DE3785993T2

DE3785993T2 - Filtermedium zur selektiven beseitigung von leucocyten.

Info

Publication number: DE3785993T2
Application number: DE87902160T
Authority: DE
Inventors: Yoshiyuki Mizoguchi; Takao Nishimura
Original assignee: Asahi Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1986-03-28
Filing date: 1987-03-28
Publication date: 1994-02-10
Anticipated expiration: 2007-03-29
Also published as: WO1987005812A1; EP0267286B1; EP0267286A4; US4936998A; EP0267286A1; DE3785993D1; JPH0651060B1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein faserförmiges Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten, das, aus einer sowohl Blutplättchen als auch Leukozyten enthaltenen Zell-Suspension, repräsentiert durch Blut, ohne großen Verlust von Blutplättchen wirksam Leukozyten entfernen kann. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere ein als Filter zum selektiven Entfernen von Leukozyten verwendetes Filtermedium, das die notwendigerweise im Blut enthaltenen Leukozyten entfernen kann, so daß dieses beispielsweise für eine Blutplättchen-Transfusion verwendet werden kann, während der Verlust von Blutplättchen auf ein Minimum beschränkt wird, und das zudem Leukozyten in der bei Autoimmun-Erkrankungen und Leukämie durchgeführten therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf entfernen kann, während der Verlust von Blutplättchen so gering wie möglich gehalten wird.

Beschreibung des Standes der Technik

Auf dem Fachgebiet der Bluttransfusion spielt die Transfusion von Blutplättchen zur Verbesserung des Blutungs-Zustandes eines Patienten eine wichtige Rolle. Blutplättchen-Transfusion umfaßt Transfusion von frischem Vollblut, Transfusion von frischen, konzentrierten roten Zellen, Transfusion von Blutplättchen-reichem Plasma und Transfusion von Blutplättchen-Konzentraten, wobei das Blutprodukt in jedem dieser Transfusionstypen gewöhnlich eine beträchtliche Menge Leukozyten enthält. Bei wiederholter Transfusion von Leukozyten enthaltendem Blut werden in dem Patient höchstwahrscheinlich anti-Leukozyten- Antikörper produziert. In einem derartigen Patienten ereignet sich zwischen den mit dem übertragenen Blut übertragenen Leukozyten und den anti-Leukozyten-Antikörpern eine Antigen-Antikörper-Reaktion, was zu Nebenwirkungen wie Schüttelfrost, Fieber, Kopfschmerzen und Übelkeit führt. Es ist ebenso bekannt, daß bei Bluttransfusionen, wenn das übertragene Blut eine große Menge Lymphozyten enthält oder das Immunsystem des Blut- Empfängers aus irgend einem Grund geschwächt ist, höchstwahrscheinlich die sogenannte GvH-Reaktion eintritt. Kürzlich wurde auch bekannt, daß, je geringer die Anzahl an Leukozyten in der Blutplättchen-Transfusion ist, desto höher die Überlebensrate der Blutplättchen im Körper des Patienten. Aus den vorstehenden Gründen war es auf dem Fachgebiet der Blutplättchen-Transfusion erwünscht, so viele Leukozyten, einschließlich Lymphozyten, wie möglich zu entfernen, während gleichzeitig der Blutplättchen- Verlust auf ein Minimum beschränkt wird.
Zwischenzeitlich haben Therapien für Autoimmun-Erkrankungen und Leukämie mittels extrakorporalem Kreislauf als neue Therapien Aufmerksamkeit erregt, welche frei von der Gefahr sind, in der Pharmakotherapie häufig zu beobachtende Nebenwirkungen zu verursachen. Auch in diesem Fall ist es natürlich erwünscht, Leukozyten, einschließlich Lymphozyten, wirksam zu entfernen, während der Verlust an Blutplättchen auf ein Minimum beschränkt wird.
Die Entfernung von Leukozyten aus dem Blut wurde gewöhnlich durch ein Zentrifugationsverfahren unter Verwendung einer Zentrifuge des kontinuierlichen Typs und dergleichen durchgeführt. Dieses Verfahren hat jedoch die Nachteile, daß die Wirksamkeit der Leukozyten-Entfernung nicht so hoch ist, daß nützliche Blutkomponenten, einschließlich Blutplättchen, in beträchtlichem Ausmaß verloren gehen und daß nicht nur teuere Vorrichtungen, sondern auch aufwendige Verfahren erforderlich sind.
Andererseits wurde ein Filtrationsverfahren vorgeschlagen, das aus der Entfernung von Leukozyten durch Adhäsion an Fasern besteht. Dieses Filtrationsverfahren hat den Vorteil, daß der Wirkungsgrad der Leukozyten-Entfernung hoch, der Verlust an Erythrozyten und Plasma gering ist und das erforderliche Verfahren einfach ist und im allgemeinen bei niedrigen Kosten durchgeführt werden kann.
Takenaka et al. offenbarten, daß ein Filter, das eine Fasermasse mit einem durchschnittlichen Durchmesser vom 3 bis 10 um umfaßt, Leukozyten wirksam zurückhalten kann (siehe US-A-4 330 410, GB-A-2018151B, FR-A-7905629 und DE-A-2908722). Watanabe et al. offenbarten, daß ein Filter aus Vliesmaterial, welches Fasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 3 um umfaßt, nicht nur bei der Entfernung von Leukozyten einen hohen Wirkungsgrad aufweist, sondern auch eine erhöhte Blut-Behandlungsrate erreicht (siehe JP-A-60-193468 und EP-A-0 155 003). Eine Beschreibung bezüglich des Verhaltens von Blutplättchen ist darin jedoch nicht enthalten, und gemäß von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführten Experimenten, in denen Blut durch diese Filter geleitet wurde, wurde gefunden, daß zusammen mit den Leukozyten auch eine beträchtliche Menge an Blutplättchen entfernt wurde.
Kuroda et al. offenbarten ein Verfahren zum Gewinnen von Leukozyten- und Lymphozyten-angereichertem Blut, das geringere Mengen Erythrozyten und Blutplättchen enthielt, durch Verwendung eines Filters, das mit anti-thrombotischem Material beschichtete Fasern enthielt (siehe JP-A-55-129755). Gemäß den Experimenten, die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, in denen Blut durch diese Filter geleitet wurde, zeigte sich jedoch, daß, obwohl der Verlust an Blutplättchen gering war, die Fähigkeit Leukozyten zurückzuhalten gering war, so daß die selektive Entfernung von Leukozyten nicht erreicht werden konnte.
Tsuruda et al. offenbarten, daß ein Polymer mit Stickstoff enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen, die einen Stickstoffgehalt von 0,05 bis 3,5 Gew.-% haben, eine äußerst geringe Adhäsionseigenschaft für Blutplättchen aufwies (siehe JP-A-60-119955 bis JP-A-119957). Diese Anmeldungen enthalten jedoch keine Offenbarung bezüglich des Verhaltens von Leukozyten bei dem vorstehend aufgeführten Polymer.
GB-A-2 062 498 offenbart ein Material zum Abtrennen von Leukozyten aus einer Leukozyten-enthaltenden Suspension, welches ein faserförmiges Material mit einer Beschichtung umfaßt, d. h. einer Oberflächenschicht, die aus einer Substanz zusammengesetzt ist, die sich in Wasser allmählich graduell auflösen kann. Ein Filterbett aus diesem Material hält Leukozyten zurück, während die Beschichtung die Adhäsion von Erythrozyten und Blutplättchen, die durch das Filterbett durchfließen, verhindert, da sich die Beschichtung während des Waschens mit der Flüssigkeit auflöst. Die zurückgehaltenen Leukozyten werden dann durch-stärkeres Spülen entfernt. Da sich die Beschichtung jedoch in Wasser auflösen kann, enthält das Erythrozyten- und Blutplättchen angereicherte Filtrat ebenso den gelösten Anteil des Beschichtungsmaterials, was das Filtrat für bestimmte Anwendungen unbrauchbar macht, wie Blutplättchen- Transfusion und eine Therapie durch Entfernung von Leukozyten mittels extrakorporalem Kreislauf.
Wie vorstehend beschrieben, war bis jetzt kein Verfahren bekannt, mit dem Leukozyten selektiv und wirksam, mit geringem Verlust an Blutplättchen, aus einer Zell-Suspension entfernt werden können, die sowohl Blutplättchen als auch Leukozyten enthält.

Offenbarung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Filtermedium zur Verfügung zu stellen, das als Filter zum selektiven Entfernen von Leukozyten brauchbar ist, das wirksam Leukozyten entfernen kann, während der Verlust an Blutplättchen so gering wie möglich gehalten wird, und das bei der Transfusion von Blutplättchen und einer Therapie durch Entfernung von Leukozyten mittels extrakorporalem Kreislauf brauchbar ist.
Die Adhäsion von Zellen an bestimmten Materialien hängt nicht nur im Fall von Fasern, sondern im allgemeinen, von der Oberflächeneigenschaft des Materials ab.
Es ist wohlbekannt, daß zum Verhindern der Adhäsion von Blutplättchen an einem bestimmten Material ein hydrophiles Monomer auf die Oberfläche des Materials propfpolymerisiert wird, oder daß die Oberfläche des Materials mit einem hydrophilen Polymer beschichtet wird. Die durch derartige Techniken erhaltenen Materialoberflächen werden jedoch nicht nur für Blutplättchen weniger adhärent, sondern auch für Leukozyten. Mit derartigen Techniken war es daher niemals möglich das erfindungsgemäße Ziel zu erreichen, d. h. ein Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten zur Verfügung zu stellen, das durch Adhäsion Leukozyten, bei ,nur geringem Verlust an Blutplättchen, wirksam entfernen kann.
Andererseits war es ein allgemein beobachtetes Phänomen, daß die Oberfläche eines Materials mit Stickstoff enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen, in einer physiologischen Flüssigkeit, wie einer Zellen enthaltenden Lösung, eine positive Ladung erhält, und für sowohl Blutplättchen als auch Leukozyten, die eine negative Ladung aufweisen, gut adhärent wird.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung führten ausgedehnte und intensive Untersuchungen durch, mit dem Ziel, ein Material zur selektiven Adhäsion von Leukozyten zu entwickeln, das für Leukozyten adhärent ist, für Blutplättchen dagegen nicht. Als Ergebnis wurde überraschenderweise gefunden, daß eine Faser mit nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen und Stickstoff-enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen in ihrem peripheren Oberflächenbereich, wobei der periphere Oberflächenbereich einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% aufweist, eine derartige, in keiner herkömmlichen Faser gefundene Eigenschaft besitzt, und daß diese für Leukozyten gut adhärent ist, während sie für Blutplättchen weniger adhärent ist. Es wurde ebenso gefunden, daß unter Verwendung dieser Faser als Material für ein Filtermedium, Leukozyten wirksam entfernt werden können, während der Verlust an Blutplättchen auf ein Minimum beschränkt wird, und daß die Faser bei der Transfusion von Blutplättchen und bei der Therapie durch Entfernung von Leukozyten durch extrakorporalen Kreislauf von Nutzen ist. Auf der Grundlage dieser neuen Erkenntnisse haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung die Erfindung vollendet. D.h. erfindungsgemäß wird ein Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten zur Verfügung gestellt, das eine Vielzahl von Fasern umfaßt, von denen jede einen Hauptteil und einen peripheren Oberflächenteil aufweist und jeweils nichtionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff enthaltende basische funktionelle Gruppen wenigstens in dem peripheren Oberflächenteil enthält, wobei der periphere Oberflächenteil einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% hat, wobei das Filtermedium zur Verwendung zum Gewinnen einer im wesentlichen Leukozyten-freien, an Blutplättchen angereicherten Suspension aus einer Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension bestimmt ist, und die gewonnene, an Blutplättchen angereicherte Suspension geeignet ist, um für Blutplättchentransfusionen verwendet zu werden oder um zur therapeutischen Entfernung von Leukozyten unter Durchführung eines extrakorporalen Kreislaufs zu dem Spender der Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension zurückgeführt zu werden.
Um für eine Blutplättchentranfusion und zur therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf nützlich zu sein, ist das erfindungsgemäße Filtermedium in Wasser im wesentlichen unlöslich. Infolgedessen ist ein Filtermedium ausgeschlossen, das Fasern umfaßt, die eine Oberflächenschicht aus einer Substanz aufweisen, die sich, wie beispielsweise aus GB-A-2 062 498 bekannt, in Wasser allmählich graduell auflösen kann.
Die Gründe für die Verwendung von Fasern in dem erfindungsgemäßen Filtermedium liegen darin, daß eine Faserform eine große Fläche pro Gewichtseinheit aufweist, was zur wirksamen Entfernung von Leukozyten ideal ist, und daß Fasern leicht zur Form eines Filters verarbeitet werden können.
Das erfindungsgemäße Filtermedium umfaßt eine Vielzahl von Fasern, von denen jede einen Hauptteil und einen peripheren Oberflächenteil besitzt, wobei wenigstens der periphere Oberflächenteil (nachstehend oft als "Oberflächenteil" bezeichnet) eine Substanz umfaßt, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen enthält. In anderen Worten kann in jeder der in dem erfindungsgemäßen Filtermedium verwendeten Fasern der Hauptteil und der periphere Oberflächenteil entweder nicht einheitlich ausgebildet oder einheitlich ausgebildet sein, und ein Teil, der von dem vorstehend aufgeführten Teil umfaßt ist, kann entweder nur der periphere Oberflächenteil sein oder kann nicht nur den peripheren Oberflächenteil, sondern auch den Hauptteil, d. h. die ganze Faser, umfassen. Weiterhin ist es nicht kritisch, ob die Oberflächen beider Enden jeder Faser, die in dem Hauptteil der Faser enthalten sind, aus der vorstehend erwähnten Substanz bestehen oder nicht.
Beispiele erfindungsgemäßer, nicht-ionischer, hydrophiler Gruppen umfassen Hydroxygruppen und Amidogruppen. Beispiele erfindungsgemäßer, Stickstoff-enthaltender, basischer, funktioneller Gruppen umfassen eine primäre Aminogruppe, eine sekundäre Aminogruppe, eine tertiäre Aminogruppe und eine quaternäre Aminogruppe und umfassen ebenso Stickstoff-enthaltende, aromatische Ringgruppen, wie eine Pyridylgruppe, und eine Imidazo- Iylgruppe.
Der hier verwendete Ausdruck "basisches Stickstoffatom" bedeutet ein Stickstoffatom in den vorstehend erwähnten, Stickstoff-enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen, und in dem erfindungsgemäßen Filtermedium ist es notwendig, daß der Teil, der nicht-ionische, hydrophile Gruppen und basische, Stickstoff-enthaltende, funktionelle Gruppen enthält, einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% aufweist. Ist der Gehalt an basischen Stickstoffatomen geringer als 0,2 Gew.-%, wird das Filtermedium nicht nur für Blutplättchen, sondern auch für Leukozyten weniger adhärent, wodurch es unmöglich wird, Leukozyten selektiv zu entfernen. Ist andererseits der Gehalt an basischen Stickstoffatomen höher als 4,0 Gew.-%, wird das Filtermedium nicht nur für Leukozyten sondern auch für Blutplättchen stärker adhärent, wobei es unmöglich wird, Leukozyten selektiv zu entfernen. Der bevorzugtere Bereich des Gehalts an basischen Stickstoffatomen ist 0,3 bis 1,5 Gew.-%. Bezüglich des geeignetesten Gehalts an basischen Stickstoffatomen in verschiedenen Rohmaterialien für das erfindungsgemäße Filtermedium, die nachstehend beschrieben werden, variiert dieser je nach Typ der in diesen Rohmaterialien enthaltenen funktionellen Gruppen und den Bedingungen, unter denen das Filtermedium verwendet wird (dieser hängt beispielsweise stark vom Typ des dem Blut zugesetzten Antikoagulans ab). Verschiedene Typen von Antikoagulantien können verwendet werden, vorzugsweise kann jedoch ein Antikoagulans vom Zitronensäuretyp [ACD (Zitronensäure-Zitrat-Dextrose), CPD (Zitrat-Phosphat- Dextrose)] und dergleichen verwendet werden, da diese Blutplättchen stabilisieren, so daß ein müheloser Durchfluß der Blutplättchen durch ein Filter erleichtert wird. Bei Verwendung von Heparin als Antikoagulans, bereitet die Filtration einer kleinen Menge Blut durch ein kleines Filter in einer kurzen Zeitspanne-kein Problem, die Filtration einer großen Menge Blut durch ein großes Filter dagegen aktiviert höchstwahrscheinlich die Blutplättchen, so daß es für diese schwierig wird, das Filter zu passieren.
In der vorliegenden Erfindung kann die molare Menge der nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen, ausgedrückt als molare Menge Hydroxygruppen, Amidogruppen oder Ethylenoxid-Einheiten in Polyethylenoxidketten, vorzugsweise wenigstens gleich, noch bevorzugter wenigstens dreimal so groß sein, wie die molare Menge der basischen Stickstoffatome.
Die Menge der Stickstoff enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen und die Menge der nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen und der Gehalt an basischen Stickstoffatomen kann mittels herkömmlicher Verfahren gemessen werden, wie Infrarot- Absorptionsmessungs-Verfahren unter Verwendung eines Mehrfach- Totalreflexions-Infrarotpektrometers, und mittels Elementaranalyse.
Der durchschnittliche Durchmesser der Fasern des erfindungsgemäßen Filtermediums ist vorzugsweise 10 um oder weniger, noch bevorzugter weniger als 3 um, da die Menge an Leukozyten, die pro Gewichtseinheit der Faser entfernt werden kann umso größer ist, je kleiner der durchschnittliche Durchmesser der Faser ist. Beträgt der durchschnittliche Durchmesser der Faser jedoch weniger als 0,3 um, wächst nicht nur die Wahrscheinlichkeit, daß das durch die Fasern gebildete Filtermedium verstopft, sondern auch, daß die Zellwand von Erythrozyten beschädigt wird, was zu Hämolyse führt. Der durchschnittliche Durchmesser der Fasern beträgt daher bevorzugt 0,3 um oder mehr. In diesem Zusammenhang sind vom Gesichtspunkt der Fähigkeit Leukozyten zu entfernen usw., Fasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 0,5 bis 2,0 um am meisten bevorzugt.
Der hier verwendete "Faserdurchmesser" ist definiert durch die Formel:
worin x der Durchmesser der Faser in um ist, W das Gewicht der Faser in g und p die Dichte der Faser in g/cm³, und l die Länge der Faser in cm ist. Der durchschnittliche Faserdurchmesser bedeutet den durch Mitteln der Faserdurchmesser erhaltenen Wert. Bei Verwendung des erfindungsgemäßen Filtermediums als Filter zur Leukozytenentfernung kann es in Form einer einfachen Masse von Fasern oder in Form eines Webstoffes oder Vliesstoffes verwendet werden. Die Form eines Webstoffes oder Vliesstoffes ist jedoch bevorzugt, da mit dieser Form im allgemeinen der Leistungsgrad der Entfernung von Leukozyten pro Gewichtseinheit des Filters hoch ist und, zusätzlich, die Filterdicke, zur Verringerung des Druckverlust, in Richtung des Filtrationsflusses verringert werden kann, wodurch die Blutverarbeitungsrate vorteilhaft erhöht werden kann. Weiterhin wird die Form eines Vlieses im Hinblick auf die Einfachheit der Herstellung (insbesondere bei kleinem Faserdurchmesser) am meisten bevorzugt verwendet.
Wie vorstehend beschrieben, kann bei jeder der in dem erfindungsgemäßen Filtermedium verwendeten Fasern, so lange der periphere Oberflächenteil der Faser aus einer Substanz besteht wird, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoffenthaltende, basische, funktionelle Gruppen, wie die vorstehend beschriebenen, enthält, die Faserstruktur entweder so sein, daß der Hauptteil der Faser aus einer Substanz besteht, die sich in der chemischen Zusammensetzung von der des peripheren Oberflächenteil unterscheidet, oder dergestalt, daß die gesamte Faser aus einer Substanz besteht, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen, wie die vorstehend beschriebenen, enthält. Im Hinblick auf die Einfachheit der Herstellung und die Produktionskosten usw., ist jedoch die zuerst genannte bevorzugt. Fig. 1 ist ein schematischer Querschnitt der Faser in dem Fall der zuerst genannten Faser. Der Oberflächenteil 1 und der Hauptteil 2 besitzen unterschiedliche chemische Zusammensetzungen und die Dicke des Oberflächenteils 1 ist tatsächlich so klein, daß sie im Vergleich zu dem Faserdurchmesser fast vernachlässigt werden kann. Wie vorstehend erwähnt ist es erfindungsgemäß notwendig, daß der Oberflächenteil 1 eine spezifische chemische Zusammensetzung besitzt, in der nichtionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende basische, funktionelle Gruppen enthalten sind, und der Gehalt an basischen Stickstoffatomen 0,2 bis 4,0 Gew.-% beträgt. Vom Gesichtspunkt der technischen Einfachheit und der Gesamt-Produktionskosten ist es bevorzugt, daß der Hauptteil 2 zuerst unter Verwendung eines nachstehend aufgeführten Polymermaterials für allgemeine Zwecke, wie es zur Herstellung einer gewöhnlichen Faser verwendet wird, hergestellt wird und dann der Oberflächenteil 1, der die vorstehend erwähnte spezifische chemische Zusammensetzung aufweist, darauf ausgebildet wird. Dies ist vorteilhafter als das Verfahren, in dem die gesamte Faser unter Verwendung der vorstehend erwähnten spezifischen, chemischen Zusammensetzung hergestellt wird, so daß die gesamte Faser eine einheitliche Struktur aus der vorstehend erwähnten spezifischen, chemischen Zusammensetzung aufweist.
So kann beispielsweise dann, wenn der Hauptteil und der periphere Oberflächenteil der Faser als einheitliches Ganzes gebildet wurden und wenn die gesamte Faser nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen besitzen und einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% aufweisen soll, die Faser durch Verspinnen eines Polymers hergestellt werden, das durch Polymerisation der nachstehend genannten Monomere hergestellt wurde. Zusätzlich wird festgestellt, daß sogar die Faser, deren peripherer Oberflächenteil als Einheit mit deren Hauptteil ausgebilde% ist, eine ähnliche Struktur wie die von Fig. 1 haben kann, in der der Oberflächenteil 1 mit der vorstehend aufgeführten, spezifischen, chemischen Zusammensetzung auf der peripheren Oberfläche des Hauptteils 2 gebildet wird. D.h. die Faser, die eine derartige Struktur besitzt, kann durch ein Verfahren erhalten werden, in dem der Oberflächenteil des Hauptteils 2 zu einer Substanz mit der vorstehend erwähnten chemischen Zusammensetzung modifiziert wird, beispielsweise durch chemische Behandlung, Bestrahlung mit Ultraviolettstrahlen oder Plasma-Behandlung bei tiefen Temperaturen, oder ein Verfahren, in dem eine Polymerschicht mit der vorstehend aufgeführten, spezifischen, chemischen Zusammensetzung auf dem Hauptteil 2 durch Pfropfpolymerisation gebildet wird.
Andererseits kann, wenn der periphere Oberflächenteil getrennt von dem Hauptteil gebildet wird, ein Verfahren angewendet werden, in dem ein Polymermaterial mit nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen und Stickstoff-enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen und einem Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4 Gew.-% auf ein Fasermaterial aufgetragen wird, das den Hauptteil darstellt. Dieses Beschichtungsverfahren ist bevorzugt, da es ungeachtet des Materialtyps des Hauptteils 2 generell angewendet werden kann. Dieses Beschichtungsverfahren ist auch bevorzugt, da, sogar dann, wenn der Oberflächenteil des Hauptteils 2 physikalisch und chemisch nicht einheitlich ist, der Oberflächenteil 1 mit der vorstehend erwähnten, spezifischen, chemischen Zusammensetzung darauf stabil ausgebildet werden kann. Der schematische Querschnitt der durch das vorstehenden Beschichtungsverfahren erhaltenen Faser kann auch durch Fig. 1 dargestellt werden.
Als Material für den Hauptteil kann jede bekannte Faser verwendet werden. Beispiele derartiger Fasern umfassen synthetische Faser wie Polyesterfasern, Polyamidfasern, Polyacrylnitrilfasern, Polymethylmethacrylatfasern, Polyethylenfasern und Polypropylenfasern, halb-synthetische Fasern wie Zelluloseacetatfasern, regenerierte Fasern wie Cuprammonium-Rayonfasern, Viskose-Rayonfasern und Viskosestapelfasern, natürliche Fasern, wie Baumwollfasern, Seide und Wolle, anorganische Fasern, wie Glasfasern und Kohlenstoffasern. Unter diesen werden synthetische Fasern bevorzugt verwendet. Bei Verwendung einer Faser, die durch Spinnen hergestellt werden soll, ist natürlich eine Faser, die sich leicht spinnen läßt im Hinblick auf die Einfachheit der Herstellung bevorzugt.
Der hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen enthaltende Oberflächenteil kann vorzugsweise eine mittlere Dicke von etwa 1 nm (10 Å) oder mehr aufweisen. Ist die Dicke geringer als 1 nm (10 Å), wird es schwierig, den Hauptteil vollständig mit einer Substanz zu bedecken, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoffenthaltende, basische funktionelle Gruppen besitzt, so daß es schwierig wird, Leukozyten selektiv zu entfernen, während der Verlust an Blutplättchen auf ein Minimum beschränkt wird. Für die durchschnittliche Dicke gibt es keine spezielle Obergrenze. Wenn jedoch ein Polymer, das nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische funktionelle Gruppen enthält, auf den Hauptteil aufgestrichen wird, oder wenn der periphere Oberflächenteil durch Pfropfpolymerisation gebildet wird, ist die Obergrenze für die durchschnittliche Dicke der Polymerbeschichtung oder des pfropfpolymerisierten peripheren Oberflächenteils vorzugsweise weniger als etwa 1 um. Ist die durchschnittliche Dicke 1 um oder mehr, werden die Kosten für die Bildung des aus dem Polymer hergestellten peripheren Oberflächenteils hoch, und ein Teil des Oberflächenteils löst sich wahrscheinlich ab und gelangt in das zu behandelnde Blut, wenn die mechanische Festigkeit des gebildeten peripheren Oberflächenteils gering ist. Der bevorzugtere Bereich der durchschnittlichen Dicke des peripheren Oberflächenbereichs ist 4 bis 40 nm (40 bis 400 Å). Wenn der periphere Oberflächenteil 1, der nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische funktionelle Gruppen enthält, und einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gew.-% besitzt, auf der Oberfläche des Hauptteils 2 durch Oberflächen- Pfropfpolymerisation oder Polymer-Beschichtung gebildet wird, wird im allgemeinen ein Verfahren verwendet, in dem ein oder mehrere Monomere mit nicht-ionischen, funktionellen Gruppen und ein oder mehrere Monomere mit Stickstoff-enthaltenden, basischen funktionellen Gruppen einer gewöhnlichen Oberflächen- Pfropfpolymerisation unterzogen werden, oder ein Verfahren, in dem ein durch Polymerisation der vorstehend aufgeführten zwei Typen von Monomeren hergestelltes Polymer durch ein übliches Verfahren aufgetragen wird. Bezüglich des Synthese-Verfahrens für das Beschichtungsmaterial können verschiedene Typen von Monomeren pfropfcopolymerisiert oder blockcopolymerisiert werden, und wenn das so erhaltene Beschichtungsmaterial auf Fasern aufgebracht wird, die den Hauptteil darstellen, kann im peripheren Oberflächenbereich eine in der Mikrophase getrennte Struktur gebildet werden. Alternativ kann ein Verfahren angewendet werden, in welchem ein Polymer mit nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen und ein Polymer mit Stickstoff-enthaltenden, basischen, funktionellen Gruppen getrennt hergestellt werden und diese zwei Polymertypen kurz vor dem Auftragen gemischt werden.
Beispiele für Monomere, die nicht-ionische, hydrophile Gruppen enthalten, und für die vorstehend erwähnte Propfpolymerisation oder für die Herstellung eines Polymers für das vorstehend erwähnte Beschichtungsverfahren verwendbar sind, umfassen Monomere, die eine Hydroxygruppe oder eine Amidogruppe enthalten, wie 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat, 2-Hydroxypropyl- (meth)acrylat, Vinylalkohol (Vinylacetat wird polymerisiert und dann hydrolysiert), (Meth)acrylamid und N-Vinylpyrrolidon. Beispiele für nicht-ionische, hydrophile Gruppen umfassen darüber hinaus eine Polyethylenoxidkette. Von den vorstehend erwähnten Monomeren werden, vom Gesichtspunkt der Verfügbarkeit, Einfachheit in der Handhabung bei der Polymerisation, und dem Verhalten des so erhaltenen Oberflächenteils bei Blutdurchfluß, bevorzugt 2-Hydroxyethylacrylat und 2-Hydroxyethyl(meth)acrylat verwendet.
Beispiele für Monomere, die Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen enthalten umfassen Allylamin; (Meth)acrylsäurederivate, wie Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, Diethylaminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminopropyl(meth)acrylat, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropyl(meth)acrylat; Styrolderivate, wie p-Dimethylaminomethylstyrol, p-Diethylaminoethylstyrol; Vinylderivate von Stickstoff enthaltenden, aromatischen Verbindungen, wie 2-Vinylpyridin, 4-Vinylpyridin, 4-Vinylimidazol, und Derivate, die durch Umwandeln der vorstehend erwähnten Vinylverbindungen in ein quaternäres Ammoniumsalz unter Verwendung eines Alkylhalogenids oder dergleichen erhalten werden. Von diesen Monomeren werden, vom Gesichtspunkt der Verfügbarkeit, Einfachheit in der Handhabung bei der Polymerisation und dem Verhalten des so erhaltenen Oberflächenteils bei Blutdurchfluß, bevorzugt Dimethylaminoethyl(meth)acrylat und Diethylaminomethyl(meth)acrylat verwendet.
Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Filtermediums gemäß einem Verfahren, in dem der vorstehend erwähnte Polymermaterialtyp auf Fasern, die den Hauptteil darstellen, aufgetragen wird, kann die Fasern, in eine Lösung getaucht werden, die durch Auflösen des Polymermaterials in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt wurde. Die überschüssige Lösung wird dann entfernt, beispielsweise durch mechanisches Pressen, die Schwerkraft oder Zentrifugation, wonach das Trocknen in trockenem Gas oder bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen erfolgt.
Vor dem Beschichten kann die Oberfläche der Faser mit geeigneten Chemikalien behandelt werden, um die Adhäsion zwischen dem Polymermaterial und der Faser zu erleichtern. Weiterhin kann die mit dem Polymer beschichtete Faser, nach dem Beschichten, einer Wärmebehandlung unterzogen werden, um die Adhäsion zwischen der Faser und dem vorstehend erwähnten Polymermaterial zu verbessern, oder eine Vernetzungsreaktion in dem aufgebrachten Polymermaterial zur Stabilisierung des Oberflächenteils zu bewirken. Darüber hinaus kann die Beschichtung gleichzeitig mit oder nach dem Spinnen der Faser durchgeführt werden. Weiterhin kann, wenn das erfindungsgemäße Filtermedium als Filter in Form eines Webstoffes oder Vliesstoffes zum Entfernen von Leukozyten verwendet werden soll, die Beschichtung mit dem vorstehend erwähnten Polymermaterial vor oder nach der Verarbeitung der Fasern zu Webstoff oder Vliesstoff erfolgen.
Wird das erfindungsgemäße Filtermedium als Filter zum Entfernen von Leukozyten verwendet, kann das erfindungsgemäße Filtermedium in einen bekannten, geeigneten Filterbehälter zur Blutfiltration gepackt werden, welcher eine Eingangs- und eine Ausgangsöffnung besitzt. Die Schüttdichte des gepackten Filtermediums kann je nach Durchmesser der Faser variiert werden, ist jedoch bevorzugt 0,02 bis 0,7 g/cm³. Die hier verwendete "Schüttdichte" bedeutet einen Wert, der durch Dividieren des Gewichts des wirksamen Teils des in einen Behälter gepackten Filtermediums durch das Volumen des durch den wirksamen Teil ausgefüllten Raumes erhalten wird. Wird das erfindungsgemäße Filtermedium in Form eines Webstoffes oder Vliesstoffes angewendet, kann es als einzelne Schicht des Gewebes oder als ein Laminat aus einer Vielzahl von Schichten des Gewebes, je nach Dicke der Schicht, verwendet werden. Bei Verwendung eines Laminats aus einer Vielzahl von Schichten ist die Zahl der Schichten nicht genau begrenzt, beträgt jedoch gewöhnlich, abhängig von den Bedingungen der Blutfiltration, mehrere bis mehrere 10.

Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird, unter Bezug auf die Beispiele ausführlicher beschrieben, ohne daß diese den Bereich der vorliegenden Erfindung begrenzen sollen.

Beispiele 1 bis 3 und Vergleichsbeispiele 1 bis 4

Ein Copolymer aus 2-Hyrdoxyethylmethacrylat (nachstehend als "HEMA" bezeichnet) und Diethylaminoethylmethacrylat (nachstehend als "DEAMA" bezeichnet) wurde mittels herkömmlicher Lösungs-Radikalpolymerisation hergestellt. Die Polymerisation wurde, unter Verwendung von Monomeren in einer Monomer- Konzentration von 1 Mol/L in Ethanol in Anwesenheit von 1/200 Mol/L Azoisobutyronitril (AIBN) als Initiator, bei 60ºC für 8 Stunden durchgeführt. Das so erhaltene Polymer wurde der Elementaranalyse unterzogen, um dadurch seinen Gehalt an basischen Stickstoffatomen zu bestimmen. Ein Vliesstoff (Gewicht 60 g/m²) aus Polyethylenterephthalatfasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 1,8 um wurde in Scheiben mit einem Durchmesser von 25 mm geschnitten und diese Scheiben in eine 0,1%-ige Ethanollösung des vorstehend erhaltenen Copolymers getaucht. Die in den Scheiben enthaltene, überschüssige Lösung wurde durch Ausdrücken entfernt. Die so erhaltenen Scheiben wurden in Filterhalterungen mit je zwei Scheiben pro Halter, festgehalten und mittels Durchblasen von trockener Luft getrocknet.
Die so erhaltenen, beschichteten Gewebe-Scheiben wurden in Filterhalterungen (hergestellt von Shibata Scientific Technology Ltd., Japan) mit je zwei Scheiben pro Halter, eingesetzt, um ein Filter (Dicke 1,0 mm) zu bilden und 5 ml frisches Rinderblut mit ACD (Zitronensäure-Zitrat-Dextrose) als Antikoagulans wurde mittels einer Spritzen-Pumpe bei einer konstanten Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min bei Raumtemperatur durch das Filter geleitet. Vor und nach der Filtration wurden bestimmte Mengen Blut als Proben entnommen. Eine Blutprobe wurde mit Türk's-Lösung verdünnt und anschließend deren Leukozyten- Konzentration mit einem Hämozytometer gemessen. Gleichzeitig wurde eine andere Blutprobe mit einer 1%-igen, wäßrigen Ammoniumoxalatlösung 100-fach verdünnt und die Blutplättchen- Konzentration mit einem Hämozytometer gemessen (Brecher- Cronkite-Methode). Das Leukozyten-Entfernungsverhältnis und das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis wurden durch folgende Gleichungen bestimmt.
Leukozyten-Entfernungsverhältnis (%) =1-Leukozyten-Konzentration nach Durchgang durch den Vliesstoff/Leukozyten-Konzentration vor Durchgang durch den Vliesstoff·100
Blutplättchen-Durchgangsverhältnis (%)=Blutplättchen-Konzentration nach Durchgang durch den Vliesstoff/Blutplättchen-Konzentration nach Durchgang durch den Vliesstoff·100.
In Tabelle 1 sind für das aufgetragene Copolymer aus HEMA und DEAMA der Gehalt (Mol-%) an DEAMA-Einheiten und der Gehalt an basischen Stickstoffatomen (Gew.-%) gezeigt, sowie das Leukozyten-Entfernungsverhältnis und das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis.
Das nicht beschichtete Filtermedium (Vergleichsbeispiel 4) entspricht dem von Watanabe et al. offenbarten Filter, und das Filtermedium, das mit einem Polymer, das 0% DEAMA enthält (d. h. dem HEMA-Homopolymer) (Vergleichsbeispiel 1) beschichtet wurde, entspricht dem von Kuroda et al. offenbarten Filter.
Für ein Filtermedium zum selektiven, äußerst wirksamen Entfernen von Leukozyten mit nur geringem Verlust an Blutplättchen ist es in der Praxis notwendig, daß das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis bei 75% oder höher und das Leukozyten-Entfernungsverhältnis bei 85% oder höher liegt.
Wie auf Tabelle 1 ersichtlich, beträgt im Falle des nichtbeschichteten Filters (Filter von Watanabe et al.) (Vergleichsbeispiel 4) das Leukozyten-Entfernungsverhältnis 88,8%, was ausreichend hoch ist, wobei jedoch das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis nur 12,9% beträgt, d. h. eine selektive Entfernung von Leukozyten kann nicht erreicht werden. Andererseits ist im Fall des mit dem HEMA-Homopolymer beschichteten Filters (Filter von Kuroda et al.) (Vergleichsbeispiel 1) das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis mit 77,0% ausreichend, wobei das Leukozyten-Entfernungsverhältnis jedoch nur 68,3% beträgt, d. h. auch in diesem Fall wird keine selektive Entfernung von Leukozyten erreicht.
Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist sogar bei Verwendung eines Materials zum Beschichten, das nicht-ionische, hydrophile Gruppen und Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen enthält, dann, wenn der Gehalt an basischen Stickstoffatomen gering ist (Vergleichsbeispiel 2), das Blutplättchen- Durchgangsverhältnis 91,6%, wobei jedoch das Leukozyten-Entfernungsverhältnis nur 66,3% beträgt, d. h. eine selektive Entfernung von Leukozyten kann nicht erreicht werden. Wenn dagegen der Gehalt an basischen Stickstoffatomen 7,56% ist, was zu hoch ist, und der Gehalt an nicht-ionischen, hydrophilen Gruppen Null ist (Vergleichsbeispiel 3) ist das Leukozyten- Entfernungsverhältnis ausreichend, 98,1%, das Blutplättchen- Durchgangsverhältnis jedoch nur 3,2%, d. h. auch in diesem Fall kann keine selektive Entfernung von Leukozyten erreicht werden. Im Gegensatz dazu wird bei jedem der Filtermedien, die einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,53%, 1,03% bzw. 1,98% besitzen, ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 85% oder mehr erreicht, während ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 75% oder mehr erreicht wird, d. h. es wird eine selektive Entfernung von Leukozyten erreicht. Tabelle 1 Vergleichs-Beispiel Beispiel DEAMA Gehalt nicht-beschichtet Stickstoffatom Gehalt Leukozyten-Entfernungs-Verhältnis Blutplättchen-Durchgangs-Verhältnis Leukozyten-Konzentration vor Filtration Blutplättchen-Konzentration vor Filtration

Beispiele 4 bis 6

Ein Copolymer aus HEMA und Ethyltrimethylmethacrylatammoniumchlorid mit einem Gehalt an Ethyltrimethylmethacrylatammoniumchlorid-Monomereinheiten von 5 Mol-% (der Gehalt an basischen Stickstoffatomen beträgt 0,52 Gew.-% und das Copolymer wird nachstehend als VIHTII bezeichnet), ein Copolymer aus HEMA, N-Vinylpyrrolidon und Dimethylaminomethylmethacrylat, in welchem der Gehalt der Monomereinheiten 60 Mol-%, 30 Mol-% bzw. 10 Mol-% beträgt (der Gehalt an basischen Stickstoffatomen beträgt 1,10 Gew.-% und das Copolymer wird nachstehend als "HVM" bezeichnet), ein Copolymer aus HEMA, Monomethoxypolyethylenglycolmethacrylat (Zahl der wiederkehrenden Einheiten von Ethylenoxid : 23) und DEAMA, in dem der Gehalt an Monomer- Einheiten 80 Mol-%, 5 Mol-% bzw. 15 Mol-% beträgt (der Gehalt an basischen Stickstoffatomen beträgt 1,12 Gew.-% und das Copolymer wird nachstehend als "HME" bezeichnet), wurde jeweils durch Lösungs-Polymerisation in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt. Jedes der so erhaltenen Copolymere wurde, wie in Beispiel 1, auf einen Vliesstoff aufgebracht, um Filtermedien zu erhalten. Diese Filtermedien wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Filterhalterungen eingesetzt und durch diese Filter anschließend Rinderblut geleitet, um die Durchlässigkeit für Blutzellen zu testen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Es wurde gefunden, daß jedes der mit HT, HVM bzw. HME beschichteten Filtermedien Leukozyten selektiv, mit einem Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 85% oder mehr und einem Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 75% oder mehr, entfernen kann. Tabelle 2 Bsp. HT HVM HME Gehalt an basischen Stickstoffatomen Leukozyten-Entfernungs-Verhältnis Blutplättchen-Durchgangs-Verhältnis Leukozyten-Konzentration vor Filtration Blutplättchen-Konzentration vor Filtration

Beispiel 7

Der gleiche Vliesstoff wie in Beispiel 1 verwendet, wurde in ein 1 : 1 Gemisch aus N,N-Diethylethylendiamin und Methanol getaucht, um damit, durch eine Ester-Amid-Austauschreaktion, Amidgruppen und von den Estergruppen des Polyethylenterephthalats des Vliesstoffes abgeleitete Hydroxygruppen als nichtionische, hydrophile Gruppen und Diethylaminogruppen als Stickstoff-enthaltende, basische, funktionelle Gruppen auf der Oberfläche des Vliesstoffes einzuführen. Die Reaktionsgleichung ist wie folgt.
Die Analyse der Oberfläche der Fasern mittels eines Mehrfach-Totalreflexions-Infrarotspektrometers zeigte, daß das Verhältnis der Esterbindungen zu den Amidbindungen etwa 9 : 1 und der Gehalt an basischen Stickstoffatomen etwa 1,3 Gew.-% betrug.
Dieser Vliesstoff mit chemisch behandelter Oberfläche wurde, um einen Filter zu erhalten, in eine Scheibe mit einem Durchmesser von 25 mm geschnitten, und in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel 1, Blut durchgleitet (Leukozyten- Konzentration vor Filtration : 5740 Zellen/ul, Blutplättchen- Konzentration vor Filtration : 258000 Zellen/ul).
Als Ergebnis wurde ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 86,5% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 81,0% erreicht, d. h. die Leukozyten wurde selektiv entfernt.

Beispiel 8 und Vergleichsbeispiel 5

Der gleiche Vliesstoff wie in Beispiel 1 verwendet, wurde in Quadrate mit einer Größe von jeweils 67 mm·67 mm geschnitten und 20 Stück davon zu einem Laminat aufeinandergelegt, das dann, wie in Fig. 2 gezeigt, in eine Säule gepackt wurde. In Fig. 2 ist das Laminat 6 aus Vliesstoff in eine Säule 3, die aus 2 quadratischen Rahmenstücken 4 und 4' besteht, eingesetzt, und der periphere Teil des Laminats ist fest zusammengepreßt. Die Ziffern 5 und 5' stellen Vorsprünge dar, die innerhalb der Säule angebracht sind und den Filter aus Vliesstoff an anderen Stellen, als seinen Rändern halten. Das Filter aus Vliesstoff besitzt einen effektiven Querschnittsfläche von 60 mm·60 mm = 3600 mm² und weist eine Dicke von 7 mm auf. Eine 0,1%-ige Polymerlösung in Ethanol, in der das Polymer ein Copolymer aus HEMA und DEAMA mit einem DEAMA-Gehalt von 5 Mol-% ist (der Gehalt an basischen Stickstoffatomen beträgt 0,53 Gew.-% und das Polymer wird nachstehend als "HE-5" bezeichnet), wurde durch die vorstehend erwähnte Säule geleitet, in die der vorstehend erwähnte Vliesstoff eingesetzt war. Der in die Säule eingesetzte Stoff wurde nachfolgend mittels Durchblasen von trockener Luft und weiter im Vakuum gut getrocknet.
2 Liter frisches Rinderblut, dem das Antikoagulans ACD zugesetzt worden war, wurde durch die so hergestellte Säule in einer Fließrate von 30 ml/min bei 37ºC geleitet, um das Leukozyten-Entfernungsverhältnis und das Blutplättchen-Durchgangsverhältnis zu testen (die Konzentration an Leukozyten und Blutplättchen vor der Filtration betrug 5800 Zellen/ul bzw. 315000 Zellen/ul) (Beispiel 8). Zum Vergleich wurde ein Filtermedium, das nicht mit HE-5 beschichtet worden war, unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend erwähnt, ebenfalls untersucht (Vergleichsbeispiel 5).
Das nicht-beschichtete Filter (Filter von Watanabe et al.) zeigte ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 78,6% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 78,2%, während das mit HE-5 beschichtete Filter (erfindungsgemäßes Filter) (Beispiel 8) ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 89,3% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 91,4% aufwies. Bei dem nicht-beschichteten Filter neigen die Blutplättchen dazu, relativ leicht durchzugehen, wenn Blut in einer Menge von bis zu 2 Litern durchgeleitet wird, das Leukozyten-Entfernungsverhältnis wird dabei jedoch kleiner, so daß eine selektive Entfernung von Leukozyten nicht in ausreichendem Maße durchgeführt werden kann. Andererseits kann mit einem mit HE-5 beschichteten Filter sogar bei Durchfluß so großer Blutmengen eine ausreichend selektive Entfernung von Leukozyten erreicht werden. Dies zeigt, daß das erfindungsgemäße Filtermedium bei einer therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf-Verfahren angewendet werden kann.

Beispiel 9

Ein Vliesstoff aus Polyethylenterephthalatfasern mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 4,7 um (Gewicht : 88 g/m²) wurde in Quadrate mit einer Größe von jeweils 67 mm·67 mm geschnitten und 14 Stück davon in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 8 in Säulen gepackt, und nachfolgend einer Beschichtungsbehandlung mit HE-5 unterzogen. Bei Durchleiten von 400 ml frischem Rinderblut (Leukozyten-Konzentration : 4830 Zellen/ul, Blutplättchen-Konzentration : 284000 Zellen/ul) durch das so erhaltene Filter in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 8, wurde ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 86,1% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 92,3% erhalten, d. h. es wurde eine selektive Entfernung von Leukozyten durchgeführt.

Beispiel 10 und Vergleichsbeispiel 6

Der gleiche Vliesstoff wie in Beispiel 1 verwendet, wurde in Quadrate mit einer Größe von jeweils 67 mm·67 mm geschnitten und 12 Stück davon zu einem Laminat aufeinander gelegt, das dann in eine Säule gepackt und in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 8 einer Beschichtung mit dem HE-5- Polymer unterzogen wurde. 500 ml Blutplättchen-reiches Plasma (Leukozyten-Konzentration : 413 Zellen/ul, Blutplättchen- Konzentration : 299000 Zellen/ul), das durch Zentrifugation von frischem, mit ACD versetztem Rinderblut hergestellt worden war, wurde, mittels der Schwerkraft, durch die vorstehend erhaltene Säule mit einer Höhe von 80 cm geleitet (Vergleichsbeispiel 10). Zum Vergleich wurde ein nicht-beschichtetes Filtermedium, unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend aufgeführt, ebenfalls untersucht (Vergleichsbeispiel 6).
Das nicht-beschichtete Filter zeigte ein hohes Leukozyten- Entfernungsverhältnis von 100%, jedoch nur ein niedriges Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 69,7%, während das mit HE-5 beschichtete Filter ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 100% und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 93,8% zeigte, d. h. die Leukozyten wurden selektiv, mit nur geringem Verlust von Blutplättchen, entfernt.

Beispiel 11 und Vergleichsbeispiel 7

Der gleiche Vliesstoff wie in Beispiel 1 verwendet wurde in Scheiben mit einem Durchmesser von je 70 mm geschnitten und 8 Stück davon zu einem Laminat aufeinandergelegt. Dieses wurde dann in eine Säule gepackt, so daß die Filtersäule eine effektive Querschnittsfläche von 28,3 cm² und eine Dicke von 4 mm besaß. Das Laminat wurde nachfolgend, in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 8, einer Beschichtung mit dem HE-5-Polymer unterzogen. 300 ml eines Blutplättchen-Konzentrats (Leukozyten-Konzentration : 4675 Zellen/ul, Blutplättchen- Konzentration : 550000 Zellen/ul), das durch Zentrifugation von mit ACD versetztem, frischem Rinderblut hergestellt worden war, wurde, mittels der Schwerkraft, durch die vorstehend erhaltene Säule mit einer Höhe von 80 cm geleitet (Beispiel 11) . Zum Vergleich wurde ein nicht-beschichtetes Filtermedium unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend aufgeführt, ebenfalls untersucht (Vergleichsbeispiel 7)
Das nicht-beschichtete Filter zeigte ein hohes Leukozyten- Entfernungsverhältnis von 93,1%, jedoch nur ein niedriges Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 60,5%, während das mit HE-5 beschichtete Filter ein Leukozyten-Entfernungsverhältnis von 92,0% aufwies und ein Blutplättchen-Durchgangsverhältnis von 88,1%, die beide hoch sind, d. h. die Leukozyten wurden selektiv, mit nur geringem Verlust von Blutplättchen, entfernt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine schematische Darstellung eines Querschnitts einer für das erfindungsgemäße Filtermedium verwendeten Faser, welche einen peripheren Oberflächenteil und einen Hauptteil mit einer zum peripheren Oberflächenteil unterschiedlichen chemischen Zusammensetzung umfaßt.
1: peripherer Oberflächenteil der Faser
2: Hauptteil der Faser Fig. 2 ist eine Seitenansicht im Querschnitt einer Form eines Filters (Säule) mit einem darin gepackten erfindungsgemäßen Filtermedium.
3: Säulenkörper
4, 4': Quadratisch geformte Rahmen
5, 5': Vorsprünge
6: Filterschicht aus Vliesstoff
7: Blut-Einlaßöffnung
8: Blut-Auslaßöffnung

Möglichkeit der industriellen Anwendung

Das erfindungsgemäße Filtermedium ist zur selektiven Entfernung von Leukozyten mit hoher Wirksamkeit und geringem Verlust von Blutplättchen äußerst nützlich. Es wird erwartet, daß durch die Entfernung von Leukozyten aus einem Blutprodukt für Blutplättchen-Transfusionen mittels des erfindungsgemäßen Filtermediums die Nebenwirkungen, die aufgrund der Transfusion auftreten, reduziert werden und weiter, daß die Lebensdauer der übertragenen Blutplättchen verlängert wird. Es wird weiterhin erwartet, daß bei Verwendung des erfindungsgemäßen Filtermediums zur therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen und Leukämien die Leukozyten wirksam in kürzerer Zeit entfernt werden, wobei fast keine anderen nützlichen Blutkomponenten verloren gehen und daher die Belastung für den Patienten gering sein wird, was einen ausgezeichneten Heileffekt gewährleistet.

Claims

1. Filtermedium zum selektiven Entfernen von Leukozyten, das eine Vielzahl von Fasern umfaßt, deren jede einen Hauptteil (2) und einen peripheren Oberflächenteil (1) aufweist und nichtionische hydrophile Gruppen und Stickstoff enthaltende basische funktionelle Gruppen mindestens in dem peripheren Oberflächenteil (1) enthält, wobei der periphere Oberflächenteil (1) einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gewichtsprozent hat, wobei das Filtermedium zur Verwendung zum Gewinnen einer im wesentlichen leukozytenfreien, an Blutplättchen angereicherten Suspension aus einer Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension bestimmt ist, und die gewonnene, an Blutplättchen angereicherte Suspension geeignet ist, um für eine Blutplättchentransfusion angewendet oder um bei der Durchführung der therapeutischen Entfernung von Leukozyten in einem extrakorporalen Kreislauf in den Spender der Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension zurückgeführt zu werden, mit der Maßgabe, daß ein Filtermedium, das Fasern mit einer Oberflächenschicht, die aus einer Substanz besteht, die in Wasser allmählich graduell aufgelöst werden kann, ausgeschlossen ist.

2. Filtermedium gemäß Anspruch 1, worin jede Faser einen Durchmesser von 10 um oder weniger hat.

3. Filtermedium gemäß Anspruch 1, worin jede Faser einen Durchmesser von 0,3 um bis weniger als 3,0 um hat.

4. Filtermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welches in Form eines Vliesstoffes vorliegt.

5. Filtermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der periphere Oberflächenteil (1) in einem Stück mit oder gesondert von dem Hauptteil (2) gebildet wird und in dem dieser Hauptteil (2) eine chemische Zusammensetzung hat, die verschieden von der des peripheren Oberflächenteils (1) ist.

6. Filtermedium gemäß Anspruch 5, in dem der periphere Oberflächenteil (1) ein nicht-ionische hydrophile Gruppen und Stickstoff enthaltende basische funktionelle Gruppen enthaltendes Polymeres umfaßt, das einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gewichtsprozent hat, wobei der periphere Oberflächenteil (1) aus einem Überzug besteht, der auf dem Hauptteil (2) ausgebildet ist, der eine chemische Zusammensetzung hat, die verschieden von der dieses Polymeren ist.

7. Filtermedium gemäß Anspruch 5, in dem der periphere Oberflächenteil (1) in einem Stück mit dem Hauptteil (2) gebildet ist.

8. Filtermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, in dem der Gehalt an basischen Stickstoffatomen des peripheren Oberflächenteils (1), der nichtionische hydrophile Gruppen und Stickstoff enthaltende basische funktionelle Gruppen enthält, 0,3 bis 1,5 Gewichtsprozent beträgt.

9. Filtermedium gemäß Anspruch 1, in dem der periphere Oberflächenteil (1) in einem Stück mit dem Hauptteil (2) gebildet ist und in dem sowohl der Hauptteil (2) als auch der periphere Oberflächenteil (1) nichtionische hydrophile Gruppen und Stickstoff enthaltende basische funktionelle Gruppen enthält und einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gewichtsprozent hat.

10. Filtermedium gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, in dem mindestens der periphere Oberflächenteil (1) jeder Faser ein Polymeres umfaßt, das durch Polymerisation mindestens eines Vinylmonomeren mit einer nichtionischen hydrophilen Gruppe mit mindestens einem Vinylmonomeren mit einer Stickstoff enthaltenden basischen funktionellen Gruppe erhalten worden ist.

11. Verfahren zum selektiven Entfernen von Leukozyten aus einer Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension, welches umfaßt:

Inkontaktbringen einer Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension mit einem Filtermedium, wobei das Filtermedium eine Vielzahl von Fasern umfaßt, deren jede einen Hauptteil (2) und einen peripheren Oberflächenteil (1) aufweist, und nichtionische hydrophile Gruppen und Stickstoff enthaltende basische funktionelle Gruppen mindestens in dem peripheren Oberflächenteil (1) enthält, wobei der periphere Oberflächenteil (1) einen Gehalt an basischen Stickstoffatomen von 0,2 bis 4,0 Gewichtsprozent aufweist,

wobei bewirkt wird, daß die Leukozyten selektiv an dem Filtermedium haften, während die resultierende, an Blutplättchen angereicherte Suspension, die im wesentlichen frei von Leukozyten ist, durch das Filtermedium durchlaufen kann, und

Gewinnen der an Blutplättchen angereicherten Suspension, wobei die gewonnene, an Blutplättchen angereicherte Suspension geeignet ist, um für Blutplättchentransfusionen verwendet zu werden, oder um zur therapeutischen Entfernung von Leukozyten unter Durchführung eines extrakorporalen Kreislaufs zu dem Spender der Leukozyten und Blutplättchen enthaltenden Suspension zurückgeführt zu werden.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, bei dem mindestens der periphere Oberflächenteil (1) jeder Faser ein Polymeres umfaßt, das durch Polymerisation mindestens einen Vinylmonomeren mit einer nichtionischen hydrophilen Gruppe mit mindestens einem Vinylmonomeren mit einer Stickstoff enthaltenden basischen funktionellen Gruppe erhalten worden ist.