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DE3723781C2 - Verwendung von Polyoxyäthylensorbitanestern einer aliphatischen Säure zur Stabilisierung von G-CSF (Granulocyten-Koloniestimulierender-Faktor) - Google Patents

Verwendung von Polyoxyäthylensorbitanestern einer aliphatischen Säure zur Stabilisierung von G-CSF (Granulocyten-Koloniestimulierender-Faktor)

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DE3723781C2
DE3723781C2 DE3723781A DE3723781A DE3723781C2 DE 3723781 C2 DE3723781 C2 DE 3723781C2 DE 3723781 A DE3723781 A DE 3723781A DE 3723781 A DE3723781 A DE 3723781A DE 3723781 C2 DE3723781 C2 DE 3723781C2
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DE
Germany
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csf
polyoxyethylene sorbitan
aliphatic acid
sorbitan esters
stabilize
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DE3723781A
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Minoru Machida
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Polyoxyäthylen­ sorbitanestern einer aliphatischen Säure zur Stabilisierung von G-CSF (Granulocyten-Koloniestimulierender-Faktor). Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Polyoxyäthylensorbitanestern einer aliphatischen Säure zur Stabilisierung von Arzneimitteln, in dem der Wirkstoff G-CSF gegen Aktivitätsverluste oder Inaktivie­ rung durch Adsorption an die Wandung des das Arzneimittel enthaltenden Gefäßes oder durch Bildung von Verbindungen, Polymerisierung oder Oxidation des Wirkstoffes geschützt ist.
Eine Reihe von Infektionskrankheiten wird durch Chemothera­ pie behandelt. Neuerdings wurde jedoch herausgefunden, daß die Chemotherapie ernsthafte klinische Probleme hervorruft, beispielsweise führt sie zur Bildung arzneimittelresistenter Organismen, zur Veränderung der verursachenden Organismen und sie ruft starke Nebenwirkungen hervor. Um diese mit der Chemotherapie, bei der therapeutisch aktive Stoffe, wie Anti­ biotika und Bakterizide verwendet werden, verbundenen Proble­ me zu vermeiden, wurde versucht, einen die prophylaktischen Fähigkeiten des Wirtes eines infektiösen Organismus aktivie­ renden Stoff zu verwenden. Dadurch sollten die vorstehend ge­ nannten Probleme der Chemotherapie vollständig beseitigt wer­ den. Eine der verschiedenen prophylaktischen Fähigkeiten des Wirtes ist die phagozytische, bakterizide Wirkung seiner Leu­ kozyten. Es wird angenommen, daß diese den Beginn einer bak­ teriellen Infektion am stärksten beeinflußt. Deshalb hält man es für wichtig, die vor einer Infektion schützenden Fä­ higkeiten des Wirtes durch Unterstützung des Wachstums neutrophiler Zellen und ihrer Differenzierung zu reifen Zellen zu erhöhen. G-CSF ist ein dabei sehr gut verwendbarer Stoff, der die genannten Aktivitäten aufweist. G-CSF und ein den Faktor enthaltendes Arzneimittel zur Vorbeugung gegen Infektionskrankheiten ist in der EP 215 126 A1 beschrieben.
Es sind also mit der derzeit praktizierten Chemotherapie ver­ schiedenartige unvermeidliche Schwierigkeiten verbunden, und es wurden intensive Anstrengungen unternommen, einen Arznei­ stoff zu verwenden, der die prophylaktischen Funktionen des Wirtes oder der infizierten Person aktivieren kann.
Bekanntlich kann G-CSF die prophylaktischen Funktionen des Wirtes aktivieren. Außerdem zeigt G-CSF noch größere therapeuti­ sche Wirkungen bei der klinischen Anwendung wenn es in Kom­ bination mit einem Stoff verwendet wird, der selbst die prophylaktischen Fähigkeiten des Wirtes aktiviert.
G-CSF wird in sehr kleinen Mengen verwendet. Üblicherweise wird ein Arzneimittel in einer Dosierung von 1 bis 7 mal pro Woche und Erwachsenem verabfolgt, das 0,1 bis 500 µg (vor­ zugsweise 5 bis 50 µg) G-CSF enthält. G-CSF hat jedoch die Tendenz, von der Wandung seines Behältnisses, beispielsweise einer Injektionsampulle oder einer Spritze, adsorbiert zu werden. Deshalb wird der Wirkstoff von der Wandung seines Be­ hältnisses, beispielsweise einer Ampulle oder einer Spritze, adsorbiert, wenn er zur Injektion, beispielsweise als wäßrige Lösung, verwendet wird. G-CSF entfaltet daher entweder nicht seine vollständige pharmazeutische Aktivität oder es ist er­ forderlich, G-CSF im Überschuß zu verwenden, so daß ein Teil durch Adsorption verloren gehen kann.
Ferner ist G-CSF labil und hochempfindlich gegenüber Umwelt­ einflüssen, wie Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Sauerstoff und ultravioletter Strahlung. Bei der Einwirkung solcher Faktoren erfolgen physikalische oder chemische Veränderungen von G-CSF, beispielsweise geht es Verbindungen ein, polymerisiert oder oxidiert, so daß es einen starken Aktivitätsverlust erleidet. Aufgrund dessen ist es schwierig, die genaue und vollständige Durchführung einer Therapie durch Verabfolgung sehr kleiner G-CSF-Mengen sicherzustellen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimit­ tel bereitzustellen, das stabilisiertes G-CSF enthält, in dem der Wirkstoff G-CSF vollständig gegen Aktivitätsverluste ge­ schützt ist.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man dem Arzneimittel einen pharmazeutisch verträglichen Polyoxyäthylensorbitanester einer aliphatischen Säure zusetzt.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Polyoxyäthylensorbitanestern einer aliphatischen Säure zur Stabilisierung eines G-CSF enthaltenden Arzneimittels. Gegebenenfalls enthält das Arzneimittel außerdem Hilfs- und Zusatzstoffe.
Das in den Arzneimitteln enthaltene G-CSF ist in an sich bekannter Weise oder wie in EP-169 566 A1 und EP-215 126 A1 beschrieben, erhältlich. Bei­ spielsweise läßt sich menschliches G-CSF entweder durch Züch­ tung eines Zellstammes, wie dem bei der CNCM unter der Hinter­ legungs-Nummer I-315 oder I-483 hinterlegten Zellstamm her­ stellen, der aus Tumorzellen von Patienten mit Mundhöhlen­ krebs gewonnen wurde, oder durch Expression einer rekombinanten DNA, die mit Hilfe eines menschliches G-CSF codierenden Gens konstruiert wurde, in einer geeigneten Wirtszelle, beispielsweise E. coli, C 127 oder Eierstockzellen eines chinesischen Hamsters.
Im Arzneimittel läßt sich jedes beliebige hochreine menschliche G-CSF verwenden. Bevorzugte menschliche G-CSF's werden durch aus dem Überstand einer menschliches G-CSF herstellenden Zellkultur isoliert oder sind Polypeptide oder Glykoproteine mit der biologischen Aktivität von mensch­ lichem G-CSF, die durch Transformation eines Wirtes mit einem rekombinanten Vektor erhalten wurden, in den ein für ein Po­ lypeptid mit der biologischen Aktivität von menschlichem G-CSF codierendes Gen eingebaut wurde.
Nachstehend werden zwei besonders bevorzugte Beispiele von menschlichem G-CSF aufgeführt.
Das erste menschliche G-CSF hat die folgenden physikalisch chemischen Eigenschaften:
  • 1. Molekulargewicht:
    Etwa 19 000 ± 1000 bestimmt durch Elektrophorese durch ein Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidsgel.
  • 2. Isoelektrischer Punkt:
    Mindestens einer der drei isoelektrischen Punkte pI = 5,5 ± 0,1, pI = 5,8 ± 0,1 und pI = 6,1 ± 0,1.
  • 3. Absorption von ultraviolettem Licht:
    Ein Absorptionsmaximum liegt bei 280 nm und ein Absorp­ tionsminimum bei 250 nm.
  • 4. Die Aminosäuresequenz der 21 N-terminalen Aminosäuren ist
Das zweite besonders bevorzugte menschliche G-CSF enthält ent­ weder ein Polypeptid mit der biologischen Aktivität des menschlichen Granulozyten-stimulierenden Faktors, das min­ destens einen Teil der nachstehenden Aminosäuresequenz auf­ weist, oder ein Glykoprotein, das außer diesem Polypeptid noch eine Zuckerkette aufweist:
(mit der Maßgabe, daß m den Wert 0 oder 1 hat; und daß n den Wert 0 oder 1 hat).
Einzelheiten des Herstellungsverfahrens dieser beiden G-CSF- Formen lassen sich beispielsweise aus EP-169 566 A1 und EP-215 126 A1 entnehmen.
In einem anderen Herstellungsverfahren wird eine G-CSF-herstel­ lende Zelle mit einer proliferierenden malignen Tumorzelle fusioniert und das dadurch erhaltene Hybridom gegebenenfalls in Gegenwart eines Mitogens gezüchtet.
Die erhaltene, das menschliche G-CSF enthaltende Lösung kann nach der Reinigung und Konzentration in gefrorenem Zustand gelagert werden. Andererseits läßt sich die Lösung auch nach einer Dehydratisierung, beispielsweise durch Ge­ friertrocknung, lagern.
Jedes der so gewonnenen menschlichen G-CSF's läßt sich wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, zu Arzneimitteln wei­ ter verarbeiten, die das G-CSF in stabilisierter Form enthal­ ten.
Spezielle Beispiele für Polyoxyäthylensorbitanester aliphatischer Säuren, die sich zur Herstellung des stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittels eignen, sind Polyoxyäthylensorbitanmonolaureat, Polyoxyäthylensorbitan­ monooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, Polyoxyäthy­ lensorbitanmonopalmitat, Polyoxyäthylensorbitantrioleat oder Polyoxyäthylensorbitantristearat. Erfindungsgemäß lassen sich diese Ester entweder einzeln oder im Gemisch verwenden.
Die vorstehend aufgeführten Ester werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 000 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Zur Herstellung des stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittels können als weitere Komponenten Saccharide wie Mannit verwendet werden.
Die vorstehend aufgeführten Saccharide werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 000 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Als zusätzliche Komponente, die sich zur Herstellung des stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittels eignet, können Proteine wie menschliches Serumalbumin verwendet werden.
Die vorstehend aufgeführten Proteine werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 000 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Zusätzlich kann dem stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittel auch eine Aminosäure, ein schwefliges Reduktionsmittel und/oder ein Antioxidationsmittel zugesetzt werden. Beispiele der erfindungsgemäß verwendbaren Aminosäuren sind Glycin, Threonin, Tryptophan, Lysin, Hydroxylysin, Histidin, Arginin, Cystein, Cystin und Methionin. Beispiele der erfindungsgemäß verwendbaren schwefeligen Reduktionsmittel sind N-Acetyl­ cystein, N-Acetylhomocystein, Thioctinsäure, Thiodiglykol, Thioäthanolamin, Thioglycerin, Thiosorbit, Thioglykolsäure oder eines ihrer Salze, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogen­ sulfit, Natriumpyrosulfit, Natriumsulfit, Thiolactinsäure, Dithiothreitol, Glutathion oder ein mildes schwefliges Re­ duktionsmittel mit einer Sulfhydrylgruppe, wie eine C1-C7- Thioalkansäure. Beispiele der erfindungsgemäß verwendbaren Antioxidationsmtttel sind Erythorbinsäure Dibutylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, dl-α-Tocopherol, Tocopherolacetat, L-Ascorbinsäure oder eines ihrer Salze, L-Ascorbinsäurepal­ mitat, L-Ascorbinsäurestearat, Triamylgallat, Propylgallat oder Chelatkomplexbildner, wie Dinatriumäthylendiamintetra­ acetat (EDTA), Natriumpyrophosphat oder Natriummetaphosphat.
Die vorstehend aufgeführten Aminosäuren, schwefligen Reduk­ tionsmittel und Antioxidationsmittel oder die Gemische werden vor­ zugsweise in einer Menge von 1 bis 10 000 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Ferner kann bei der Herstellung des stabilisiertes G-CSF ent­ haltenden Arzneimittels in einer geeigne­ ten Dosierung mindestens ein Verdünnungsmittel, eine Auf­ schlußhilfe, ein isotonisches Mittel, ein Excipiens, ein pH-Modifikationsmittel, ein Beruhigungsmittel oder ein Puffer zugesetzt werden.
Das stabilisiertes G-CSF enthaltende Arzneimittel kann ent­ weder zur oralen oder zur parenteralen Verab­ folgung, beispielsweise durch verschiedenartige Injektion, formuliert werden. Je nach Verabfolgungsart wird das Arznei­ mittel in unterschiedlichen Dosierungsformen verwendet. Ty­ pische Dosierungsformen sind zur oralen Verabfolgung vorge­ sehenen, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Kapseln, Gra­ nulat oder Suspensionen; hauptsächlich zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder intrakutanen Injektion vor­ gesehene Lösungen, Suspensionen oder gefriergetrocknete Prä­ parate; und die zur transmucosalen Verabfolgung vorgesehenen Dosierungsformen wie Rektalzäpfchen, Nasenmittel oder Vaginal­ zäpfchen.
Erfindungsgemäß wird dem G-CSF enthaltenden Arzneimittel ein Polyoxyäthylensorbitanester einer aliphatischen Säure als grenzflächenaktives Mittel zugesetzt, um zu verhindern, daß das G-CSF von der Wandung seines Gefäßes oder von der einer Spritze adsorbiert wird, und um zu gewährleisten, daß es gleichzeitig langzeitstabilisiert wird.
Der genaue Mechanismus, durch den die vorstehend genannten Substanzen das G-CSF stabilisieren oder dessen Adsorption verhindern, ist bis jetzt noch nicht aufgeklärt worden. In Gegenwart des grenzflächenaktiven Mittels könnte die Ober­ fläche des hydrophoben G-CSF-Proteins mit dem grenzflächen­ aktiven Mittel bedeckt sein. Dadurch wird das G-CSF gelöst. Somit wird das nur in Spuren vorhandene G-CSF wirkungsvoll vor der Adsorption an die Wand seines Behältnisses oder einer Spritze geschützt. Eine Saccharidverbindung könnte eine hydratisierte Schicht zwischen G-CSF und der ad­ sorbierenden Oberfläche der Wandung des Behältnisses oder der Spritze bilden. Auch dadurch wird die Adsorption des G-CSF wirkungsvoll verhindert. Ein Protein könnte mit G-CSF um die Adsorption an die Wandung des Behältnisses oder der Spritze kompetieren. Dadurch würde die Adsorption von G-CSF wirkungs­ voll gehemmt werden.
Die vorstehend genannten Stoffe verhindern nicht nur die Ad­ sorption des G-CSF sondern sie unterstützen auch die Verhinde­ rung der Polymerisation der G-CSF-Moleküle. In Gegenwart des grenzflächenaktiven Mittels, Saccharids und Proteins sind die einzelnen G-CSF-Moleküle in diesen Stoffen dispergiert. Dadurch wird die Wechselwirkung zwischen den G-CSF-Molekülen ausreichend vermindert. Dies führt zu einer ausreichenden Herabsetzung der Wahrscheinlich­ keit der Bildung von Verbindungen oder der Polymerisation. Zusätzlich verzögern diese Substanzen die Autooxidation des G-CSF, die bei hohen Temperaturen oder Luftfeuchtigkeiten gesteigert wird. Außerdem verhindern sie eine Bildung von Ver­ bindungen zwischen den G-CSF-Molekülen oder ihrer Polymeri­ sation infolge der Autooxidation. Diese Wirkung auf die Ver­ zögerung der Autooxidation von G-CSF oder der Verhinderung Verbindungen oder Polymerisate zu bilden, läßt sich weiter durch die Zugabe einer Aminosäure, eines schwefligen Reduk­ tionsmittels oder eines Antioxidants steigern.
Die vorstehend beschriebenen Probleme lassen sich besonders bei Injektionslösungen und Suspensionen bemerken, treten aber auch bei der Formulierung von G-CSF zu anderen Dosierungsformen, beispielsweise zu Tabletten, auf. Die Zugabe von Polyoxyäthylensorbitanester einer aliphatischen Säure als grenzflächenaktives Mittel, alleine oder mit den zusätzlichen Komponenten, Sacchariden und/oder Proteinen ist aber auch im letztgenannten Fall wirksam.
Durch die Zugabe mindestens eines Polyoxyäthylensorbitanesters einer aliphatischen Säure als grenzflächenaktives Mittel, alleine oder mit den zusätzlichen Komponenten, Saccharids und/oder Proteins wird G-CSF stark stabilisiert und erhält seine Aktivität über lange Zeitspannen. Dies wird in den nachstehenden Beispielen erläutert. Zur Erzielung der beschriebenen Ergebnisse ist die Wahl der Menge jeder dieser Substanzen und insbesondere die Auswahl der unteren Grenzmenge kritisch. Die folgenden Mengenbereiche werden bevorzugt: 1 bis 10 000 Gewichtsteile grenzflächenaktives Mittel, 1 bis 10 000 Gewichtsteile Saccharid, und 1 bis 20 000 Gewichtsteile Protein pro Gewichtsanteil G-CSF.
Erfindungsgemäß wird ein Polyoxyäthylensorbitanester einer aliphatischen Säure als grenzflächenaktives Mittel, alleine oder mit den zusätzlichen Komponenten, Saccharid und/oder Protein in einer speziellen Konzentration verwendet. Dadurch wird nicht nur die Adsorption des G-CSF an die Wandung seines Behältnisses oder der Spritze wirksam verhindert, sondern auch die Stabilität des G-CSF im erfindungsgemäßen Arznei­ mittel erhöht. Im Ergebnis wird es möglich, die Verabfolgung einer geringen aber sehr genauen G-CSF-Dosis an Patienten zu gewährleisten. Da G-CSF teuer ist, verringert seine wirt­ schaftliche Verwendung die Herstellungskosten für G-CSF- enthaltende Arzneimittel.
In den nachstehend beschriebenen Beispielen wird die G-CSF- Restaktivität mit Hilfe einer der folgenden Methoden be­ stimmt:
(a) Weichagarmethode mit Mäuseknochenmarkzellen
0,4 ml Pferdeserum, 0,1 ml Probe, 0,1 ml Suspension einer Mäuseknochenmarkszelle, beispielsweise C3H/He (weiblich), mit 0,5 bis 1×105 nucleären Zellen und 0,4 ml modifiziertes McCoy's 5A Kulturmedium enthaltend 0,75% Agar werden ver­ mischt. Das Gemisch wird in eine Plastik-Gewebekulturschale mit einem Durchmesser von 35 mm gegossen. Das erstarrte Ge­ misch wird 5 Tage bei 37°C in einer Atmosphäre aus 5% CO2 und 95% Luft bei 100% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Danach wird die Anzahl der sich bildenden Kolonien bestimmt. Eine Kolonie muß dabei mindestens 50 Zellen aufweisen. Daraus wird die Aktivität berechnet. Es wird davon ausgegangen, daß eine Einheit zur Ausbildung einer Kolonie führt.
Das im Verfahren (a) verwendete modifizierte McCoy's 5A Kul­ turmedium wird zweifach konzentriert hergestellt durch Auf­ lösen von 12 g McCoy's 5A Kulturmedium (Gibco), 2,55 g MEM Aminosäure-Vitamin-Medium (Nissui Seiyaku Co., Ltd.), 2,18 g Natriumbicarbonat und von 50 000 Einheiten Kaliumpenicillin G zweimal in 500 ml destilliertem Wasser und nachfolgender Ste­ rilfiltrierung durch ein Milliporefilter (0,22 µm).
(b) Revers-Phasen-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
Unter den folgenden Gradientenbedingungen wurde die G-CSF- Restaktivität (injiziert in einer 1 µg entsprechenden Menge) mit einer Reverse-Phasen C8-Säule (4,6 mm×300 mm, 5 µm) und einem Gemisch aus n-Propanol/Trifluoressigsäure als mobiler Phase bestimmt:
Der Nachweis wurde bei einer Wellenlänge von 210 nm durchge­ führt und die G-CSF-Restaktivität wurde mit der folgenden Formel berechnet:
Die nach diesem Verfahren bestimmte G-CSF-Restmenge korreliert sehr gut mit den Ergebnissen der Messung nach dem Weichagar- Verfahren (a), bei dem Mäuseknochenmarkzellen verwendet wur­ den.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
5 µg G-CSF werden mit einem der in Tabelle I aufgeführten Stabilisierungsmittel versetzt. Das Gemisch wird steril in einer 20 mmol/l Pufferlösung (enthaltend 100 mmol/l Natriumchlorid; pH 7,4) gelöst. Es wird ein Arzneimittel mit 5 µg G-CSF pro ml erhalten, das anschließend gefriergetrocknet wird. Die Aktivitätsänderung von G-CSF in Abhängigkeit von der Zeit wird durch das Verfahren (a) gemessen. Die Meßergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Der in der Tabelle verwen­ dete Ausdruck "Aktivität (%)" kennzeichnet die G-CSF-Rest­ aktivität im Verhältnis zur Ausgangseinheit und wird durch die folgende Formel definiert:
Die Gefriertrocknung wurde wie folgt durchgeführt:
Die ein Stabilisierungsmittel enthaltende G-CSF-Lösung wird in eine sterile mit Sulfat behandelte Glasampulle über­ führt, 4 Stunden bei mindestens -50°C eingefroren, und einer ersten Trocknung durch Erwärmen von -40°C auf 0°C während 48 Stunden und gleichzeitigem Anstieg des Druckes von ca. 4,00 auf 13,33 Pa unterzogen. Der zweite Trocknungsvorgang wird durch Erwärmen von 0°C auf 20°C während 12 Stunden unter gleichzeitigem Druckanstieg von ca. 4,00 auf 10,67 Pa durchgeführt. Danach wird der Innenraum der Ampulle mit sterilem, getrocknetem Stickstoffgas gefüllt, um atmosphärischen Druck zu erreichen. Sodann wird die Ampulle mit einem Gefrier­ trocknungsgummistöpsel verschlossen und mit einem Aluminium­ deckel versiegelt.
Tabelle I
Beispiel 2
10 µg G-CSF werden mit einem der in Tabelle II aufgeführten Stabilisierungsmittel versetzt. Das Gemisch wird steril in einer 20 mmol/l Phosphatpufferlösung (enthaltend 100 mmol/l Natrium­ chlorid; pH 7,4 gelöst. Es wird ein Arzneimittel enthaltend 10 µg G-CSF pro ml erhalten. Das Mittel wird steril in sul­ fatbehandelte Glasampullen gefüllt, die versiegelt wurden. Die Aktivitätsveränderung von G-CSF in Abhängigkeit von der Zeit, in der in den Ampullen enthaltenden Lösung wird nach dem bereits in Beispiel 1 angewendeten Verfahren gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Beispiel 3
10 µg G-CSF werden mit einem der in Tabelle III aufgeführten Stabilisierungsmittel versetzt. Das Gemisch wird in einer 20 mmol/l Phosphatpufferlösung (enthaltend 100 mmol/l Natriumchlorid vom pH 7,4) steril gelöst und es wird ein Arzneimittel ent­ haltend 10 µg G-CSF/ml erhalten. 1 ml des Mittels wird in eine sulfatbehandelte, silikonbeschichtete Glasampulle über­ führt und bei 4°C aufbewahrt. Die Wirkung der Stabilisierungs­ mittel bei der Veränderung der G-CSF-Adsorption wird durch Mes­ sung der G-CSF-Restaktivität in der Lösung nach 0,5, 2 und 24 Stunden ausgewertet. Die Messung wird nach dem Verfahren (b) mit Reversephasen-Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromato­ graphie durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zu­ sammengefaßt.
Tabelle III

Claims (3)

1. Verwendung von Polyoxyäthylensorbitanestern einer aliphatischen Säure zur Stabilisierung von Granulocyten-Koloniestimulierendem Faktor.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Polyoxyäthylensorbitanester das Monooleat oder Laureat ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, mit den zusätzlichen Komponenten menschliches Serumalbumin und Mannit.
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