sehr hohes Risiko dar. Die selektive chirurgische Entfernung von überaktiven Achselhöhlenschweißdrüsen ist häufig erfolgreich, aber die meisten Patienten lassen solch ein Verfahren ungern durchführen.
• Ichthyosis vulgaris, die häufigste der Ichthyosen, ist die häufigste Störung der Verhornung. Sie fängt üblicherweise in der Kindheit an und ist durch "Fischschuppen" und pilare Keratose, am meisten an den Extremitäten hervortretend, gekennzeichnet. Andere übliche Befunde umfassen eine Schuppenbildung am unteren Rücken und Bauch mit einer übermäßigen Verhornung der Füße. Diese Störung kommt von einer überhöhten Anhäufung von Keratinozyten. Die geläufige lebenslange Therapie besteht aus Emollentien einschließlich der üblichsten, die kaum wirksam sind, und alpha-Hydroxysäuren, die ein Brennen hervorrufen können, insbesondere bei Kindern. Die EP-A-0 232 982 offenbart die Verwendung von alpha-Hydroxyoctansäure und alpha-Ketooctansäure für die Behandlung von Hautleiden einschließlich Ichthyosisdermatosen. Propylenglycol, ein übliches Allergisierungs- und Reizmittel, wird auch als wirksam beschrieben, hat aber offensichtliche Nachteile. Alpha-Hydroxysäuren unterscheiden sich chemisch von Dicarbonsäuren, da sie kurzkettige (3 bis 5 Kohlenstoffe) Verbindungen sind ohne einen zugeordneten Mono-, Di- oder Tricarbonsäurerest an jedem Ende.
• Pilare Keratose, die im allgemeinen als eine lokale follikuläre Unterart der Ichthyosis vulgaris betrachtet wird, besteht aus einem hornartigen Pfropfen, der verdickten Talg und Epithelzellen mit einem gekräuselten Haar enthält, das das follikuläre Infundibulum gewöhnlich an den körpernahen Extremitäten füllt. Die Mehrzahl der atopischen Personen und derjenigen, die an Ichthyosis vulgaris leiden, lassen pilare Keratose erkennen. Die übliche Behandlungsmethoden unter Verwendung von Emollentien, Keratolytika und Tretinoin sind häufig enttäuschend trotz langer Behandlung.
• Dieses sind Beispiele von Leiden, für die gefunden wurde, daß Mono- und Dicarbonsäuren innerhalb des erfindungsgemäßen Umfangs eine wirksame Behandlung darstellt, wenn sie äußerlich angewandt werden. Im allgemeinen ist die Erfindung anwendbar bei krankhaften Zustände, die adnexale und epidermale überaktive Produktion und übermäßige epidermale Anhäufung betreffen, wie Hyperhidrosis und Ichthyosis.
• Die erfindungsgemäßen Monocarbonsäuren sind diejenigen mit einschließlich 7 bis 18 Kohlenstoffatomen. Diejenigen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen sind am meisten bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Dicarbonsäuren sind diejenigen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Mono- und Dicarbonsäuren sind die geradkettigen. Beispiele umfassen Azelainsäure (1,9-Nonandisäure), Suberinsäure (1,8-Octandisäure), Sebacinsäure (1,10-Decandisäure) und Pimelinsäure (1,7- Heptandisäure). Die Erfindung erstreckt sich auch auf Salze, wie zum Beispiel Natrium, und Monoglyceride und Monosucroseester der Mono- und insbesondere der Dicarbonsäuren.
• Die Verbindungen werden im allgemeinen in dermatologischen Formulierungen angewandt. Diese umfassen jede der verschiedenen bekannten Mischungen und Kombinationen, die äußerlich angewandt werden können und die auch das Verstreichen des aktiven Bestandteils auf dem befallenen Bereich erlauben werden. Beispiele schließen Cremes, Lotionen, Lösungen, Salben und Pasten ein.
• Die Konzentration der Mono- oder Dicarbonsäure in der Formulierung ist nicht kritisch und kann über einen weiten Bereich variieren. Die Säurekonzentration kann tatsächlich so hoch reichen wie die obere Grenze der Löslichkeit in jeder gegebenen Formulierung. In den meisten Fällen jedoch werden die besten Ergebnisse erreicht innerhalb eines Bereichs von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 3 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%.
• Die Formulierung kann wahlweise zusätzliche Bestandteile enthalten einschließlich sowohl derjenigen, die biologisch aktiv sind, als auch derjenigen, die biologisch inaktiv sind. Beispiele für inaktive Bestandteile sind Netzmittel, grenzflächenaktive Stoffe, Emollentien, Lösemittel, Keratolytika und die perkutane Absorption steigernde Mittel.
• Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" wird hier verwendet, um jede Menge zu bezeichnen, die eine wesentliche Verbesserung oder Änderung in dem Befinden verursachen wird, für das sie angewandt wird, wenn sie auf dem befallenen Bereich wiederholt während eines Zeitraums aufgetragen wird. Die Menge wird mit dem zu behandelnden Zustand, dem Stadium, wie weit der Zustand fortgeschritten ist, und der Art und Konzentration der aufgetragenen Formulierung variieren. Geeignete Mengen in jedem gegebenen Fall werden für Fachleute leicht ersichtlich oder durch Routineuntersuchungen feststellbar sein.
• Die Zusammensetzungen werden im allgemeinen örtlich auf den befallenen Bereich aufgetragen, d.h. lokalisierte Anwendung auf dem Hautbereich, wo die klinische Anomalie zutage tritt.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und sollen sie weder einschränken noch in irgendeiner Weise definieren.
Beispiel 1 - Formulierungen
• Formulierung A: Ein Gefäß wurde mit 10 g Azelainsäure und 10 ml absolutem Ethylalkohol beschickt und langsam erwärmt, bis sie warm waren. Zu der erhaltenen Lösung wurden 50 ml des Vehicle/N oder Solvent G gegeben. Diese sind identische nicht verschreibungspflichtige Lösemittelmischungen, die aus 47,5 % Ethylalkohol, 4 % Isopropylalkohol und gereinigtem Wasser, Laureth-4 und Propylenglykol bestehen. Vehicle/N wird von Neutrogena Dermatologicals, Los Angeles, California erhalten. Solvent G wird von Syosset Laboratories, Inc., Syosset, New York erhalten.
• Formulierung B: 454 g Cetaphil Creme und 90 g Azelainsäure wurden getrennt erhitzt, bis jede verflüssigt war (etwa zwei Stunden). Cetaphil Creme ist eine im Handel erhältliche, nicht verschreibungspflichtige Mischung von Wasser, Ethylalkohol, Propylenalkohol, Natriumlaurylsulfat, Stearylalkohol, Methylparaben, Propylparaben und Butylparaben, erhältlich von Owen Laboratories, San Antonio, Texas. Als die Creme und die Säure verflüssigt waren, wurde die Säure langsam in die Creme geschlagen unter Bildung einer glatten homogenen Creme.
Beispiel 2 - Anwendung
• Drei Patienten mit emotionaler Hyperhidrosis der Handflächen (zwei Patienten) und der Achselhöhle (ein Patient) wurden erfindungsgemäß behandelt. Diese Patienten hatten nicht auf systemische Anticholinenergika und äußerlich angewendetes Drysol angesprochen (eine 20 % Gew./Vol. Lösung von AlCl&sub3; 6 H&sub2;O in wasserfreiem Ethylalkohol, einem bekannten Arzneimittel zur Verwendung als eine Hilfe, Hyperhydrosis in den Griff zu bekommen, erhältlich von Person & Covey, Inc., Glendale, California). Die Behandlung bestand aus einem zweimaligen täglichen Auftragen der Formulierung A, bei Nacht mit Kunststoff verbunden. Im Fall von zwei der Patienten wurden die Leiden innerhalb sechs bis acht Wochen vollständig behoben. Der andere Patient verbesserte sich über 75 % innerhalb von neun Wochen. Alle drei setzten die Anwendung der Formulierung ein- oder zweimal wöchentlich fort, um das Leiden im Remissionsstadium zu halten.
Beispiel 3 - Anwendung
• Zwei Patienten mit Ichthyosis vulgaris, die nicht auf Standard-Emollentien ansprachen, wurden mit der Formulierung B zwei- bis dreimal täglich behandelt. Ein Patient hatte nicht auf alpha-Hydroxysäure-Präparate angesprochen und der andere, ein Kind, hatte brennende Beschwerden erlitten, wenn diese Mittel angewandt wurden. Die Haut des Kindes nahm ihre normale Struktur in fünf Wochen wieder an und die Haut des anderen Patienten in sieben Wochen. Nachdem die Haut rein war, verwendeten beide Patienten weiterhin das Präparat jeden zweiten Tag, um einen Rückfall zu vermeiden, mit erfolgreichen Ergebnissen.

Claims (5)

1. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus aliphatischen Monocarbonsäuren mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Dicarbonsäuren mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, deren Salzen und deren Monoglyceriden und Monosucroseestern, wobei alpha-Hydroxy- und alpha-Ketomonocarbonsäuren ausgenommen sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperhidrosis oder Ichthyosis.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Dicarbonsäure Azelainsäure ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Monocarbonsäuren 7 bis 13 Kohlenstoffatome haben.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der das Medikament eine dermatologische Formulierung ist, die 0,1 Gew.-% bis 40 Gew.-% der Verbindung enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die Formulierung 3 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Verbindung enthält.