DE3781986T2 - Substituierte chinoxaline. - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine neue Klasse substituierter Chinoxalinderivate. Die vorliegende Erfindung betrifft weiters solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen als Mittel gegen anaerobe Infektionen.
- Parthasarathy u. a., Indian Journal of Chemistry, 228, 1250-1251 (1983), beschreiben eine Klasse von substituierten 1,2-Dihydroimidazo[1,2-a]chinoxalin-5- oxide, die antiamöbische Aktivität gegen Entamoeba histolytica bei intestinaler und hepatischer Amobiasis haben. Parthasarathy u. a., Indian Journal of Chemistry, 228, S. 1233-1235 (1983) beschreiben bestimmte N-Oxide der 2,3-Dihydro-1H-pyrimido[2,1-h]pteridine; 1,2-Dihydroimidazo[2,1-h]pteridine; 10-Aza-2,3-dihydro-1H-pyrimido[1,2-a]chinoxaline; 9-Aza-1,2-dihydroimidazo[1,2-a]chinoxaline und 7-Aza-1,2-dihydroimidazo[1,2-a]chinoxaline, die antiamobische Aktivität insbesondere gegen hepatische Amöbiasis haben. Strauss u. a., J. Org. Chem.; 43, 2041-2044 (1978), beschreiben die Herstellung von Chinoxalin und Dihydroimidazochinoxalin-N- oxiden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse neuer Verbindungen der Formel
- worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Klasse bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6; Alkyl und C&sub1;-C&sub6; Alkoxy; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind oder R³ und R&sup4; zusammen eine
- Gruppe sein können, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und X, Y und Z unabhängig voneinander -CH- oder -N= sind, vorausgesetzt, daß eines und nur eines von X, Y oder Z -N= sein muß; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiters solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung solcher Verbindungen als Mittel gegen anaerobe Infektionen.
- Der hier spezifizierte Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" schließt geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen ein, die ein bis sechs Kohlenstoffatome haben. Illustrativ für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
- Der hier spezifizierte Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkoxy" schließt geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen ein, die ein bis sechs Kohlenstoffatome haben< . Repräsentativ für solche Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und dergleichen.
- Wie er hier verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "Halogen oder Halo" Fluor, Chlor, Iod und Brom.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt werden:
- Ein substituiertes Tetrahydropyrimidin der Formel
- worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, wird mit einer substituierten nitroaromatischen Verbindung der Formel
- worin W Halogen ist und X, Y und Z wie oben definiert sind, unter basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropylalkohol oder Acetonitril umgesetzt, um die Verbindungen der Formel
- zu ergeben.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (IV) können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, wie etwa Umsetzung der freien Basis in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Ethanol, mit einer Lösung, die ein Äquivalent der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Ethanol, enthält. Das Salz fällt im allgemeinen aus der Lösung aus oder wird durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind unter anderem z. B. Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und dergleichen.
- Eine bevorzugte Ausführungsform schließt Verbindungen der Formel
- ein, worin X, Z, R¹, R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
- Eine bevorzugtere Ausführungsform umfaßt Verbindungen der Formel (V), worin R¹ Wasserstoff und R³ und R&sup4; unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind.
- Die in obigen Reaktionen verwendeten geeigneten Lösungsmittel sind Lösungsmittel, in denen die Reaktionsteilnehmer löslich sind, die aber nicht mit den Reaktionsteilnehmern reagieren. Die bevorzugten Lösungsmittel variieren von Reaktion zu Reaktion und können von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet leicht ermittelt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für den Weg geeignet ist, und In einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Therapeutisch wirksame Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die erforderlich sind zum Verhindern oder Aufhalten des Fortschreitens des medizinischen Zustandes werden von einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet leicht ermittelt.
- Demgemäß bietet die Erfindung eine Klasse neuer pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (hier kollektiv als "Träger"-Materialien bezeichnet) und, falls das gewünscht wird, andere Wirkstoffe enthalten. Die Verbindungen und die Zusammensetzung können z. B. intravaskulär, Intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
- Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von z. B. einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit haben. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, in der eine bestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten ist. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Kapseln oder Tabletten. Diese können vorteilhaft eine Menge an Wirkstoff von etwa 1 bis 250 mg, vorzugsweise etwa 25 bis 150 mg enthalten. Eine geeignete Tagesdosis für einen Säuger kann in einem weiten Bereich variieren, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und von anderen Faktoren. Eine Dosis von etwa 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht kann geeignet sein.
- Der Wirkstoff kann auch durch Injizieren als eine Zusammensetzung verabreicht werden, in der z. B. Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden können. Eine geeignete Tagesdosis beträgt etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht, die pro Tag in mehrfachen Dosen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung verabreicht werden. Eine bevorzugte Tagesdosis wäre etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
- Das Dosierungsschema zur Behandlung eines infektiösen Erkrankungszustandes mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zusammensetzungen wird entsprechend einer Vielzahl von Faktoren gewählt, darunter Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Patienten, Schwere der Infektion, Verabreichungsweg und die verwendete spezielle Verbindung, und kann daher in einem weiten Bereich variieren.
- Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise mit einem oder mehreren Adjuvantien vereinigt, die für den angezeigten Verabreichungsweg geeignet sind. Bei Verabreichung per os können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und dann für geeignete Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Alternativ dazu können die Verbindungen in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvantien und Verabreichungsmodi sind auf dem Gebiet der Pharmazie gut und In großem Umfang bekannt. Geeignete Dosierungen hängen in einem bestimmten Fall natürlich von der Natur und Schwere des behandelten Zustandes, dem Verabreichungsweg und der betroffenen Säugetierspezies einschließlich seiner Größe und individuellen Idiosynkrasie ab.
- Repräsentative Träger, Verdünnungsmittel und Adjuvantien sind unter anderem z. B. Wasser, Lactose, Gelatine, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummen, Polyalkylenglykole, Vaselin, etc. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form wie Granulat, Pulver oder Suppositorien oder in flüssiger Form wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können herkömmlichen pharmazeutischen Arbeitsgängen unterworfen werden, wie Sterilisation und/oder sie können herkömmliche pharmazeutische Adjuvantien wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Puffer, etc. enthalten.
- Wie zuvor erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen als Mittel gegen Anaerobeninfektionen wirksam zur Behandlung infektiöser Erkrankungen in Verbindung mit anaeroben Bakterien. Repräsentativ für infektiöse Erkrankungen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen behandelt werden können, sind unter anderem z. B. postoperative Sepsis nach chirurgischen Eingriffen im unteren Gastrointestinaltrakt oder im weiblichen Urogenitaltrakt, pelvine entzündliche Erkrankungen, Geschwüre, Gangrän, durch Trichomonaden verursachte Vaginitis, unspezifische Vaginitis, Amöbiasis, Lambliasis, periodontale Erkrankungen, Akne und dergleichen.
- Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern.
- In den Beispielen sind alle Teile auf das Gewicht bezogen, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5-ethyl-5-methyl-2-(phenylmethyl)pyrimidin: Tolazolin (9,6 g, 60 mmol) und 2-Ethyl-2-methylpropan-1,3-diamin (7,3 g, 63 mmol) wurden zusammen bei 100ºC gerührt, bis sie homogen waren. Dem Reaktionsgemisch wurde Toluol (600 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde zur Entfernung von Ethylendiamin azeotrop destilliert. Diese Vorgangsweise wurde anschließend an die Zugabe von weiterem Toluol (800 ml) wiederholt, um ein Öl zu erhalten. Dieses Öl wurde auf Silicagel in Methanol:gesättigtem wäßrigem Ammoniak:Ethylacetat (1:1:18) chromatographiert, um ein blaßgelbes Öl zu erhalten, das beim Stehen einen wachsartigen Feststoff ergab, 1,4,5,6-Tetrahydro-5-ethyl-5-methyl-2-(phenylmethyl)pyrimidin (5,5 g), (δ(CDCl&sub3;) 0,80 (2·3H,t+s), 1,22 (2H,q), 2,90 (3H,m), 3,56 (3H,m) und 7,10-7,40 (5H,m)), dargestellt durch die Strukturformel:
- Die folgenden Verbindungen wurden nach den im Beispiel 1 angewendeten Reaktionsbedingungen unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt: Beispiel 2
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dimethyl-2-(phenylmethyl)pyrimidin: wachsartiger Feststoff von nicht ganz weißer Farbe, (δ(CDCI&sub3;) 0,9 (6H,s), 2,90 (4H,s), 3,49 (2H,s), 5,1-5,2 (1H,br) und 7,12-7,33 (5H,m)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 3
- 1,4,5,6-Tetrahydro-2-[(4-chlorphenyl)methyl]-5,5-dimethylpyrimidin: kristalliner Feststoff, F. 1 30-132ºC, aus Ethylacetat (Gefunden: C 65,48, H 7,18, N 11,84%; C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;ClN&sub2; erfordert C 65,46, H 7,27, N 11,74%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 4
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dimethyl-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]pyrim-idin: Feststoff von nicht ganz weißer Farbe, (δ(CDCl&sub3;) 0,91 (6H,2), 2,94 (4H,s), 3,47 (6H,s), 4,2-4,4 (1H,br) und 6,76-6,90 (3H,m)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 5
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dimethyl-2-[(4-methylphenyl)methyl]pyrimidin:- wachsartiger Feststoff von nicht ganz weißer Farbe, (δ(CDCI&sub3;) 0,9 (6H,s), 2,33 (3H,s), 2,91 (4H,s), 3,47 (2H,s), 4,18-4,41 (1H,br) und 7,10-7,24 (4H,m)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 6
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-diethyl-2-(phenylmethyl)pyrimidin: weißer, wachsartiger Feststoff; (&(CDCl&sub3;) 0,80 (6H,t,J=8Hz), 1,25 (4H,q,J=8Hz), 2,98 (3H,s), 3,50-3,64 (3H,m), 7,11-7,40 (5H,m)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 7
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5-methyl-2-(phenylmethyl)-5-propylpyrimidin: weißer, wachsartiger Feststoff, (δ(CDCI&sub3;) 0,84 (3H,s), 0,86 (3H,t,J=7Hz), 1,08-1,39 (4H,m), 2,85-3,02 (3H,m), 3,50-3,62 (3H,m) und 7,13-7,40 (5H,m)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 8
- 8,10-Diaza-9-(phenylmethyl)spiro[5,5]undec-9-en: blaßgelbes Öl, (δ(CDCl&sub3;) 1,27 (3H,br), 1,44 (7H,br), 3,00 (3H,s), 3,48-3,64 (3H,m) und 7,24-7,33 (5H,m)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 9
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dimethyl-2-[(4-fluorphenyl)methyl]pyrimidin: weißer, wachsartiger Feststoff, (δ(CDCI&sub3;) 0,92 (6H,s), 2,94 (4H,s), 3,44 (2H,s), 6,96-7,06 und 7,22-7,33 (4H,m)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 10
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5-methyl-2-(phenylmethyl)pyrimidin: gelber, wachsartiger Feststoff, (δ(CDCl&sub3;) 0,94 (3H,d), 1,79-1,90 (1H,m), 2,77-2,90 (2H,m), 3,26-3,36 (2H,m), 3,60 (2H,s), 5,83-6,10 (1H,b), 7,26-7,38 (5H,m)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 11
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5-ethyl-5-methyl-2-[(4-methylphenyl)methyl]pyrimi-din: wachsartiger Feststoff (δ(CDCl&sub3;) 0,84 (2·3H,t+s), 1,26 (2H,q), 2,33 (3H,s), 2,94 (4H,m), 3,51 (2H,bs) und 7,09-7,22 (4H,q)), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 12
- 1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dipropyl-2-(phenylmethyl)pyrimidin: farbloser Feststoff, F. 98-99ºC, (Gefunden: C 78,85, H 10,07, N 10,88%; C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2; erfordert C 79,02, H 10,14, N 10,84%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 13
- 4-Fluor-3-nitropyridin: Wasserfreies Kaliumfluorid (5,5 g, 93 mmol) wurde in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (200 ml) suspendiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter einer Stickstoffatmosphäre auf die Hälfte seines Volumens reduziert. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde 4-Chlor-3-nitropyridin (14 g, 88 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120ºC drei Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, abgekühlt und dann in eine gesättigte wäßrige Lösung von Kaliumdihydrogenphosphat geschüttet. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, ehe sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um als Öl 4-Fluor-3-nitropyridin (6,5 g), (δ(CDCl&sub3;) 7,32 (1H, 4 Linien), 7,86 (1H,t,J=5Hz) und 8,29 (1H,d,J=9Hz)), zu ergeben, das durch die folgende Strukturformel dargestellt wird: Beispiel 14
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[4,3-e]pyr-azin-6- oxid: 3-Fluor-4-nitropyridin (0,5 g, 3,5 mmol), Kaliumcarbonat (0,3 g, 2,2 mmol) und 1,4,5,6-Tetrahydro-5,5-dimethyl-2-(phenylmethyl)pyrimidin (0,7 g, 3,45 mmol) wurden zusammen in Acetonitril bei 40ºC 1 h unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der organische Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt an Silicagel in Methanol:Dichlormethan (1:19) chromatographiert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5- phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pytido[4,3-e]pyrazin-6-oxid (0,31 g), F. 231-233ºC, zu ergeben (Gefunden: C 70,51, H 5,82, N 18,14%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O erfordert C 70,57, H 5,92, N 18,29%), dargestellt durch die Strukturformel:
- Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den im Beispiel 14 angewendeten Reaktionsbedingungen unter Verwendung passender Ausgangsmaterialien hergestellt. Beispiel 15
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyr-azin-6- oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 249-251ºC (Gefunden: C 69,84, H 5,81, N 17,92%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O·0,2H&sub2;O erfordert C 69,75, H 5,98, N 18,07%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 16
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimidol[1,2-a]pyrido[3,2-e]py-razin-6- oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 212-214ºC (Gefunden: C 70,4, H 5,9, N 18,2%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O erfordert C 70,6, H 5,9, N 18,3%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 17
- 2,3-Dihydro-5-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[-3,4-e]pyrazin-6-oxid: bronzefarbener kristalliner Feststoff, F. 233-234ºC (Gefunden: C 63,33, H 4,96, N 16,38%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O erfordert C 63,44, H 5,03, N 16,44%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 18
- 2,3-Dihydro-5-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[-3,2-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 118-119ºC (Gefunden: C 63,83, H 5,00, N 16,45%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O erfordert C 63,44, H 5,03, N 16,44%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 19
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido-[3,4-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 179-181ºC (Gefunden: C 71,59, H 6,29, N 17,36%; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O erfordert C 71,23, H 6,29, N 17,49%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 20
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido-[3,2-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 220-225ºC (Gefunden: C 70,27, H 6,28, N 17,22%; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O·0,2H&sub2;O erfordert C 70,44, H 6,28, N 17,22%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 21
- 2,3-Dihydro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]p-yrido- [3,4-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 200-202ºC (Gefunden: C 65,33, H 5,98, N 14,91%; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;·0,1H&sub2;O erfordert C 65,24, H 6,08, N 15,22%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 22
- 2,3-Dihydro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]p-yrido- [3,2-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 127-129ºC (Gefunden: C 65,34, H 5,98, N 15,14%; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3; erfordert C 65,56, H 6,05, N 15,29%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 23
- 2,3-Dhydro-2-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]-pyrazin-6- oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 189-190ºC (Gefunden: C 71,18, H 6,28, N 17,43%; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O erfordert C 71,23, H 6,29, N 17,49%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 24
- 2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e-]pyrazin-6-oxid: orangefarbener kristalliner Feststoff, F. 157-159ºC (Gefunden: C 71,25, H 6,36, N 17,49%; C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O erfordert C 71,23, H 6,29, N 17,49%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 25
- 2,3-Dihydro-2,2-diethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a[pyrido[3,4-e]pyra-zin-6-oxid: hellbrauner kristalliner Feststoff, F. 139-141ºC (Gefunden: C 71,15, H 6,57, N 16,57%; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O·0,2H&sub2;O erfordert C 71,07, H 6,68, N 16,57%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 26
- 2,3-Dihydro-2,2-diethyl-5-phenyl-1H-pyrimidol[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyr-azin-6-oxid: hellbrauner kristalliner Feststoff, F. 120-121ºC (Gefunden: C 71,05, H 6,51, N 16,71%; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O·0,2H&sub2;O erfordert C 71,07, H 6,68, N 16,57%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 27
- 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-2-propyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4--e]pyrazin-6- oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 163-166ºC (Gefunden: C 71,79, H 6,68, N 16,77%; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O erfordert C 71,83, H 6,63, N 16,75%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 28
- 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-2-propyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2--e]pyrazin- 6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 129-130ºC (Gefunden: C 71,53, H 6,67, N 16,68%; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O erfordert C 71,83, H 6,63, N 16,75%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 29
- Spiro[cyclohexan-1,2'-[2,3]-dihydro-[5]-phenyl-[1H]-pyrimido[1,2-a]p-yrido- [3,2-e]pyrazin[6]-oxid]: orangefarbener kristalliner Feststoff, F. 182-185ºC (Gefunden: C 71,85, H 6,37, N 16,29%; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O·0,2H&sub2;O erfordert C 72,08, H 6,41, N 16,02%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 30
- Spiro[cyclohexan-1,2'-[2,3]-dihydro-[5]-phenyl-[1H]-pyrimido[1,2-a]p-yrido- [3,4-e]pyrazin[6]-oxid]: gelber kristalliner Feststoff, F. 215-217ºC (Gefunden: & 72,66, H 6,52, N 16,10%; C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O erfordert C 72,81, H 6,40, N 16,17%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 31
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[-3,2-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 220-222ºC (Gefunden: C 66,57, H 5,37, N 17,28%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;FN&sub4;O erfordert C 66,65, H 5,28, N 17,27%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 32
- 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin--6-oxid: goldgelber kristalliner Feststoff, F. 162-164ºC (Gefunden: C 69,73, H 5,63, N 19,16%; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O erfordert C 69,84, H 5,52, N 19,16%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 33
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido-- [3,4-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 204-205ºC (Gefunden: C 66,50, H 5,31, N 17,17%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;FH&sub4;O erfordert C 66,65, H 5,28, N 17,27%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 34
- 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin--6-oxid: gelber Kristalliner Feststoff, F. 145-147ºC (Gefunden: C 69,59, H 5,61, N 18,94%; C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4; O erfordert C 69,84, H 5,52, N 19,16%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 35
- 2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]py-rido- [3,2-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 158-160ºC (Gefunden: C 71,67, H 6,67, N 16,74%; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O erfordert C 71,83, H 6,64, N 16,75%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 36
- 2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]py-rido- [3,4-e]pyrazin-6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 182-184ºC (Gefunden: C 71,79, H 6,64, N 17,01%; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O erfordert C 71,83, H 6,63, N 16,75%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 37
- 2,3-Dihydro-2,2-dipropyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyr-azin-6- oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 158-159ºC (Gefunden: C 72,43, H 7,26, N 15,25%; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O·0,1H&sub2;O erfordert C 72,54, H 7,20, N 15,38%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 38
- 2,3-Dihydro-2,2-dipropyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyr-azin- 6-oxid: gelber kristalliner Feststoff, F. 188-190ºC (Gefunden: C 72,91, H 7,26, N 15,49%; C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O erfordert C 72,90, H 7,23, N 15,46%), dargestellt durch die Strukturformel: Beispiel 39
- 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyr-azin-6- oxid-bishydrochlorid: Die Verbindung von Beispiel 16 (1,3 g) wurde in Ethylacetat (40 ml) suspendiert und Dichlormethan zugesetzt, bis die Reaktion vollständig war. Eine wasserfreie Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (15 ml, 1M) wurde tropfenweise unter Rühren dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit trockenem Ether trituriert, um 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyr-azin-6-oxid-bishydrochlorid (1,54 g) als blaßgelbe Kristalle zu ergeben, F. 163-168ºC (Gefunden: C 57,07, H 5,33, N 14,81%; C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O·2HCl erfordert C 57,00, H 5,31, N 14,77%), dargestellt durch die Strukturformel:
- Das in diesem Beispiel verwendete Screening-Panel bestand aus 5 Stämmen von Bacteroides fragilis. Alle Assays wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Wenn ein Isolat aus einer Kultursammlung oder einer klinischen Quelle erhalten wurde, wurde das Isolat sofort in Wilkens-Chalgren-Brühe (Oxoid) inokuliert und bei 37ºC in einer Anaerobenkammer in einer Atmosphäre von 85% Stickstoff, 10% Kohlendioxid und 5% Wasserstoff 48 Stunden inkubiert. Am Ende dieser Zeit war die Lebendkeimzahl etwa 1012 Organismen/ml Brühe. Eine 1-ml-Aliquote jeder Kultur wurde in eine Ampulle gebracht und schnell in einem Aceton-Trockenes-Gemisch gefroren und in flüssigem Stickstoff gelagert. Wenn ein Inokulum in einem Assay verwendet wurde, wurde eine der Ampullen aufgetaut und mit frischer Nährlösung verdünnt, um eine Suspension mit 5·10&sup5; Organismen/ml zu ergeben. Eine 100-ul-Aliquote dieser Suspension wurde in jede Vertiefung der Mikrotiterplatte inokuliert.
- Eine 2-mg-Probe der Testverbindung wurde in 0,2 ml eines geeigneten Lösungsmittels wie Dimethylsulfoxid, Polyethylenglykol 200 oder Methanol gelöst. Die Lösung wurde dann mit 4,8 ml Wasser verdünnt, um eine Lösung mit einer Konzentration von 400 mg/l zu ergeben. Es wurden Verdopplungsverdünnungen dieser Ausgangslösung hergestellt, um einen Konzentrationsbereich von 1,6-200 mg/l zu ergeben. 100 ul jeder Konzentration wurden dann in die Vertiefungen einer Mikrotiterplatte gebracht, die das Inokulum enthielt, um ein Gemisch mit einer Endkonzentration im Bereich von 0,8-100 mg/l herzustellen.
- Metronidazol wurde als positive Kontrolle eingesetzt, und ein Gemisch Lösungsmittel/Wasser wurde als negative Kontrolle verwendet. Nach Zugabe der Testlösung war das Inokulum-Endniveau 10&sup5; Zellen/ml. Die Platten wurden 48 Stunden bei 37ºC in einer anaeroben Kammer inkubiert. Die minimale Hemm-Konzentration (MIC) wurde visuell bestimmt. Die MIC ist definiert als die niedrigste Konzentration, bei der es kein nachweisbares Wachstum gibt. Die minimale bakterizide Konzentration (MBC) wurde bestimmt, indem 50-ul-Aliquote aus jeder Vertiefung genommen und in frisches Medium gebracht wurden. MBC ist definiert als die niedrigste Konzentration, bei der weniger als 5 Kolonien (d. h. 99,9% Reduktion bei der Lebendkeimzahl) nach 48 Stunden Inkubation sind. Die MIC- und MBC-Werte für jede getestete Verbindung und die entsprechenden MIC- und MBC-Werte für Metronidazol werden in der Tabelle 1 angegeben. Der Ml&- und MB&-Wert für die negative Kontrolle, die zusammen mit jeder Testverbindung untersucht wurde, war größer als 100 mg/l. Die MIC- und MBC-Werte in der Tabelle 1 sind in mg/l ausgedrückt. Eine durch "-" in der Tabelle repräsentierte leere Stelle zeigt, daß der Assay nicht unter Verwendung des angeführten Stammes durchgeführt wurde.
- Die in obiger Vorgangsweise verwendeten Stämme von Bacteroides fragilis werden gemäß der folgenden Legende durch Buchstaben identifiziert: Stamm Organismus B. fragilis * Von "St. Thomas's Hospital Medical School", London, UK, erhalten. TABELLE 1 Stamm Verbindung von Beispiel Nr. Metronidazol Metronidazol
- Unter Anwendung der in Beispiel 40 beschriebenen Vorgangsweise wurde die antianaerobe Aktivität gewisser erfindungsgemäßer Verbindungen unter Verwendung weiterer 10 Stämme verschiedener anaerober Bakterien demonstriert.
- Die erhaltenen MIC-Werte werden in der Tabelle 2 angegeben. Eine durch "-" repräsentierte leere Stelle in der Tabelle zeigt, daß der Assay nicht unter Verwendung des angegebenen Stammes durchgeführt wurde. TABELLE 2 MIC vs. Panel Anaerobier Organismus Verbindung von Beispiel Nr. Chlostridium perfringens Chlostridium difficile Campylobacter fetus ss. jejuni Fusobacterium necrophorum Bacteroides melanogenicus Peptococcous magnus Peptostreptococcus Propionebacterium acnes C. perfringens C. difficile Camp. fetus ss. jejuni F. necrophorum B. melanogenicus P. magnus P. anaerobius P. acnes
- Bestimmung der anti-anaeroben Aktivität in vivo - hepatische Nekrose der Maus:
- 500-ml-Volumina basischer anaerober Nährlösung (Nährlösung Nr. 2 (LABM) 28 g/l, Haemin 5 mg/l, Vitamin K 0,5 mg/l und Cysteinhydrochlorid 0,5 g/l) wurden aus einer gekochten Fleischbrühe-Stammkultur von B. fragilis 23745 inokuliert, die von der ursprünglichen gekochten Fleischbrühe-Stammlösung so inokuliert wurde, daß Subkultivierung auf einem Minimum gehalten wurde. Kulturen wurden anaerob in einer Anaerobenkammer kultiviert. Als die Nährlösungen schwere Trübung erreichten (24-48 h), wurden sie in aliquoten Teilen in kleine Flaschen gebracht, denen inaktiviertes Pferdeserum zu 10% zusammen mit einigen Tropfen neutralisiertem Ascorbat (100 mg/ml) zugesetzt wurde, bevor schnell gefroren und bei -20ºC gelagert wurde. Die Lebendkeimzahl war 10¹&sup0; Organismen/ml.
- Faeces von Ratten oder der Darminhalt von Mäusen wurden mit einem kleinen Volumen Wasser gemischt und autoklaviert, dann homogenisiert. Nach Stehen über Nacht wurden sie wieder autoklaviert und dann in kleinen Chargen gefriergetrocknet.
- Vorratsinokulum wurde aufgetaut und mit frischer Nährlösung verdünnt, um eine Lebendkeimzahl von 5·10&sup8; Organismen/ml zu erhalten, und steriles fäkales Material wurde zu einer Endkonzentration von 2% w/v zugesetzt. Tiere (Gruppen von 10 männlichen BALB/c-Mäusen mit 18-22 g Gewicht) wurden intraperitoneal mit 0,2 ml des Inokulums geimpft, so daß jedes 10&sup8; B. fragilis erhalt.
- Testverbindungen wurden in Polyethylenglykol 200 oder Dimethylsulfoxid gelöst und dann mit Wasser oder Kochsalzlösung auf eine geeignete Endkonzentration verdünnt. Die Stammlösung wurde verwendet, um eine Zweifach-Verdünnungs-Reihe mit einer Enddosis im Bereich von 2,5-40 mg/kg herzustellen. Die Anfangsdosis wurde p.o. sofort nach der Infektion verabreicht und danach zweimal täglich für 2 Tage. Am dritten Tag wurden die Tiere unter Verwendung von Kohlendioxid oder durch Genickbruch getötet. Vergleichstiere erhielten nur Dosierungsvehikel. Als positive Kontrolle wurde Metronidazol verwendet.
- Am Ende der Versuchsdauer wurde den Tieren die Leber aseptisch und vorsichtig, um die Eingeweide nicht zu punktieren, entfernt und in Universal-Flaschen mit Pepton-Wasser transferiert und auf Eis gehalten.
- Die Leber wurde bei niedriger Geschwindigkeit vorsichtig, um Schäumen zu verhindern, homogenisiert und die Flaschen wieder ausgegast. Das Homogenat wurde verdünnt, indem 0,1 ml des Homogenats zu einer 10-ml-Aliquote von Pepton-Wasser-Verdünnungsmittel transferiert wurde, und das verdünnte Homogenat wurde auf basischen anaeroben Agar zu 0,1 ml pro Petri-Schale gestrichen. Die zu diesem Zweck verwendeten Medien müssen entweder frisch zubereitet worden sein oder in Plastikbeuteln gelagert sein, in denen Luft durch anaerobes Gasgemisch ersetzt wurde, oder in anaeroben Gefäßen gelagert worden sein. Nachdem das Homogenat auf die Petri- Schale gestrichen wurde, ließ man die Petri-Schalen möglichst kurze Zeit der Luft ausgesetzt (nie mehr als 15 Minuten), so daß kleine Zahlen Bacteroides gewonnen und aus dem Inokulum gezüchtet wurde.
- Kulturen wurden anaerob 48 Stunden in einer Forma Anarobic Chamber bei 37ºC inkubiert. Nach dieser Zeit wurden die resultierenden Kolonien unter Verwendung eines AMS 40-10 Bildanalysators gezählt. Die mittlere Zahl lebensfähiger Organismen wurde für jede Behandlungsgruppe berechnet und die Daten unter Anwendung von Varianzanalyse und Zwei-Proben-t-Test zum Vergleich individueller Gruppen analysiert. Die Ergebnisse wurden als die Reduktion des log koloniebildender Einheiten/ml Leberhomogenat für jede Behandlungsgruppe im Vergleich mit unbehandelter Kontrolle ausgedrückt. Aus den Dosis-Wirkung-Kurven wird die Dosis, die 1 log (90%) Reduktion ergibt, für jede Verbindung berechnet, und die Wirksamkeit der Testverbindung im Verhältnis zu Metronidazol wird bestimmt.
- Unter diesen Testbedingungen gibt Metronidazol eine Reduktion in B. fragilis von 3-3,5 log&sub1;&sub0; bei 40 mg/kg (p.o).
- Die Aktivitäten der oben beschriebenen Verbindungen werden in der Tabelle 3 angegeben. TABELLE 3 Dosis, die 1 log Reduktion gibt Verbindung von Beispiel Nr. mg/kg (uM/kg) Metronidazol
- Obwohl diese Erfindung in bezug auf spezifische Modifikation beschrieben wurde, sollen deren Details nicht als einschränkend interpretiert werden, da offensichtlich ist, daß auf verschiedene Äquivalente, Änderungen und Modifizierungen zurückgegriffen werden kann, und es ist klar, daß solche äquivalenten Ausführungsformen hier eingeschlossen sein sollen.
Claims (53)
1. Verbindung der Formel
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Klasse, bestehend aus
Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6; Alkyl und C&sub1;-C&sub6; Alkoxy; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff
oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind oder R³ und R&sup4; zusammen eine
Gruppe sein können, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und X, Y und Z unabhängig
voneinander -CH- oder -N= sind, vorausgesetzt, daß eines und nur eines von X, Y oder Z -N= sein
muß; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Klasse, bestehend aus
Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6; Alkyl und C&sub1;-C&sub6; Alkoxy; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff
oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind oder R³ und R&sup4; zusammen eine
Gruppe sein können, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und pharmazeutisch akzeptable
Salze derselben.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
5. Verbindung nach Anspruch 4, die
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido-[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
6. Verbindung nach Anspruch 4, die
2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, die 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-2-propyl-1H-pyrimido[1,2-
a]-pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
8. Verbindung nach Anspruch 4, die
2,3-Dihydro-2,2-diethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
9. Verbindung nach Anspruch 4, die
2,3-Dihydro-2,2-dipropyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
10. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ C&sub1;-C&sub6; Alkyl und R² Wasserstoff ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, die 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido-
[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
12. Verbindung nach Anspruch 10, die
2,3-Dihydro-2-ethyl2-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
13. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Halogen und R² Wasserstoff ist.
14. Verbindung nach Anspruch 13, die 2,3-Dihydro-5-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido-
[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
15. Verbindung nach Anspruch 13, die 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5(4-fluorophenyl)-1H-pyrimido-
[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
16. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ und R² unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6; Alkoxy sind.
17. Verbindung nach Anspruch 16, die 2,3-Dihydro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1H-
pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
18. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ C&sub1;-C&sub6; Alkyl und R&sup4; Wasserstoff ist.
19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
20. Verbindung nach Anspruch 19, die
2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid ist.
21. Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ und R&sup4; zusammen eine
Gruppe sind, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin n = 3 und R¹ und R² Wasserstoff sind.
23. Verbindung nach Anspruch 22, die
Spiro[cyclohexan-1,2'[2,3]dihydro-[5]-phenyl-[1H]pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin[6]-oxid] ist.
24. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Klasse bestehend aus
Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6; Alkyl und C&sub1;-C&sub6; Alkoxy; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff
oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind, oder R³ und R&sup4; zusammen eine
Gruppe sein können, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und pharmazeutisch akzeptable
Salze derselben.
25. Verbindung nach Anspruch 24, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind.
26. Verbindung nach Anspruch 25, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
27. Verbindung nach Anspruch 26, die 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-
a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
28. Verbindung nach Anspruch 26, die 2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido-
[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
29. Verbindung nach Anspruch 26, die 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-2-propyl-1H-pyrimido
[1,2-a]-pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
30. Verbindung nach Anspruch 26, die
2,3-Dihydro-2,2-diethyl-5-phenyl-1H-pyrimido]1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
31. Verbindung nach Anspruch 26, die
2,3-Dihydro-2,2-dipropyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid
ist.
32. Verbindung nach Anspruch 25, worin R¹ C&sub1;-C&sub6; Alkyl und R² Wasserstoff ist.
33. Verbindung nach Anspruch 32, die
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-methylphenyl)1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
34. Verbindung nach Anspruch 32, die
2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-(4-methyIphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
35. Verbindung nach Anspruch 25, worin R¹ Halogen und R² Wasserstoff ist.
36. Verbindung nach Anspruch 35, die 2,3-Dihydro-5-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido-
[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
37. Verbindung nach Anspruch 35, die 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrimido-
[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
38. Verbindung nach Anspruch 25, worin R¹ und R² unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6; Alkoxy sind.
39. Verbindung nach Anspruch 38, die 2,3-Dihydro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1H-
pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
40. Verbindung nach Anspruch 24, worin R³ C&sub1;-C&sub6; Alkyl und R&sup4; Wasserstoff ist.
41. Verbindung nach Anspruch 40, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
42. Verbindung nach Anspruch 41, die 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido-
[3,4-e]pyrazin-6-oxid ist.
43. Verbindung nach Anspruch 24, worin R³ und R&sup4; zusammen eine
Gruppe sind, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
44. Verbindung nach Anspruch 43, worin n 3 ist und R¹ und R² Wasserstoff sind.
45. Verbindung nach Anspruch 44, die
Spiro[cyclohexan-1,2'-[2,3]dihydro-[5]-phenyl-[1H]pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin[6]-oxid] ist.
46. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Klasse bestehend aus
Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub6; Alkyl und C&sub1;-C&sub6; Alkoxy; R³ und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff
oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind oder R³ und R&sup4; zusammen eine
Gruppe sein können, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und pharmazeutisch akzeptable
Salze derselben.
47. Verbindung nach Anspruch 46, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6; Alkyl sind.
48. Verbindung nach Anspruch 47, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
49. Verbindung nach Anspruch 48, die
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[4,3-e]pyrazin-6-oxid ist.
50. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1
zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch akzeptablen Trägern.
51. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 50, worin die genannte Verbindung
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido]1,2-a]-pyrido-
[3,2-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-2-propyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2--
e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2,2-diethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2-e]pyr-azin-6-
oxid, 2,3-Dihydro-2,2-dipropyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2-e]py-razin-6-oxid, 2,3-
Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2--e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3-,2-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-5-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido-[3,2-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrimid o[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido]1,2-a]p-yrido[3,2-e]pyrazin-6-
oxid, 2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2-e]pyrazi-n-6-oxid,
Spiro[cyclohexan-1,2'[2,3]-dihydro-[5]-phenyl-[1H]-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2--e]pyrazin[6]-oxid],
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,4-e]py-razin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin--6-oxid, 2,3-Dihydro-2-
methyl-5-phenyl-2-propyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[34-e]pyrazin-6-ox-id,
2,3-Dihydro-2,2-diethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid,2,3-
Dihydro-2,2-dipropyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-
Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3
Dihydro-5-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-
dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, Spiro[cyclohexan-1,2-[2,3]-dihydro-[5]phenyl
[1H]pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin[6]-oxid] und
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[4,3-e]pyrazin-6-oxid.
52. Verwendung mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments
für die Behandlung von anaeroben Infektionen bei Säugetieren.
53. Verwendung nach Anspruch 52, worin die genannte Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus: 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2-e]py-razin-6-
oxid, 2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2--e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-2-propyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2--e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2,2-diethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2-e]pyrazin-6--oxid, 2,3-Dihydro-2,2-
dipropyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-
5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxi-d,
2,3-Dihydro-5-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid-,
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxi-d,
2,3-Dihydro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6--oxid,
2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,2-e]pyrazin-6-oxid,
Spiro[cyclohexan-1,2'-[2,3]dihydro-[5]-phenyl-[1H]-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-[6]-oxid-],
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-
5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-2-propyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2,2-diethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2,2-dipropyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-
a]-pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5(4-methylphenyl)-1H-pyrimido[1,2-
a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2-ethyl-2-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrimido
[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-5-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido
[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-(4-fluorophenyl)-1H-pyrimido-
[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, 2,3
Dihydro-5-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl-1H-pyrimido[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid,
2,3-Dihydro-2-methyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[3,4-e]pyrazin-6-oxid, Spiro[cyclohexan-1,2-[2,3]-dihydro-5-phenyl[1H]pyrimido[1,2-
a]pyrido[3,4-e]pyrazin[6]oxid] und
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrimido[1,2-a]-pyrido[4,3-e]pyrazin-6-oxid.
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