DE3852437T2

DE3852437T2 - Mittel zur Steigerung der Hautpenetration von pharmakologisch aktiven Verbindungen.

Info

Publication number: DE3852437T2
Application number: DE3852437T
Authority: DE
Inventors: Samuel Chess; Jerry L Mccullough; Gerald D Weinstein
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 1987-07-16
Filing date: 1988-07-14
Publication date: 1995-05-04
Anticipated expiration: 2008-07-15
Also published as: IL87133A; DE3852437D1; GR3015410T3; IL87133A0; EP0299758B1; CA1331861C; IE66710B1; IE882155L; ES2065912T3; EP0299758A2; ATE115553T1; EP0299758A3

Description

Die Erfindung betrifft allgemein eine topische oder transdermale Verabreichung pharmakologisch wirksamer Mittel und betrifft genauer Verfahren und Zusammensetzungen, um die Permeabilität der Haut zu verbessern, um eine verbesserte kutane Penetration von solchen Mitteln zu erzielen.
Die Verabreichung von Arzneimitteln durch die Haut besitzt viele Vorzüge; in der Hauptsache stellt eine solche Verabreichungsweise einen bequemen, zweckmäßigen und nicht-invasiven Weg zur Verabreichung von Arzneimitteln dar. Die unterschiedlichen Absorptionsraten und die Metabolisierung, welche bei einer oralen Behandlung beobachtet werden, werden vermieden und andere damit verbundene Unannehmlichkeiten - z. B. eine Reizung des Gastrointestinaltrakts und ähnliches - werden gleichfalls ausgeschlossen. Eine transdermale Arzneimittelverabreichung ermöglicht auch ein hohes Ausmaß an Kontrolle über die Konzentrationen eines jeden einzelnen Arzneimittels im Blut.
Die Haut ist eine strukturell komplexe, relativ dicke Membran. Moleküle, welche sich aus der Umgebung in und durch die intakte Haut bewegen, müssen zuerst das Stratum corneum und sämtliches Material an seiner Oberfläche durchdringen. Dann müssen sie die lebensfähige Epidermis, die papilläre Lederhaut und die Kapillarwände zum Blutstrom oder zu den Lymphkanälen durchdringen. Um so absorbiert zu werden, müssen Moleküle in jedem Gewebetyp einen unterschiedlichen Widerstand gegen eine Penetration überwinden. Demzufolge ist ein Transport durch die Hautmembran ein komplexes Phänomen. Die Zellen des Stratum corneum stellen jedoch die hauptsächliche Barriere für eine Absorption von topischen Zusammensetzungen oder transdermal verabreichten Arzneimitteln dar. Das Stratum corneum ist eine dünne Lage von dicht aneinandergelagerten, stark verhornten Zellen mit einer Dicke von annähernd 10-15 um. Es wird angenommen, daß das hohe Ausmaß an Verhornung dieser Zellen in den meisten Fällen eine im wesentlichen undurchdringbare Barriere für eine Penetration von Arzneimitteln bildet.
Um die Pereabilität der Haut zu verstärken und insbesondere die Permeabilität des Stratum corneum zu verstärken, kann die Haut vor einem Verabreichen eines Arzneimittels mit einem oder mehreren penetrationsverbessernden Mitteln vorbehandelt werden. Alternativ und bevorzugt werden ein Arzneimittel und ein Verstärker gleichzeitig verabreicht.
Verschiedene Verbindungen zum Verbessern der Permeabilität der Haut sind im Stand der Technik bekannt. Beispielsweise beschreiben die US-A-4006218, US-A-3551554 bzw. US-A-3472931 die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und N,N-Dimethylacetamid (DMA), um die Absorption von topisch aufgetragenen Arzneimitteln durch das Stratum corneum zu verbessern. Andere Verbindungen, welche verwendet worden sind, um die Permeabilität der Haut zu verbessern, umfassen Decylmethylsulfoxid (C&sub1;&sub0;MSO), Polyethylenglykolmonolaurat (PEGML), siehe beispielsweise US-A-4568343) und die 1-substituierten Azacycloheptan-2-on-Verbindungen, insbesondere 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (erhältlich unter dem Warenzeichen "Azone" von Nelson Research & Development Co., Irvine, CA; siehe US-A-3989816, US-A- 4316893 und US-A-4405616). Die Verbindungen des Standes der Technik besitzen jedoch einen oder mehrere Nachteile. Die klinische Verwendung wurde entweder durch die Penetration des Mittels selbst begrenzt, ein bei Verwendung von DMSO oftmals festgestelltes Problem, oder durch eine Reizung der Haut, welche unter anderem bei C&sub1;&sub0;MSO und den 1-substituierten Azacycloheptan-2-on-Verbindungen beobachtet wurde.
Bei der Auswahl eines penetrationsverbessernden Verstärkers oder "Permeationsverstärkers" ist entscheidend, daß nachteilige systemische Wirkungen und eine irreversible Schädigung der Hautstruktur vermieden werden. Es ist gleichfalls wünschenswert, daß die Verbindung selbst keine Reizung oder allergische Reaktion hervorruft.
Es ist dementsprechend eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die vorstehend genannten Nachteile des Standes der Technik zu überwinden.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Zusammensetzung für eine topische oder transdermale Verabreichung eines pharmakologisch wirksamen Mittels zur Verfügung zu stellen, welches die Permeabilität der Haut oder Schleimhaut verstärkt und dementsprechend eine verbesserte Penetration des Mittels durch die Haut ermöglicht. Zusätzlich zu einem ausgewählten pharmakologisch wirksamen Mittel umfaßt die Zusammensetzung eine oder mehrere Urethanverbindungen als Permeationsverstärker, vorzugsweise in einem topischen Träger dispergiert, und ein ausgewähltes pharmakologisch wirksames Mittel.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren, um die Permeabilität der Haut zu erhöhen und dementsprechend die Penetration eines pharmakologisch wirksamen Mittels durch die Haut zu verbessern, zur Verfügung zu stellen, wobei das Verfahren umfaßt, das Mittel auf die Haut oder anderes Epithelgewebe in Verbindung mit einer oder mehreren Urethanverbindungen, welche als Permeationsverstärker dienen, aufzutragen.
Es wurde nun festgestellt, daß nicht-polymere Urethanverbindungen mit Hydroxy- oder Alkoxy-Endgruppen, welche durch Umsetzung von zwei Molen eines linearen Polyalkylenglykols oder Polyethers mit Hydroxy- oder Hydroxy-/Alkoxy-Endgruppen mit einem Mol eines monomeren organischen Diisocyanats hergestellt werden können, hervorragende Permeationsverstärker sind, welche die Permeabilität der Haut für pharmakologisch wirksame Mittel, mit welchen diese bestimmten Urethanverbindungen formuliert sind, verstärken oder vereinfachen.
Die erfindungsgemäß verwendeten permeationsverstärkenden Verbindungen besitzen die Formel:
in welcher:
R ein Alkylen- oder Alkenylenrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylen- oder ein Cycloalkenylenrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein einkerniger oder in eine Ringstruktur eingebundener Arylenrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Reste R nicht substituiert oder substituiert sein können,
R¹ derselbe oder ein andersartiger Alkylen- oder Alkenylenrest ist,
R² Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,
m eine Zahl zwischen 0 und einschließlich 6, bevorzugter zwischen 0 und einschließlich 3 ist, und
n so ausgewählt wird, daß der Verstärker mit einem Molekulargewicht von mindestens 200 bereitgestellt wird. Demzufolge ist n so, daß jede Polyalkylenglykol- oder Polyethergruppierung (R¹-O)n ein Molekulargewicht zwischen ungefähr 60 und 6000, typischer zwischen 100 und 1000 hat, wobei diese Werte der Verstärkerverbindung selbst ein Molekulargewicht von mindestens 200, typischer von 200 bis 37000 und noch typischer von 250 bis 2200 verleihen.
Entsprechend einem Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, um eine verbesserte Penetration eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches auf die Haut oder auf anderes Epithelgewebe aufgetragen wurde, zu erzielen, umfassend
(a) eine therapeutisch wirksame Menge eines pharmakologisch wirksamen Mittels; und
(b) eine Menge einer wie vorstehend beschriebenen permeationsverstärkenden Verbindung, welche wirksam ist, die Penetration des pharmakologisch wirksamen Mittels zu verstärken.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können bei einer Verabreichung eines Arzneimittels verwendet werden, die ein Inkontaktbringen der Haut oder anderen Epithelgewebes, z. B. Schleimhautgewebes, mit einer Zusammensetzung umfaßt, welche eine oder mehrere der vorstehend genannten Urethanverbindungen als Permeationsverstärker und ein ausgewähltes pharmakologisch wirksames Mittel enthält.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit zur Verwendung bei einer medizinischen Behandlung durch Verbesserung der Penetration eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches dermal oder auf anderes Epithelgewebe aufgetragen worden ist.
Fig. 1 verdeutlicht graphisch einen Vergleich einer Penetrationsverstärkung, welche durch erfindungsgemäß hergestellte Methotrexat-Zusammensetzungen erzielt wird, mit einer Penetrationsverstärkung, welche durch einen optimierten Standard erzielt wird.
Fig. 2 verdeutlicht graphisch einen Vergleich einer Penetrationsverstärkung, welche durch erfindungsgemäß hergestellte Verstärkerzusammensetzungen erzielt wird, mit einer Penetrationsverstärkung, welche durch eine bekannte Zusammensetzung erzielt wird.
Fig. 3 verdeutlicht graphisch einen Vergleich einer Penetrationsverstärkung, welche durch erfindungsgemaß hergestellte Harnstoff-Zusammensetzungen erzielt wird, mit einer Penetrationsverstärkung, welche durch Harnstoffzusammensetzungen, welche mit einem bekannten Verstärker formuliert wurden, erzielt wird.
Die Erfindung betrifft in der Hauptsache Zusammensetzungen für eine topische oder transdermale Verabreichung eines pharmakologisch wirksamen Mittels, wobei die Zusammensetzungen die Permeabilität der Haut oder anderen Epithelgewebes verstärken und so eine verstärkte Penetration der Haut ermöglichen. Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen eine oder mehrere nicht-polymere Urethanverbindungen mit Hydroxy- oder Alkoxy-Endgruppen als Permeationsverstärker, vorzugsweise in einem geeigneten topischen Träger dispergiert, und ein ausgewähltes, pharmakologisch wirksames Mittel.
Die vorstehend genannten nicht-polymeren Urethanverbindungen mit Hydroxy- oder Alkoxy-Endgruppen werden durch die allgemeinen Formel:
dargestellt,
in welcher R einen Alkylen- oder Alkenylenrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Methylen-, Trimethylen- und Dimethyltrimethylenreste, und im Falle von Alkenylenresten einen Rest mit 1 bis 3 Doppelbindungen, oder einen Cycloalkylen- oder Cycloalkenylenrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentylen-, Cyclohexylen- und Cyclohexenylenreste, oder einen einkernigen oder in eine Ringstruktur eingebenen Arylenrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie einen Phenylen- oder Naphthylenrest, darstellt, wobei sämtliche Reste R nicht substituiert oder substituiert sein können z. B. durch Alkylgruppen, wobei solche Gruppen im allgemeinen bis zu ungefähr 6 Kohlenstoffatome umfassen, und durch Arylgruppen, welche durch Aminruppierungen, Nitrogruppan, niedrigere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylgruppan, niedrigere (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkoxygruppen, niedrigere (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylethergruppen, Halogen oder ähnliches substituiert sein können. R¹ stellt denselben oder einen andersartigen Alkylen- oder Alkenylenrest, wobei solche Reste im allgemeinen 2 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen, wie -CH&sub2;CH&sub2;- und-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, dar, und im Falle von Alkenylenresten haben solche Reste typischerweise eine oder zwei Doppelbindungen; R² ist Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe, und m ist eine Zahl zwischen 0 und einschließlich 6, bevorzugter zwischen 0 und einschließlich 3, und n ist eine ganze Zahl, welche so ausgewählt ist, daß jede Polyalkylenglykol- oder Polyethergruppierung (R¹-O)n mit einem Molekulargewicht zwischen ungefähr 60 und 6000, typischer zwischen 100 und 1000 bereitgestellt wird. Diese Werte vermitteln der Verstärkerverbindung selbst ein Molekulargewicht von mindestens 200, typischerweise von 200 bis 37000 und typischer von 250 bis 2200.
"Penetrationsverstärkung" oder "Permeationsverstärkung", wie im Rahmen der Erfindung verwendet, beziehen sich darauf, die Permeabilität der Haut für ein oder mehrere pharmakologisch wirksame Mittel zu vergrößern, so daß eine kutane Verabreichung eines pharmakologisch wirksamen Mittels ermöglicht wird. Die verstärkte Penetration, welche durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bewirkt wird, kann beispielsweise durch Messen der Diffusionsrate eines pharmakologisch wirksamen Mittels durch tierische oder menschliche Haut unter Verwendung einer Diffusionszellenvorrichtung beobachtet werden.
Unter einer "kutanen" oder "dermalen" Verabreichung verstehen die Anmelder sowohl eine transdermale (oder "perkutane") Verabreichung, d. h. eine Verabreichung unter tatsächlichem Durchtritt eines pharmakologisch wirksamen Mittels durch die Haut (oder durch anderes Epithelgewebe, wie die Mundschleimhaut) in den Blutstrom, als auch eine örtlich begrenzte Verabreichung eines topischen, pharmakologisch wirksamen Mittels, wie beispielsweise bei einer Behandlung verschiedener Hauterkrankungen.
"Topische Träger", wie im Rahmen der Erfindung verwendet, beziehen sich auf Trägermaterialien, welche für topische Verabreichungen von Arzneimitteln oder Kosmetika geeignet sind, und umfassen sämtliche Materialien, welche in der kosmetischen und medizinischen Fachwelt bekannt sind, z. B. jede Flüssigkeit, Gel, Lösemittel, flüssiger Verdünner oder ähnliches, welche lebendes tierisches Gewebe nicht nachteilig beeinflussen oder mit anderen Bestandteilen der Zusammensetzung in einer abträglichen Weise wechselwirken. Topische Träger werden verwendet, um die Zusammensetzungen der Erfindung in ihrer bevorzugten flüssigen Form bereitzustellen. Beispiele geeigneter topischer Träger zur Verwendung im Rahmen der Erfindung umfassen Wasser, flüssige Alkohole, flüssige Glykole, flüssige Polyalkylenglykole, flüssige Ester, flüssige Amide, flüssige Proteinhydrolysate, flüssige alkylierte Proteinhydrolysate, flüssige(s) Lanolin und Lanolin-Derivate, und ähnliche Materialien.
Durch die Bezeichnung "pharmakologisch wirksames Mittel" oder "Arzneimittel", wie im Raben der Erfindung verwendet, wird jede für eine topische oder transdermale Verabreichung geeignete chemische Zusammensetzung oder Verbindung bezeichnet, welche jegliche gewünschte lokale oder systemische Wirkung bewirkt. Solche Substanzen umfassen die umfanglichen Verbindungsklassen, welche normalerweise durch Körperoberflächen und -membrane, einschließlich der Haut, verabreicht werden. Im allgemeinen umfaßt dies therapeutische Mittel aus sämtlichen hauptsächlichen therapeutischen Bereichen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, infektionsverhindernde Mittel wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika und analgetische Zusammensetzungen, Anorehtika, Anthemidine, Arthritismittel, Asthmamittel, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Diabetesmittel, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Zubereitungen gegen Migräne, Mittel gegen "antimotion sickness", Mittel gegen Nausea, antineoplastische Mittel, Parkinsonmittel, juckreizlindernde Mittel, antipsychotische Mittel, fiebersenkende Mittel, Spasmolytika einschließlich gastrointestinalen und Harnwegsspasmolytika, Anticholinergika, Sympathikomimetika, Xanthin-Derivate, cardiovaskuläre Zubereitungen einschließlich Calciumkanal-Blockern, Beta- Rezeptorenblocker, Mittel gegen Rhythmusstörungen, Antihypertonika, Diuretika, Vasodilatatoren einschließlich allgemeinen Koronar-, peripherer und cerebraler Vasodilatatoren, ZNS-Stimulantien, Zubereitungen gegen Husten und Erkältungen, Dekongestionsmittel, Diagnostika, Hormone, Schlafmittel, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympathikolytika, Parasympathikomimetika, Psychostimulantien, Sedativa und Beruhigungsmittel.
Lokal verabreichte topische Arzneimittel fallen ebenfalls in diese Kategorie und umfassen beispielsweise Antibiotika, gegen Pilzbefall wirksame Mittel, Bakteriostatika, Verstärker kutanen Wachstums einschließlich für Haar und Nägel, Pigmentierungsmodulatoren ("pigment modulators"), proliferationshemmende Mittel, Antipsorika, Retinoide, Mittel gegen Akne, antineoplastische Mittel, phototherapeutische Mittel, Sonnenschutzmittel, Hautschutzmittel, α-Hydroxysäuren einschließlich Milchsäure und Glykolsäure und ähnliche.
Unter einer "wirksamen" Menge eines pharmakologisch wirksamen Mittels wird eine nicht toxische, jedoch ausreichende Menge einer Verbindung verstanden, um die gewünschte lokale oder systemische Wirkung und Wirksamkeit sicherzustellen bei einem vertretbaren Nutzen/Risiko-Verhältnis, welches bei jeder medizinischen Behandlung vorliegt. Eine "wirksame" Menge eines Permeationsverstärkers, wie sie im Rahmen der Erfindung verwendet wird, bedeutet eine so ausgewählte Menge, daß die gewünschte Verstärkung der Permeabilität der Haut und entsprechend die gewünschte Penetrationstiefe, Verabreichungsgeschwindigkeit und Menge an verabreichtem Wirkstoff sichergestellt wird.
Die linearen Polyalkylenglykole oder Polyether mit Hydroxy- oder Hydroxy-/ Alkoxy-Endgruppen, welche mit monomeren organischen Diisocyanaten umgesetzt werden, um die erfindungsgemaßen nicht-polymeren Urethan-Permeationsverstärker mit Hydroxy- oder Alkoxy-Endgruppen zu bilden, werden durch die allgemeine Formel:
R²(O-R¹)n-O-R² (II)
dargestellt,
in welcher R¹ und R² und n wie vorstehend für die Formel I definiert sind. In diesen Polyalkylenglykolen oder Polyethern sind eingeschlossen Polyalkylenetherglykole, wie Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polybutylenglykole, Polytetramethylenglykole, Polyhexamethylenglykole, Polypropenylenglykole und ähnliche Verbindungen, welche beispielsweise erhalten werden, indem niedrigere Alkylenoxide, wie Ethylenoxid, Propylenoxid und ähnliche Verbindungen, entweder mit sich selbst oder mit Glykolen, wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Propenylenglykol und ähnlichen Verbindungen, unter Säurekatalyse kondensiert werden.
Polyalkylenarylenetherglykole, welche gleichfalls Molekulargewichte zwischen ungefähr 60 und ungefähr 6000, typischer zwischen 100 und 1000 aufweisen, sich jedoch von den vorstehend beschriebenen Polyalkylenglykolen darin unterscheiden, daß sie anstelle von einigen der Alkylen- oder Alkenylenresten dieser Polyalkylenglykole Cycloalkylen- oder Cycloalkenylenreste haben, wobei diese Reste allgemein 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen, wie Cyclopentylen-, Cyclchexylen- und Cyclohexenylenreste, oder einkernige oder in eine Ringstruktur eingebundene Arylenreste haben, von welchen sämtliche entweder nicht substituiert oder z. B. durch Alkylgruppen, wobei diese Alkylgruppen allgemein bis zu 6 Kohlenstoffatome umfassen, Amin-, Nitro-, niedrigere Alkoxy-, niedrigere Alkyletherreste, Halogen oder ähnlichen Reste substituiert sein können, können ebenfalls als Polyalkylenglykol- oder Polyether-Reaktanten eingesetzt werden.
Spezifische Polyalkylenglykol- oder Polyether-Reaktanten, welche im Rahmen der vorstehend angegebenen Formel II liegen, umfassen:
Diethylenglykol,
Triethylenglykol,
Polyethylenglykol 300,
Polyethylenglykol 400,
Polyethylenglykol 600,
Polyethylenglykol 900
Polyethylenglykol 1000,
Polyethylenglykol 2000,
Polypropylenglykol 400,
Polypropylenglykol 700,
Polypropylenglykol 1000,
Polypropylenglykol 1200,
Polypropylenglykol 2000,
Polypropylenglykol 3000,
Polypropylenglykol 4000,
Polypropylenglykol 6000,
Polypropylenglykol 1000 mit Ethylenoxid-Endgruppen,
Polypropylenglykol 2000 mit Ethylenoxid-Endgruppen,
Polypropylenglykol 3000 mit Ethylenoxid-Endgruppen,
Polypropylenglykol 4000 mit Ethylenoxid-Endgruppen,
und ähnliche Verbindungen.
Wie unschwer erkannt werden kann, können Mischungen der verschiedenen, vorstehend beschriebenen reaktiven, organischen Polyalkylenglykole oder Polyether ebenfalls zur Herstellung der in der praktischen Umsetzung der vorliegenden Erfindung verwendeten Urethan-Penetrationsverstärker eingesetzt werden.
Die große Vielzahl von monomeren organischen Diisocyanaten, welche durch die allgemeine Formel:
O=C=N-R-N=C=0 (III)
dargestellt werden, in welcher R wie vorstehend für die Formel I definiert ist, können verwendet werden, um die nicht-polymeren Urethan-Penetrationsverstärker mit Hydroxy- oder Alkoxy-Endgruppen dieser Erfindung zu bilden. In diesen Diisocyanaten sind eingeschlossen aromatische Diisocyanate, wie m-Phenylendiisocyanat, p-Phenylendiisocyanat, 4-tert.Butyl-m-phenylendiisocyanat, 4-Methoxy-m-phenylendiisocyanat, 4-Phenoxy-m-phenylendiisocyanat, 4-chlor-m-phenylendiisocyanat, Toluoldiisocyanate (entweder als Isomerenmischung, z. B. die kommerziell erhältliche Mischung von 80% 2,4-Toluoldiisocyanat und 20% 2,6-Toluoldiisocyanat oder als die einzelnen Isomeren selbst), m-Xylylendiisocyanat, p-Xylylendiisocyanat, Cumol-2,4-diisocyanat, Duroldiisocyanat, 1,4-Naphthylendiisocyanat, 1,5-Naphthylendiisocyanat, 1,8-Naphthylendiisocyanat, 2,6-Naphthylendiisocyanat, 1,5-Tetrahydronaphthylendiisocyanat, p,p'-Diphenyldiisocyanat, Diphenylmethan-4,4'-diisocyanat, 2,4-Diphenylhexan-1,6-diisocyanat, "Bitolylendiisocyanat" (3,3'-Dimethyl-4,4'-biphenylendiisocyanat), "Dianisidindiisocyanat" (3,3'-Dimethoxy-4,4'-biphenylendiisocyanat); aliphatische Diisocyanate, wie Methylendiisocyanate, Ethylendiisocyanat, die Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa-, Octa-, Nona- und Dekamethylen-ω,ω-diisocyanate, 2-chlortrimethylendiisocyanat, 2,3-Dimethyltetramethylendiisocyanat und ähnliche Verbindungen, sowie Mischungen davon.
Die Urethane der vorstehenden Formel I können verwendet werden, um die Haut oder anderes Epithelgewebe vor einer topischen oder transdermalen Verabreichung eines pharmakologisch wirksamen Mittels vorzubehandeln. Alternativ und bevorzugt wird das penetrationsverstärkende Urethan gleichzeitig mit dem pharmakologisch wirksamen Mittel verabreicht. Die Verstärkerverbindung und das Arzneimittel können mit oder ohne einen topischen Träger verabreicht werden, obwohl ein solcher Träger bevorzugt ist. Umfaßt die Zusammensetzung einen topischen Träger, umfaßt eine Formulierung 5 bis 90 Gew.-% Urethanverbindung, gewöhnlich 5 bis 25 Gew.-% Urethanverbindung und typischerweise bis zu ungefähr 75 Gew.-% Träger. Beispielhafte Träger umfassen hier Wasser, Alkohole, einschießlich einwertiger und mehrwertiger Alkohole, z. B. Ethanol, Isopropanol, Glycerol, Sorbitol, 2-Methoxyethanol, Diethylenglykol, Ethylenglykol, Hexylanglykol, Mannitol und Propylenglykol; Ether, wie Diethyl- oder Dipropylether; Polyethylenglykole und Methoxypolyoxyethylene; Carbowachse mit Molekulargewichten von 200 bis 20000; Polyoxyethylenglycerole, Polyoxyethylen, Sorbitole, und Stearoyldiacetin. Der topische Träger umfaßt vorzugsweise sowohl Alkohol als auch Wasser, um lipophile und hydrophile Arzneimittel aufnehmen zu können. Ein Beispiel einer besonders bevorzugten Formulierung ist eine Zusammensetzung, welche 25 Gew.-% Urethanverbindung und 75 Gew.-% topischen Träger enthält, wobei der Träger 60 Gew.-% Isopropanol oder Ethanol und 40 Gew.-% Wasser umfaßt.
Die hier beschriebenen topischen Träger umfassen verschiedene, üblicherweise in dermatologischen und kosmetischen Salben und Lotionen verwendete Mittel und Inhaltsstoffe. Beispielsweise können Arzneimittelträger, Aromen, Trübungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Gelbildner, Duftstoffe, Verdickungsmittel, wie Carboxymethylcellulose, Stabilisatoren, Tenside, Weichmacher, Farbmittel und ähnliches anwesend sein.
Es versteht sich, daß die Zusammensetzung des Trägers verändert werden kann, um der Struktur des Arzneimittels zu entsprechen, indem er z. B. durch Zugabe von Wasser hydrophiler oder z. B. durch Zugabe eines langkettigen Alkohols lipophiler gemacht wird.
Die Menge des pharmakologisch wirksamen Mittels wird in ähnlicher Weise von einer Vielzahl von Faktoren abhangen, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung, der Natur und der Wirksamkeit des Mittels, der gewünschten Wirkung (systemisch, lokal oder beides), möglichen nachteiligen Wirkungen, der Fähigkeit und der Geschwindigkeit des ausgewählten Mittels, seinen beabsichtigten Zielort zu erreichen, der Kosten und Verfügbarkeit des Mittels, der Verwendung zweier oder mehrerer pharmakologisch wirksamer Mittel, und anderer Faktoren im Rahmen der besonderen Kenntnisse des Patienten und der Ärzte.
Wie vorstehend festgestellt, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für eine beliebige Anzahl pharmakologisch wirksame Mittel verwendet werden, welche topisch oder transdermal verabreicht werden können. Beispiele beispielhafter pharmakologisch wirksamer Mittel, welche für eine Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Harnstoff, Vasodilatatoren, wie Minoxidil, und Milchsäure, z. B. zur Behandlung von mit dem X-Chromosom zusammenhängender Ichthyose, einer genetischen Hauterkrankung, welche durch ein übermäßiges Schälen charakterisiert ist.
Jede spezielle Formulierung wird darüberhinaus von der chemischen Natur des zu verabreichenden, pharmakologisch wirksamen Mittels sowie von der gewünschten Penetrationstiefe in die Haut oder Schleimhaut abhängen. Die Penetrationstiefe ist abhängig von der Struktur und dem Molekulargewicht der als Permeationsverstärker gewählten Urethanverbindung unterschiedlich. Das Verabreichungsverfahren kann also unterschiedlich sein, umfaßt jedoch notwendigerweise, die Formulierung der vorliegenden Erfindung auf die Haut oder auf anderes Epithelgewebe für eine ausreichende Zeitdauer aufzutragen, um die gewünschte Penetration des ausgewählten Arzneimittels oder topischen Medikaments zu ermöglichen. Das Verfahren kann ein direktes Auftragen der erfindungsgemäßen Zuammensetzung als Salbe, Gel, Creme oder ähnliches umfassen oder kann eine Verwendung einer Arzneimittelabgabevorrichtung, wie beispielsweise in US-A-3742951, US-A-3797494 oder US-A-4568343 offenbart, umfassen.
Bevorzugte Arzneimittelabgabevorrichtungen umfassen ein Arzneimittel/Permeationsverstärker-Reservoir in Form einer Matrix, welche Kautschuk oder ein anderes polymeres Material, z. B. natürliche oder synthetische Gummis, wie Polybutylen, Polyisobutylen, Polybutadien, Polyethylen, Styrol-Butadien- Copolymere, Polyisopren, Polyurethan, Ethylen/Propylen-Copolymere, Polyalkylacrylat-Polymere, Copolyester, Ethylen/acrylische Copolymere, Silikone und Butadien/Acrylnitril-Copolymere, Ethylen-Vinylacetat, geliertes oder verdicktes Mineralöl, Vaseline und verschiedene waßrige Gele und hydrophile Polymere umfassen. Die Matrix wird auf die Haut aufgebracht unter Verwendung eines geeigneten Klebstoffes, wie beispielsweise in US-A-4568343, siehe oben, beschrieben.
Verfahren zur Synthese von Urethanen sind seit langem bekannt. Beispielsweise beschreibt US-A-2266777, erteilt in 1941, die Reaktion von Isocyanatverbindungen mit Polyhydroxyalkoholen, wodurch Polyurethane erhalten werden, was jetzt ein Standard-Syntheseverfahren darstellt. Es kann auch Bezug zu Saunders, Polyurethanes: Chemistry and Technology (New York: Wiley & Sons, 1961) für einen Überblick über die Chemie der Urethane genommen werden.
Bei einer Herstellung der Urethanverbindungen der Formel I, in welchen R² Wasserstoff ist, beträgt das Molverhältnis von Diol zu Diisocyanat ungefähr 2:1 und die Reaktion wird unter ständigem Durchmischen bei erhöhter Temperatur ausgeführt (mindestens 37,8ºC (100ºF) und vorzugsweise bei mindestens 65,6ºC (150ºF); die Temperaturen können höher sein in Abhängigkeit von den speziellen Reaktanten und der Menge des verwendeten Katalysators). Das verwendete Lösemittel ist ein geeignetes Kohlenwasserstoff-Lösemittel, wie Dioxan, Xylol, Cyclohexan oder ähnliches. Die Verwendung von Katalysatoren ist wahlweise. Geeignete Katalysatoren umfassen organische Zinnalkyltitinate oder -octoate und -amine, wie jene in der Dabco-Gruppe (d. h. Dabco DC-1, DC-2, R-8020, R-595, 33 LV, DF und WT, alle erhältlich von Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, PA, unter dem Warenzeichen "Dabco") und N-Ethylmorpholin. Weitere Informationen hinsichtlich analoger Reaktionen können in den US-A-2266777 und US-A-2282827 gefunden werden, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen werden.
Die Urethanverbindungen der Formel I, in welcher R² eine Methyl- oder Ethylgruppe ist, werden durch ein ähnliches Verfahren hergestellt, d. h. unter Verwendung von im wesentlichen denselben Reaktionsparametern: Umsetzen eines Diisocyanats mit einem Diol, welches zum Teil mit Ethylenoxid oder anderen geeigneten Schutzgruppen geschützt ist, um ein Produkt mit einer primären Monohydroxy-Endgruppe zu erhalten. In diesem Falle beträgt das Molverhältnis von mit Schutzgruppen versehenem Diol zu Diisocyanat gleichfalls ungefähr 1:2.
Die "m-Werte" der Verbindungen der Formel I können während der Synthese gesteuert werden, indem die Reaktionstemperatur, die Menge von Wasser in der Reaktionsmischung, sofern solches zugegeben wurde, und der Ausgangsmaterialien verändert werden. Beispielsweise wird eine höhere Temperatur typischerweise zu einer höher polymerisierten Struktur führen, d. h. einer Struktur mit einem höheren m-Wert, während eine Erhöhung der Menge an Wasser in der Reaktionsmischung normalerweise Verbindungen mit niedrigeren Molekulargewichten ergeben wird. Eine Auswahl der Reaktionsbedingungen wird hier als allgemein im Rahmen des Fachwissens angesehen und kann in jedem Fall unschwer aus der vorstehend aufgeführten Literatur über Urethan-Chemie abgeleitet werden.

BEISPIEL I

40 g Polyethylenglykol 400 wurden mit 2 bis 3 Tropfen Zinn(II)-octoat in einem 100 ml Becher unter Verwendung eines Rührstabs aus Teflon 5 Minuten lang gemischt. Dann wurden 8,7 g Toluoldiisocyanat unter Führen in kleinen An-teilen langsam zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, daß die Reaktionstemperatur nicht ungefähr 71,1ºC (160ºF) überstieg. Nachdem das gesamte Toluoldiisocyanat zugegeben worden war, wurde die Reaktionsmischung für zusätzliche 40 Minuten gerührt, wobei die Temperatur bei ungefähr 71,1ºC (160ºF) gehalten wurde; dann ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierende Urethanverbindung kann durch die Formel:
dargestellt werden, in welcher n eine solche Zahl ist, daß die Anzahl der Oxyethylengnuppen in jeder Polyethylenglykolgruppierung dieser Gruppierung ein Molekulargewicht von ungefähr 500 verleiht. In diesem Beispiel, wie auch in den folgenden Beispielen, wurden die Vollständigkeit der Umsetzung und die Identifizierung des Produktes durch Infrarot-Spektroskopie bestätigt. Soweit nicht anders vermerkt, wurden sämtliche, in diesen Beispielen verwendete Reagenzien entweder von Union Carbide Corporation (New York, NY) oder Dow Chemical (Midland, MI) erworben.

BEISPIEL II

40 g Polyethylenglykol 400 wurden mit 0, 08 g Zinn (II) -octoat in einem 100 ml Becher unter Verwendung eines Rührstabs aus Teflon 5 Minuten lang gemischt. Dann wurden 13,1 g Dicyclohexylmethandiisocyanat langsam unter Führen zugegeben. Nachdem das gesamte Dicyclohexylmethandiisocyanat zugegeben worden war, wurde die Reaktionsmischung für zusätzliche 30 Minuten gerührt. Dann wurde zusätzlich 1 ml (1 cc) Zinn(II)-octoat zugegeben und die Mischung für weitere 10 Minuten gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine exotherme Reaktion festgestellt. Die Mischung wurde bei 71,1ºC (160ºF) 2 Stunden umgesetzt; dann ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen.

BEISPIELE III-XI

Eine Reihe von Urethanverbindungen wurden unter Verwendung verschiedener, in Tabelle I aufgeführter Polypropylenglykole und Dicyclohexylmethandiisocyanat hergestellt. Das Verfahren von Beispiel I wurde unter Verwendung von zwei Molen Polypropylenglykol auf jedes Mol Dicyclohexylmethandiisocyanat nachvollzogen mit der Ausnahme, daß die Reaktionsmischung bei einer Temperatur zwischen 65,6ºC und 71,1ºC (zwischen 150ºF und 160ºF) gehalten wurde, während für weitere 30 Minuten gerührt wurde.

Tabelle I

Beispiel Polypropylenglykol
III Dipropylenglykol
IV Polypropylenglykol 410
V Polypropylenglykol 701
VI Polypropylenglykol 1000
VII Polypropylenglykol 1200
VIII Polypropylenglykol 2000
IX Polypropylenglykol 2000
X Polypropylenglykol 3000
XI Polypropylenglykol 4010

BEISPIELE XII-XVIII

Das Verfahren von Beispiel I wurde nachvollzogen, um eine Reihe von Urethanverbindungen unter Verwendung der verschiedenen- in Tabelle II aufgeführten Polypropylenglykole und Toluoldiisocyanat im Verhältnis von zwei Molen Polypropylanglykol auf ein Mol Toluoldiisocyanat herzustellen.

Tabelle II

Beispiel Polypropylenglykol
XII Dipropylenglykol
XIII Polypropylenglykol 400
XIV Polypropylenglykol 700
XV Polypropylenglykol 1000
XVI Polypropylenglykol 2000
XVII Polypropylenglykol 3000
XVIII Polypropylenglykol 4000
X Polypropylenglykol 3000
XI Polypropylenglykol 4010

BEISPIELE XIX-XXI

Eine Reihe von Urethanverbindungen wurden unter Verwendung verschiedener, in Tabelle III aufgeführter Polypropylenglykole und Methylen-bis(4-phenylisocyanat) hergestellt. Die Verfahren und Bedingungen des Beispiels I wurden nachvollzogen mit der Ausnahme, daß die Reaktionsmischung auf 71,1ºC bis 76,7ºC (160ºF bis 170ºF) erwärmt und auf diesen Temperaturen gehalten wurde, während sie für eine weitere Stunde gerührt wurde.

Tabelle III

Beispiel Polypropylenglykol
XIX Polypropylenglykol 1000
Polypropylenglykol 1200
XXI Polypropylenglykol 2000

BEISPIEL XXII

Unter Verwendung des Verfahrens und der Reaktionsbedingungen des Beispiels I wurden 72,5 g geschmolzenes Polyethylenglykol 1450 mit 26,2 g Dicyclohexylmethandiisocyanat und zwei Tropfen Zinn(II)-octoat vermischt.

BEISPIEL XXIII

Das Verfahren des Beispiels 111 wurde wiederholt, wobei das Dipropylenglykol durch 45 g Polyethylenglykol 900 ersetzt wurde.

BEISPIEL XXIV

20 g Polypropylenglykol, Molekulargewicht ungefähr 2000, (hergestellt durch Olin Chemical Co., Stamford, CT, unter dem Warenzeichen "Poly G-55-56") wurden mit 1,25 g Methylen-bis(4-phenylisocyanat) und zwei Tropfen Zinn(II)octoat unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und des Verfahrens des Beispiels XIX vermischt.

BEISPIEL XXV

Das Verfahren des Beispiels XXIV wurde wiederholt unter Verwendung von 30 g Polyethylenglykol 600, 6,55 g Dicyclohexylmethandiisocyanat und zwei Tropfen Zinn(II)-octoat.

BEISPIEL XXVI

Das Verfahren des Beispiels XXV wurde wiederholt unter Verwendung von 30 g Polyethylenglykol 600, 6,35 g 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat und drei Tropfen Zinn(II)-octoat.

BEISPIEL XXVII

Das Verfahren des Beispiels XIX wurde wiederholt unter Verwendung von zwei Molen der verschiedenen, in Tabelle IV aufgeführten Polypropylenglykole und einem Mol 4,4'-Diphenylmethandiisocyanat.

Tabelle IV

Beispiel Polypropylenglykol
LI Polypropylenglykol 3000
LII Polypropylenglykol 4000
LIII Mischung von Polypropylenglykol 1025 und 425, durchschnittl. MG = 700

BEISPIEL XXVIII

Das Verfahren des Beispiels XIX wurde wiederholt unter Verwendung von 50 g Polypropylenglykol 1025, 4 g p-Phenylendiisocyanat und drei Tropfen Zinn(II)-octoat mit der Ausnahme, daß die Mischung für eine Stunde bei 60ºC bis 65,6ºC (140ºF bis 150ºF) gerührt wurde.

BEISPIEL XXIX

36 g geschmolzenes Polyethylenglykol 900 wurden bei 90ºF mit 1,74 g Toluoldiisocyanat unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und des Verfahrens des Beispiels XX gemischt. Die resultierende Urethanverbindung kann durch die Formel:
dargestellt werden,
in welcher n eine solche Zahl ist, daß die Anzahl der Oxyethylengruppen in jeder Polyethylenglykolgruppierung dieser Gruppierung ein Molekulargewicht von ungefähr 900 verleiht.

BEISPIEL XXX

50 g Polypropylenglykol 1000 wurden mit 33,5 g Polyethylenglykol 3350, 7,8 g Dicyclohexylmethandiisocyanat und drei Tropfen Zinn(II)-octoat unter Verwendung der Reaktionsbedingungen und der Verfahren des Beispiels XIX vermischt.

BEISPIEL XXXI

Perkutane Penetrationsstudien in vitro

Die Urethanverbindungen der vorhergehenden Beispiele wurden als Träger für ausgewählte Arzneimittel (Harnstoff, Hydrocortison, Methotrexat) verwendet. In vitro Hauttransport-Studien wurden vorgenommen, um die Wirkung der Urethan-enthaltenden Träger auf die Arzneimittelpenetration zu bestimmen. Diese Untersuchungen wurden vorgenommen unter Verwendung von standardisierten Zellen für eine perkutane Diffusion in vitro nach Franz ("Franz in vitro percutaneous diffusion cells") mit ausgeschnittener Schweinehaut (wie beschrieben in T.J. Franz, J. Invest. Dermatol. 64: 190-195 (1975) und in T.J. Franz, "The Finite Dose Technique as a Valid In Vitro Model for the Study of Percutaneous Ahsorption in Man" in Current Problems in Dermatology, Band 7, S. 58-68, Hrsg. J.W.H. Mali (Karger, Basel 1978)).
Ausgeschnittene Schweinehaut wurde zwischen der zylindrischen Zellenabdeckung aus Glas und dem Zellenkörper eingespannt, wobei die epidermale Oberfläche nach außen wies; die dermale Oberfläche wurde von unten mit isotonischer Kochsalzlösung gebadet. Die Temperatur der Kammer wurde bei 37ºC gehalten, indem man Wasser durch die doppelwandige Zellenkammer zirkulieren ließ. Ein mit Teflon beschichteter, magnetischer Ruhrstab, welcher durch einen externen, auf einen Antriebsmotor aufgebrachten Magneten angetrieben wurde, hielt die Kochsalzlösung in konstanter Bewegung. Radioaktiv markiertes Arzneimittel wurde als Isotopenindikator zu der Testformulierung zugegeben, welche in kleinen Mangen (0,05-0,25 g Gesamtformulierung) gleichmäßig auf die epidermale Oberfläche der Haut aufgetragen wurde. Nach aufeinanderfolgenden Zeitabschnitten (z. B. 6 h, 12 h, 36 h, 48 h) wurden 1 ml Anteile der Kochsalzlösung aus dem dermalen Reservoir durch die zu diesem Zweck vorgesehene Probenentnahmeöffnung entnommen. Die Radioaktivität (Tritium) oder Kohlenstoff-14 (¹&sup4;C) der Isotopenindikatorverbindung, welche durch die Haut in das Reservoir gewandert war, wurde durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die gesamte Arzneimittelmange, welche in jedem Zeitabschnitt hindurchgewandert war, wurde dann auf der Basis der spezifischen Aktivität der auf die Hautoberfläche aufgetragenen Formulierung berechnet.
Für diese Studien wurden die Urethanverbindungen zu Testträgern formuliert, indem 2,5 g Urethanverbindung mit 5,0 g Isopropylalkohol und 2,5 g destilliertem Wasser gemischt wurden. Isotopenindikatormengen von radioaktiv markiertem Harnstoff, Hydrocortison oder Methotrexat wurden dem Träger zugegeben, üblicherweise bei einer gesamten Arzneimittelkonzentration von 1%. Die Studien werteten Träger, welche verschiedene Urethanverbindungen mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und Eigenschaften und unterschiedlichen Molekulargewichten enthielten, hinsichtlich ihrer Eignung, einen Arzneimitteltransport durch die Haut zu vereinfachen, aus. Die Figuren l, 2 und 3 fassen die Wirkungen der ausgewählten Urethanverbindungen hinsichtlich einer Verstärkung der Arzneimittelpenetration durch die Haut zusammen:
(a) Fig. 1 zeigt, daß sämtliche untersuchte Urethanverbindungen eine verstärkte perkutane Penetration von 1% Methotrexat gegenüber einer optimierten Standardformulierung von 1% Methotrexat bewirkten. Die in Fig. 1 untersuchten Verbindungen waren, wie folgt:
"35A Zyklisch 700" war das Reaktionsprodukt von 2 Molen Polypropylenglykol, Molekulargewicht ungefähr 700, mit 1 Mol Dicyclohexylmethandiisocyanat;
"38D Aromatisch 1000" war das Reaktionsprodukt von 2 Molen Polypropylenglykol, Molekulargewicht ungefähr 1000, mit 1 Mol Toluoldiisocyanat;
"77E Biphenyl 700" war das Reaktionsprodukt von 2 Molen Polypropylanglykol, Molekulargewicht ungefähr 700, mit 1 Mol Diphenylmethan-4,4'-diisocyanat.
(b) In Fig. 2 wurden verschiedene aromatische Urethanverbindungen mit Propylenglykol (PPG), Molekulargewicht zwischen 700 und 2000, mit einer optimierten Formulierung von 1% Hydrocortison (erhältlich unter dem Warenzeichen "Alphaderm" von Morton-Norwich Products, Norwich, NY) verglichen. (In Fig. 2 war die Verbindung "38E Aromatisch 2000" das Reaktionsprodukt von 2 Molen Polypropylenglykol, Molekulargewicht ungefähr 2000, mit 1 Mol Toluoldiisocyanat). Die Penetration von Hydrocortison in der Urethanverbindung "35A Zyklisch 700" (siehe (a) oben) war vergleichbar mit der von Alphaderm.
(c) In Fig. 3 wurde die Penetration von l% Harnstoff in verschiedenen aromatischen und zyklischen Urethanverbindungen mit PPG, Molekulargewicht zwischen 400 und 4000, mit einer Azone-enthaltenden Formulierung verglichen.
Die verwendeten Verbindungen waren, wie folgt:
"35B Aromatisch 400" war das Reaktionsprodukt von 2 Molen Polypropylenglykol, Molekulargewicht ungefähr 400, mit 1 Mol Toluoldiisocyanat;
"36B Zyklisch 2000" war das Reaktionsprodukt von 2 Molen Polypropylenglykol, Molekulargewicht ungefähr 2000, mit 1 Mol Dicyclohexylmethandiisocyanat;
"38G Aromatisch 4000" war das Reaktionsprodukt von 2 Molen Polypropylenglykol, Molekulargewicht ungefähr 4000, mit 1 Mol Polypropylenglykol. Eine maximale Harnstoffpenetration wurde mit der Azone-Formulierung erreicht, dicht gefolgt von den aromatischen Urethanverbindungen (38D/38E), welche mit Polypropylenglykol, Molekulargewicht 1000-2000, formuliert waren. Die geringste Harnstoffpenetration wurde mit den "Zyklisch 2000"- und den "Aromatisch 4000"-Urethanverbindungen erhalten.

Pharmakologische Wirkungen in vivo von mit Urethanverbindungen formulierten, topischen Arzneimitteln

BEISPIEL XXXII

Eine tägliche topische Verabreichung von 1% Methotrexat (MTX) in der Urethanverbindung 35A für 10 Tage auf die Rücken von haarlosen Mäusen erzeugte eine 47%ige Inhibition der DNA-Synthese in der behandelten Haut, wie autoradiographisch durch Markierungsindizes in der Epidermis ermittelt wurde. Das topisch verabreichte Methotrexat wurde absorbiert und erzeugte ähnliche Inhibitionsausmaße hinsichtlich einer DNA-Synthese in der unbehandelten Haut des Bauchs.

BEISPIEL XXXIII

Eine tägliche topische Verabreichung von 10% Milchsäure in der Urethanverbindung 36C (PPG 1000) verringerte nach 7 bis 10 Tagen Behandlung deutlich das Schälen bei mit dem X-Chromosom verknüpfter Ichthyose. Diese klinische Wirkung wurde ohne Reizung oder Allergenizität erhalten. Wirkung von topisch verabreichtem 1% Methotrexat in der Urethanverbindung 35 auf die epidermale DNA-Synthese in haarlosen Mäusen Stelle Behandlung Markierungsindex % Inhibition p-Wert Rücken Bauch unbehandelt
35A (n = 8)
MTX (n = 7)
Behandlungen täglich · 10
MTX (Sigma)
Die vorstehend geführte Diskussion dieser Erfindung ist in erster Linie auf bevorzugte Ausführungsbeispiele und praktische Umsetzungen derselben gerichtet. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß weitere Abänderungen und Modifizierungen der aktuellen Ausführung der hier beschriebenen allgemeinen Konzepte leicht vorgenommen werden können, ohne von dem Geist und aus dem Rahmen der Erfindung, wie sie durch die folgenden Ansprüche definiert ist, abzugehen.

Claims

1. Zusammensetzung, um ein verbessertes Eindringen eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches auf die Haut oder auf anderes Epithelgewebe aufgetragen wurde, zu erzielen, umfassend

(a) eine therapeutisch wirksame Menge eines pharmakologisch wirksamen Mittels; und

(b) eine Menge eines Permeationsverstärkers, welche wirksam ist, das Eindringen des pharmakologisch wirksamen Mittels zu verstärken,

wobei der Verstärker eine Verbindung der Formel (I)

ist, in welcher:

R ein Alkylen- oder Alkenylenrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylen- oder ein Cycloalkenylenrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein einkerniger oder in eine Ringstruktur eingebundener Arylenrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Reste R nicht substituiert oder substituiert sein können,

R¹ derselbe oder ein andersartiger Alkylen- oder Alkenylenrest ist,

R² Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,

m eine Zahl zwischen 0 und einschließlich 6 ist, und

n eine ganze Zahl ist, welche so ausgewählt wird, daß der Verstärker mit einem Molekulargewicht von mindestens 200 bereitgestellt wird.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel I m zwischen 0 und einschließlich 3 ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in welcher m 0 ist.

4. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche, wobei in der Verbindung der Formel I n so ausgewählt wird, daß ein Molekulargewicht zwischen 250 und 2200 erhalten wird.

5. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in der Verbindung der Formel I jedes n so ausgewählt wird, daß jede Polyoxyethylen-Gruppierung (-O-CH&sub2;-CH&sub2;-)n mit einem Molekulargewicht von ungefähr 500 vorgesehen wird.

6. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche, wobei in der Verbindung der Formel I R ein einkerniger oder in eine Ringstruktur eingebundener Arylenrest ist, der mit einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6; -alkylsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Amino- oder Nitrogruppen oder Halogenatomen substituiert ist.

7. Zusammensetzung, um ein verbessertes Eindringen eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches auf die Haut oder anderes Epithelgewebe aufgetragen wurde, zu erzielen, umfassend

wobei der Verstärker eine Verbindung der Formel (IA)

ist, in welcher:

R¹ derselbe oder ein andersartiger Alkylen- oder Alkenylenrest ist,

m eine Zahl zwischen 0 und einschließlich 6 ist, und

8. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche, in welcher das pharmakologisch wirksame Mittel Hydrocortison ist.

9. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, in welcher das pharmakologisch wirksame Mittel Methotrexat ist.

10. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche, in welcher die Zusammensetzung ferner einen topischen Träger umfaßt.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, in welcher der topische Träger Wasser und Alkohol umfaßt.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, in welcher der topische Träger ungefähr 30 Gew.-% Wasser, ungefähr 45 Gew.-% Alkohol und ungefähr 25 Gew.-% Verstärker umfaßt.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 11 oder 12, in welcher der Alkohol ausgewählt ist aus Isopropanol, Ethanol und Mischungen derselben.

14. Zusammensetzung nach irgendeinem der vorangegangenen Ansprüche, in welcher der Verstärker in einer Menge von 5 Gew.-% bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, in welcher der Verstärker in einer Menge von 5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.

16. Verbindung der Formel

in welcher:

R¹ derselbe oder ein andersartiger Alkylen- oder Alkenylenrest ist,

R² Wasserstoff oder eine Methyl- oder Ethylgruppe ist,

m eine Zahl zwischen 0 und einschließlich 6 ist, und

n eine ganze Zahl ist, welche so ausgewählt wird, daß die Verbindung mit einem Molekulargewicht von mindestens 200 bereitgestellt wird zur Verwendung in einer medizinischen Behandlung durch Verstärkung des Eindringens eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches auf die Haut oder auf anderes Epithelgewebe aufgetragen wurde.

17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei in der Verbindung der Formel I m zwischen 0 und einschließlich 3 ist.

18. Verbindung nach Anspruch 17, in welcher m 0 ist.

19. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 18, in welcher n so ausgewählt wird, daß sich ein Molekulargewicht zwischen 250 und 2200 ergibt.

20. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 18, wobei in der Verbindung der Formel I jedes n so ausgewählt wird, daß jede Polyoxyethylen-Gruppierung (-O-CH&sub2;-CH&sub2;-)n mit einem Molekulargewicht von ungefähr 500 vorgesehen wird.

21. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 20, wobei in der Verbindung der Formel I R ein einkerniger oder in eine Ringstruktur eingebundener Arylenrest ist, der mit einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-alkylsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Amino- oder Nitrogruppen oder Halogenatomen substituiert ist.

22. Verbindung mit der Formel

in welcher:

R¹ derselbe oder ein andersartiger Alkylen- oder Alkenylenrest ist,

m eine Zahl zwischen 0 und einschließlich 6 ist, und

n eine ganze Zahl ist, welche so ausgewählt wird, daß die Verbindung mit einem Molekulargewicht von mindestens 200 bereitgestellt wird zur Verwendung in einer medizinischen Behandlung durch eine Verstärkung des Eindringens eines pharmakologisch wirksamen Mittels, welches auf die Haut oder auf anderes Epithelgewebe aufgetragen wurde.

23. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 22 zur Verwendung zur Verstärkung des Eindringens von Hydrocortison.

24. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 22 zur Verwendung zur Verstärkung des Eindringens von Methotrexat.