DE3786334T2 - -i(D)-GL-KONJUGATTHERAPIE. - Google Patents
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Description
- Es gibt ausführliche Beschreibungen über D-GL (D-Glutaminsäure:D-Lysin-Copolymer)-Konjugate und Berichte über verschiedene Anwendungen von D-GL-Konjugaten verschiedener immunologisch reaktiver Spezies. Die folgenden US-Patente beschreiben sehr ausführlich die Chemie von D-GL und Verfahren zur Herstellung von Konjugaten davon: 4 191 668, 4 220 565, 4 222 907, 4 253 995, 4 253 995, 4 276 206 und 4 388 441. Die der Erfindung zugrundeliegende Technologie findet sich in verschiedenen Abhandlungen und Berichten über aktuelle Entwicklungen, darunter z. B. in: Methods in Enzymology, Academic Press, New York, z. B. Bd. 58, Cell Culture und Bd. 68, Recombinant DNA, Cell Biology, Academic Press, New York (3 Bände); Methods in Molecular Biology, Humana Press, Clifton, New Jersey, Advances in Immunopharmacology, Pergamon Press, New York; Advances in Allergology and Immunology, Pergamon Press, New York, und in der aktuellen technischen und Patentliteratur.
- Die Immunochemie von D-GL-Konjugaten sowie spezielle Beispiele von immunochemischen Reaktionen, Konjugationen und Anwendungen bei der Diagnose und Therapie werden in der Literatur erörtert; vgl. beispielsweise die vorstehend aufgeführten US-Patente und die nachstehend angegebenen Veröffentlichungen: David H. Katz, J.M. Davie, W.E. Paul und Baruj Benacerraf, J. Exp. Med., Bd. 134(1) (1971), S. 201-223; J.V. Nossal, J.M. Davie, W.E. Paul, David H. Katz und Baruj Benacerraf, J. Exp. Med., Bd. 136(3) (1972), S. 426-438; H. David Katz, H. Toshiyuki und Baruj Benacerraf, J. Exp. Med., Bd. 136(6) (1972), S. 1404-1429; J.V. Nossal, B.L. Pipe und David H. Katz, J. Exp. Med. Bd. 138(1) (1973), S. 312-317; D.P. Qsborne, David H. Katz, J. Exp. Med., Bd. 137(4) (1973), S. 991-1007; David H. Katz, H. Toshiyuki, Baruj Benacerraf, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 70(10) (1973), S. 2776-2780; H. Toshiyuki; David H. Katz, J. Exp., Med. Bd. 139 (1974), S.
- 1446-1463; David H. Katz, H. Toshiyuki, Baruj Benacerraf, LT. Exp. Med., Bd. 139 (1974) S. 1464-1471; David H. Katz, Baruj Benacerraf, Immunol. Tol. (1974) 5.189-201 und S. 249-281, LT. Immunol., Bd. 112(3) (1974), S. 1158-1163; K.A. Ault, E.R. Unanue, David H. Katz, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Bd. 71(8) (1974), S. 3111-3114; Z. Eshhar, B. Benacerraf, David H. Katz, LT. Immunol., Bd. 114(2) (1975), S. 872-876; David H. Katz, D.LT. Stechsulte, Baruj Benacerraf, LT. Allerg. Clin. Immunol., Bd. 55(6) (1975), S. 403-410; W.W. Bullock, David H. Katz, Baruj Benacerraf, LT. Immunol., Bd. 115(1) (1975), S. 272-277; D.E. Mosier, Nature (London), Bd. 141-3 (1975), S. 257; D. Bitter-Suermann, U. Hadding, H.U. Schorlemmer, M. Limbert, M. Dierich, P. Dukor, LT. Immunol. Bd. 115(2) (1975), S. 425-30; N. Chorazzi, Z. Eshhar, David H. Katz, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Bd. 73(6) (1976), S. 2091-5; David H. Katz Y. Borel, LT. Immunol., Bd. 120(6) (1978), S. 1824-1827; Fu-Tong Liu, David H. Katz, Proc Natl. Acad. Sci. USA, Bd. 76(3) (1979), S. 1430-1434; Fu-Tong Liu, C.A. Bogowitz, M.Z. Bargatze, Lee R. Katz, David H. Katz, LT. Immunol., Bd. 123(6) (1979), S. 2456-2465; David H. Katz und Fu-Tong Lui, Advances in Allergology and Immunology, Ed. Qehling, A. Pergamon Press, New York (1980) S. 51-59; Fu-Tong Liu, R.F. Bargatze, David H. Katz, L. Allerg. Clin. Immunol., Bd. 66(4) (1980), S. 322-326; David H. Katz und Fu-Tong Liu, Advances in Immunopharmacology,LT. Ed. Hadeen, Pergamon Press, New York (1980), S. 277-284; N.R. Klinman, A.F. Schrater, David H. Katz, LT. Immunol. Bd. 126(5) (1981), S. 1970-1973.
- Die veröffentlichte Literatur beschreibt Untersuchungen verschiedener immunochemischer Phänomene in dem Bemühen, die Kette von immunologischen Ereignissen zu verstehen und diagnostische Verfahren und Verfahren zum Nachweis immunologischer Spezies, z. B. von Antigenen, Haptenen oder Antikörpern für Antigene oder Haptene, zur Verfügung zu haben.
- Die Fähigkeit von D-GL-Konjugaten, eine Toleranz gegenüber verschiedenen Antigenen, Haptenen, Nucleotiden, Nucleosiden und dgl. herbeizuführen, ist beschrieben worden. Ferner ist die Fähigkeit von derartigen Konjugaten zur Unterdrückung von Antikörperreaktionen erwähnt worden; vgl. z. B. US-PS 4 191 668 (David H. Katz, 4. März 1980)
- Herkömmliche Verfahren und Lösungswege gehen von der Fähigkeit ausgewählter D-GL-Antigenkonjugate aus, die Induktion von Antikörperreaktionen zu stören und dadurch die Bildung von Antikörpern zu modifizieren, zu verringern oder zu verhindern. Im Verlauf der Untersuchung von Antikörpertoleranzen wurde festgestellt, daß D-GL-Konjugate von Zelloberflächen- Rezeptorbindungs-Molekülen, die eine Bindung durch spezifische Rezeptoren an der Oberfläche von Zellen und Membranen hervorrufen, derartige Zelloberflächen-Rezeptorbindungs- Moleküle an der spezifischen Stelle stabilisieren und die Aufnahme und/oder die Wanderung des Rezeptors modifizieren, verlangsamen oder verhindern. Dieser Befund hat sowohl therapeutische als auch diagnostische Bedeutung. Beispielsweise können die Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D-GL-Konjugate der Erfindung dazu verwendet werden, eine Abbildung von Membranen, Tumoren und Organen zu ermöglichen und die Oberflächen von Zellen, Membranen, Tumoren und Organen durch eine Stabilisierung von Zelloberflächen-Rezeptor-Bindungsmolekülen, die daran Rezeptorstellen binden, zu ermöglichen. Die Erfindung kann auch zur Behandlung von Membranen und Tumoren herangezogen werden, indem man auf ihre Oberfläche Zelloberflächen- Bindungsmoleküle-D-GL-Konjugate aufbringt, um die normale Reaktion des Zelloberflächen-Rezeptors bei der Kupplung mit einem normalen Zelloberflächen-Bindungsmolekül zu modifizieren, zu verlangsamen oder zu verhindern.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Zelloberflächen- Bindungsmolekül-D-GL-Konjugate zur Anwendung als direkte therapeutische Reagenzien bei der Behandlung von Zellen, Membranen, Organen und Tumoren.
- Gegenstand der Erfindung sind auch Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D-GL-Konjugate zur Verwendung als abbildungsverstärkende Reagenzien bei der Lokalisierung, Identifizierung und Diagnose von Krankheiten oder Störungen von Zellen, Membranen, Organen und Tumoren.
- Die Erfindung läßt sich auch als ein Verfahren zur Abbildung von Zellen, Membranen, Organen und Tumoren, die Oberflächen- Zellrezeptoren aufweisen, beschreiben und umfaßt folgende Stufen: Identifizieren eines Zelloberflächen-Rezeptor-Bindungsmoleküls mit Determinanten, die eine spezifische Bindung mit Zellrezeptoren eingehen, Bilden eines Konjugats des zelloberflächen-Rezeptor-Bindungsmoleküls mit D-GL, Einführen eines derartigen D-GL-Konjugats in den Patienten, Assoziieren eines bilderzeugenden Restes mit dem Konjugat und photographisches, elektronisches oder anderweitiges Abbilden der Zelle, der Membran, des' Organs oder des Tumors.
- Die Erfindung betrifft Zellrezeptor-Blockierungsmittel mit einem Gehalt an D-GL-Konjugaten von Zelloberflächen-Rezeptor- Bindungsmolekülen, die eine spezifische Bindung mit Zelloberflächen-Rezeptoren eingehen.
- Die Erfindung umfaßt Reagenzien zur Behandlung von Krankheiten und Störungen von Zellen, Membranen, Organen und Tumoren mit Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D-GL-Konjugaten, die Toxine, schmerzunterdrückende Mittel, Antibiotika, Zellwachstumsinhibitoren und andere therapeutische Reagenzien als daran befindliche Reste enthalten.
- Die Erfindung umfaßt Reagenzien mit einem Gehalt an D-GL-Konjugaten von Proteinen des Typs, der durch oder im Verlauf einer Autoimmunreaktion in einem Patienten gebildet wird, z. B. synthetische Duplikate von sämtlichen derartigen Proteinen oder Teilen davon, durch Gentechnik hergestellte Äquivalente von derartigen Proteinen oder Isolate von derartigen Proteinen oder Teilen davon.
- Die Erfindung umfaßt auch Reagenzien mit einem Gehalt an D- GL-Konjugaten von Proteinen des Typs, wie sie durch oder im Verlauf einer Patientenreaktion auf Aktivierung durch ein Antigen gebildet werden; z. B. synthetische Duplikate von vollständigen derartigen Proteinen oder Teilen davon, gentechnisch hergestellte Äquivalente von derartigen Proteinen oder Isolate von derartigen Proteinen oder Teilen davon.
- Die Erfindung betrifft auch die Identifizierung eines Proteins, das von einem Patienten als Ergebnis einer Aktivierung durch eine Autoimmunreaktion oder auf eine xenogene antigene Reaktion gebildet worden ist, sowie die Injektion von D-GL- Konjugaten derartiger Proteine als therapeutisches Verfahren bei der Behandlung der Krankheit, mit der die Reaktion verbunden ist.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt ausgewählte Konjugate des Copolymerisats von D-Glutaminsäure und D-Lysin, die im allgemeinen als D-GL bezeichnet werden, zur Einführung in den Patienten (Tier oder Mensch), um das Fortschreiten einer Krankheit oder Störung zu hemmen und/oder, um eine Diagnose der Krankheit oder Störung in Bezug auf Lokalisierung, Ausmaß der Invasion in den Körper des Patienten, Typ oder Charakter oder in Bezug aufandere Parameter zu diagnostizieren, um einen Beitrag bei der Diagnose der Krankheiten oder Störungen des Patienten zu leisten.
- In der nachstehenden Erörterung werden einige Ausdrücke in einem breiteren Sinn verwendet, als er ihnen bei einer strengen, genauen Definition zukommt. "Zelloberlfächen-Rezeptor- Bindungsmolekül" wird, sofern keine anderen Angaben oder Modifikationen gemacht sind, in dem Sinn einer biologischen oder biochemischen Spezies verwendet, die als eine einzelne biologische oder physiologische Einheit wirkt und mit spezifischen Bindungsdeterminanten auf den Zellen einer Membran, eines Tumors oder eines anderen Gewebes reagiert. In zahlreichen Fällen handelt es sich bei derartigen Einheiten tatsächlich um einzelne Moleküle. In anderen Fällen können derartige Einheiten mehr als ein molekulares Gebilde umfassen, da der Ausdruck "molekular" streng im Sinne einer reinen chemischen Bindung definiert werden kann. Bei Antikörpern handelt es sich im allgemeinen um einzelne Moleküle. Sie fallen unter die hier verwendete Bedeutung des Ausdrucks "ZElloberflächen-Rezeptor-Bindungsmolekül". Das wesentliche Merkmal des hier verwendeten Ausdrucks "Zelloberflächen-Rezeptor-Bindungsmolekül" besteht darin, daß das Molekül in seinen physiologischen Eigenschaften einheitlich ist und selektiv über spezifische Determinanten eine Bindung mit Zelloberflächen-Rezeptoren eingeht. Die hier verwendeten Ausdrücke "Reagenz" und "Rest" stehen miteinander in Beziehung, sofern der Zusammenhang oder modifizierende Angaben nicht auf eine unterschiedliche Bedeutung hinweisen. Bei einem "Reagenz" kann es sich um ein beliebiges chemisches, biologisches oder biochemisches Material handeln, das therapeutische oder abbildende Eigenschaften aufweist, und das mit erfindungsgemäßen D-GL-Konjugaten oder mit D-GL umgesetzt, an diese gebunden oder mit diesen assoziiert sein kann. Bei einem "Rest" kann es sich um beliebige chemische, biologische oder biochemische Addukte oder Substituenten an erfindungsgemäßen D-GL-Konjugaten oder an D-GL als Vorstufe von derartigen Konjugaten handeln, die therapeutische oder abbildende Eigenschaften aufweisen. Die hier verwendeten Ausdrücke "Therapie" und davon abgeleitete Ausdrücke bedeuten beliebige Funktionen, Phänomene oder Behandlungen, die für den Patienten günstig sind. Bei "Patienten" kann es sich um Tiere oder Menschen handeln. Der hier verwendete Ausdruck "Blockierung von Rezeptorzellen" bedeutet die Verhinderung einer Reaktion des Zelloberflächen-Rezeptors in der Weise, daß dieser ansonsten mit einem normalen, unmodifizierten Zelloberflächen-Rezeptor-Bindungsmolekül reagieren würde; z. B. die Verhinderung oder Verringerung der Beweglichkeit des Rezeptors, die Verhinderung oder Verminderung der Aufnahme des Rezeptors und/oder das Blockieren des Zelloberflächen-Rezeptor-Bindungsmoleküls oder eine Modifikation der normalen physiologischen Funktion des Zelloberflächen-Rezeptors.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Verfahren, Methoden, Zusammensetzungen und in gewissem Maße auch der Mechanismen der Erfindung. Die Beispiele sollen eine Lehre für die erfindungsgemäßen Konzepte darstellen und in keiner Weise eine Beschränkung der Anwendung, der Einsatzmöglichkeiten oder des Schutzumfangs der Erfindung bedeuten.
- Die Bindung eines Zelloberflächen-Rezeptor- Bindungsmoleküls mit Determinanten, die für einen Zelloberflächen-Rezeptor spezifisch sind, kann eine oder mehrere Reaktionen durch die Zelle und im Wirt auslösen. Zu derartigen Reaktionen können gehören: Wanderung des Rezeptors in die Membran, Wanderung des Rezeptors in die Zelle, wo er metabolisiert werden kann, um eine intrazelluläre metabolische Funktion auszulösen oder um eine Gruppe von zellulären metabolischen Funktionen einzuleiten oder zu unterdrücken, Übertragung eines Schmerzsignals zum Gehirn, Vermehrung von Zellen, Synthese von Immunogenen, Histamin, Komplementfaktoren, Lymphokinen, Helferfaktoren, Supressorfaktoren oder anderer physiologisch aktiver oder eine Aktivität induzierender oder unterdrückender Substanzen. Es wurde nunmehr festgestellt, daß die Anwesenheit eines Zelloberflächen-Rezeptor-Bindungsmolekül-D-GL- Konjugats eine derartige Reaktion modifiziert. Es ist möglich, derartige Reaktionen auf negative Weise zu blockieren, d. h. einfach die normale Reaktion oder die normale Reaktionsgeschwindigkeit zu stören, oder die Reaktion in positiver Weise zu modifizieren, d. h. eine günstige Reaktion einzuleiten, z. B. eine Schmerzveringerung oder -verhinderung sowie eine Wundheilung. Durch Einverleibung eines abbildenden Restes können die Zelloberfläche, ein Tumor und dgl. für diagnostische Zwecke abgebildet werden. Alle diese Reaktionen werden hier als "Blockierung" bezeichnet, da sie alle eine Blockierung des Zellrezeptors in Bezug auf eine Bindung mit dem Zelloberflächenrezeptor-Bindungsmolekül, das ansonsten die normale Reaktion einleiten würde, beinhalten.
- T-Zellen sind durch die Anwesenheit von Zelloberflächen-Rezeptoren charakterisiert, die zur spezifischen Bindung von Antigenen befähigt sind, obgleich die genaue Natur dieser Rezeptoren nicht vollständig bekannt ist. Es gibt einige Anzeichen dafür, daß der T-Zelloberflächen-Rezeptor aus ein oder zwei Ketten besteht, jedoch wurde dies noch nicht zur vollständigen Zufriedenheit sämtlicher Immunologen nachgewiesen. Die Anwesenheit von Zelloberflächen-Bindungsmolekülen, Antigenen, an T-Zellen zeigt sich in der Reaktion der T- Zelle gegenüber einer speziellen Aktivierung der T-Zelle. Es wird allgemein anerkannt, daß es eine wechselseitige Abhängigkeit zwischen dem Antigen und MHC (major histocompatibility complex, Haupthistokompatibilitätkomplex) besteht, jedoch wurde über die Natur und das Ausmaß dieser wechselseitigen Abhängigkeit keine allgemeine Übereinstimmung erreicht. Für die vorliegenden Zwecke genügt die Erkenntnis, daß es schwierig und in den meisten Fällen unmöglich ist, Vorhersagen darüber zu treffen, welche eventuellen Veränderungen einer Antwort sich durch die Reaktion von T-Zelloberflächen- Rezeptoren mit veränderten Zelloberflächen-Bindungs-Molekülen erwarten lassen. Im wesentlichen besteht Übereinstimmung dahingehend, daß Lectin- und Antigen-aktivierte T-Zellen das als T-Zellwachstumsfaktor (TCGF) bezeichnete Lymphokin und Interleukin-2 (IL-2) bilden. TCGF ist ein Protein (MG 12 000
- - 17 000, dessen Aktivität die Langzeitvermehrung von T-Zellen gefolgt von einer Wechselwirkung mit Antigen ermöglicht. TCGF ist an der Beibehaltung der malignen Beschaffenheit von T-Zellen beteiligt (LT.E. Gootenberg et al., LT. Exp. Med., Bd. 154 (1981), S. 1403) . Eine natürliche Killerzellen-Aktivität kann ebenfalls durch TCGF stimuliert werden (C.S. Henney et al., Nature, Bd. 291 (1981) S. 335). TCGF kommt in der Natur nur in sehr geringen Mengen vor, jedoch haben es neuere Fortschritte in der rekombinanten DNA-Technik möglich gemacht, TCGF in für recht ausführliche Untersuchungen und für andere Laboratoriumszwecke ausreichenden Mengen zu erhalten. Erfindungsgemäße D-GL-Konjugate von TCGF, TCGF-D-GL-Konjugate, können beispielsweise durch Injektion dem Patienten zugeführt werden, wo derartige TCGF-D-GL-Konjugate eine spezifische Bindung mit TCGF-abhängigen Tumorzellen, z. B. von Leukämien und Lymphomen, eingehen und deren Vermehrung hemmen. Es ist von Bedeutung, daß das spezifische Zelloberflächen- Bindungsmolekül-D-GL-Konjugat TCGF-D-GL ohne jeglichen weiteren Reagenzrest eine therapeutische Wirkung aufweist. Ferner geht dann, wenn ein spezieller Tumor TCGF-Rezeptoren exprimiert, das TCGF-G-GL-Konjugat eine Bindung mit diesen Rezeptoren ein, was diagnostische Anwendungsmöglichkeiten bietet sowie durch Störung der nicht-konjugierten TCGF-Bindung an die tumorexprimierten TCGF-Rezeptoren eine Differenzierung zwischen tumor- und nicht-tumor-exprimierten TCGF-Rezeptoren ermöglicht. Dadurch kann differentiell die Vermehrung von Tumorzellen gehemmt werden, was von therapeutischem Wert ist. Für den Tumor toxische Reste, die an das D-GL-Gerüst über die TCGF-D-GL-Konjugate gebunden sind, wirken direkt auf den Tumor und können die Vermehrung der Tumorzellen vermindern oder verhindern und bereits vorhandene Tumorzellen abtöten, je nach Art- des verwendeten, spezifischen Tumor-toxischen Restes.
- Das TCGF-exprimierende Hybridom wurde beschrieben (Tanaguchi et al., Nature, Bd. 302 (1983), S. 305). Seine Sequenz wurde angegeben. TCGF wird an D-GL gemäß den von Katz beschriebenen Verfahren (US-Patente 4 191 668 und 4 276 206) gekuppelt. Das erhaltene Konjugat wird in einer physiologisch verträglichen Lösung, z. B. in isotonischer Kochsalzlösung, suspendiert und periodisch, z. B. täglich in Mengen von wenigen Nanogramm bis 100 ug injiziert, wobei die wirksamste Menge bestimmt wird, indem man mit einer minimalen Injektion beginnt und diese steigert, wobei man das Tumorwachstum beobachtet, bis das Wachstum zum Stillstand kommt und/oder eine Rückbildung eintritt. Die Injektionen können in den Blutkreislauf oder in die peritoneale Flüssigkeit, in der Nähe des zu behandelnden Tumors oder in einem Strom einer Körperflüssigkeit, die in ein Organ, mit dem der Tumor assoziiert ist, eintritt, erfolgen.
- Unterschiedliche Zelloberflächen-Rezeptor- Bindungsmoleküle sind mit verschiedenen Tumoren assoziiert. Sie werden in unterschiedlicher Weise in hohen Konzentrationen an der Oberfläche von einigen Tumoren exprimiert. D-GL-Konjugate von anti-Tumorantikörpern gehen eine spezifische Bindung mit dem Tumor ein und stören dabei das normale Tumorwachstum. Therapeutische Mittel, z. B. radioaktive Atome oder Toxine, die auf Ganzkörperbasis nicht verträglich sind, können über D-GL an den spezifisch bindenden Antikörper gekuppelt werden, wodurch das therapeutische Mittel zum Tumor dirigiert und die Strahlung, Toxizität oder anderweitige therapeutische Wirkung an der Tumoroberfläche konzentriert wird, was zu einer Maximierung der therapeutischen Wirkung und zu einer Minimierung der gesamten Nebenreaktionen führt. Radioisotopen mit β-Emission und sanfter γ-Emission, die normalerweise einen geringen oder gar keinen Wert bei der Therapie haben, können unter Erzielung einer großen Wirkung eingesetzt werden, da sie sich auf der Oberfläche des anzugreifenden Gewebes aufhalten. Da das D-GL-Konjugat sich vorwiegend an der Tumor-Oberfläche konzentriert und sich ansonsten über den gesamten Körper verteilt, ist die Ganzkörperstrahlung minimal, während an der Tumoroberfläche wirksame Strahlungsdosen konzentriert werden.
- Mit I&supmin;¹³¹ markiertes Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D-GL- Konjugat kann beispielsweise bei der Behandlung von Tumoren verwendet werden, die auf Radiotherapie unter Bildung eines Konjugats von mit I&supmin;¹³¹ markiertem D-GL mit dem Zelloberflächen-Bindungsmolekül, das eine spezifische Bindung mit dem Tumor eingeht, reagieren. Die Strahlung beim Zerfall von I&supmin;¹³¹ wirkt direkt und unmittelbar auf den Tumor unter minimaler Bestrahlung anderer Organe. Eine Anzahl von Verfahren zur Markierung von Reagenzien mit I&supmin;¹³¹ und andere readioaktive Markierungen sind in Handbook of Radioimmunoassay, Guy E.- Abraham, Marcell Dekker, Inc., New York, 1977, den darin genannten Druckschriften und in neuerer Literatur beschrieben. Weitere radioaktive Markierungen können selbstverständlich verwendet werden, um eine wunschgemäße Anpassung an Typ, Dosis und Länge einer Strahlungstherapie für einen speziellen Tumor zu erreichen.
- In einigen Fällen kann das Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D- GL-Therapeutikum-Konjugat direkt auf oder an eine Stelle neben dem Tumor unter nur geringfügiger Invasion des Körpers aufgebracht werden, was eine direkte und besonders wirksame spezifische Bindung des therapeutischen Mittels am Tumor unter minimaler Wanderung durch den Körper ermöglicht. Dieses Verfahren kann beispielsweise unter Röntgenkontrolle oder unter Anwendung anderer Techniken durchgeführt werden, wobei man die Spitze einer subdermalen Spritze an die gewünschte Stelle führt und das Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D-GL- Konjugat an oder neben dem Tumor zuführt. Die Injektion kann, wie in den vorstehenden Beispielen über den Blutkreislauf erfolgen. Neben den erwähnten, rein therapeutischen Anwendungen kann die Größe, Gestalt und Lokalisierung eines Tumors mit erheblicher Genauigkeit bestimmt werden, indem man sich der beschriebenen Technik zur Anbringung eines sichtbarmachenden Restes, z. B. eines radioaktiven oder röntgenopaquen Restes, an das Gerüst des D-GL am Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D- GL-Konjugat oder an dessen Molekül bedient und das Konjugat zum Tumor dirigiert.
- Die vorliegende Erfindung findet allgemeine Anwendung bei einer Krankheitstherapie, bei der die Technik der Rezeptorblockierung beteiligt ist, sowie auf die Verwendung von Proteinen, die mit Polymeren von D-Glutaminsäure und D-Lysin konjugiert sind, bei der Behandlung von durch Antikörper vermittelten Autoimmunerkrankungen.
Claims (9)
1. D-GL-T-Zellwachstumsfaktor-Konjugat, das zur
Behandlung von T-Zellwachstumsfaktor-abhängigen, malignen
Erkrankungen geeignet ist.
2. D-GL-Lymphokin-Konjugat, das zur Behandlung von
Lymphokin-abhängigen, malignen Erkrankungen geeignet ist.
3. Radioaktiv markiertes,
Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D-GL-Konjugat, das zum Abtöten von Tumorzellen geeignet
ist, wobei das Zelloberflächen-Bindungsmolekül für die
Tumorzellen spezifisch ist und die radioaktive Markierung für die
Tumorzellen zytotoxisch ist.
4. Konjugat nach Anspruch 3, wobei es sich bei dem
Zelloberflächen-Bindungsmolekül um einen Antikörper handelt.
5. Konjugat aus D-GL, einem
Zelloberflächen-Bindungsmolekül und einem zytotoxischen Mittel, geeignet zum Abtöten
von Tumorzellen, wobei das Zelloberflächen-Bindungsmolekül
für die Tumorzellen spezifisch ist.
6. Konjugat nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem
Zelloberflächen-Bindungsmolekül um einen Antikörper handelt.
7. Konjugat aus D-GL, einem
Zelloberflächen-Bindungsmolekül und einem sichtbarmachenden Rest, der sich zur
Abbildung eines speziellen Zelltyps eignet, wobei das
Zelloberflächen-Bindungsmolekül für den Zelltyp spezifisch ist.
8. Konjugat nach Anspruch 7, wobei es sich beim
Zelloberflächen-Bindungsmolekül um einen Antikörper handelt.
9. Reagenz zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen
von Zellen, Membranen, Organen und Tumoren mit
Zelloberflächen-Bindungsmolekül-D-GL-Konjugaten, das Toxine,
schmerzunterdrückende Mittel, Antibiotika, Zellwachstumsinhibitoren
und andere therapeutische Reagenzien als daran befindliche
Reste umfaßt.
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