DE3751006T2

DE3751006T2 - Psychostimulierendes mittel.

Info

Publication number: DE3751006T2
Application number: DE3751006T
Authority: DE
Inventors: Janos Bergmann; Jozsef Knoll; Karoly Mozsolits; Antal Simay; Eva Somfai; Eva Szinnyei; Zoltan Toeroek
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1986-09-25
Filing date: 1987-09-25
Publication date: 1995-05-24
Anticipated expiration: 2007-09-26
Also published as: UA19171A; LV10709B; SU1746882A3; GEP19960656B; FI882474A; LV10860B; LTIP878A; DD262226A5; PL267913A1; EP0284621B1; LT3531B; PL151642B1; CS277418B6; US5075338A; HUT45962A; LV10860A; CS689887A3; UA11100A; HU207280B; DE3751006D1

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Kompositionen, die das Zentralnervensystem stimulieren und ein neues Wirkungsspektrum aufweisen. Sie betrifft insbesondere neue Phenyl-alkylamin-derivate, die in diesen pharmazeutischen Kompositionen als aktives Ingredienz verwendet werden können, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Wirkstoffe und pharmazeutischen Kompositionen, sowie die Verwendung dieser neuen Phenyl-alkylamin-derivate und pharmazeutischen Kompositionen zur Stimulierung des Zentralnervensystems.
Die Aktivität der pharmazeutischen Kompositionen der Erfindung beruht hauptsächlich darauf, daß sie im Organismus die neuronale Aufnahme biogener Amine hemmen.
Es ist bekannt, daß die wichtigste dosisabhängige Wirkung der sogenannten indirekt wirkenden sympathomimetischen Amine, die chemisch zur Klasse der Phenyl-alkylamine gehören (wie z.B. das endogene Phenyl-ethylamin (PEA) und Tyramin), auf der Freisetzung von Katecholaminen - hauptsächlich von der von Noradrenalin - aus den Plasmavorräten der Neuronen beruht. Andere nicht-endogene Phenylalkylamine (wie Amphetamin und Metamphetamin) haben ähnliche Eigenschaften. Außerdem ist die Wirkung der Noradrenalin-freisetzung und - dosisabhängig - der anderer Transmitter-amine (wie Serotonin) aus metabolischen Gründen stark und langanhaltend. Metamphetamin hemmt ebenfalls die neuronale Aufnahme der indirekt wirkenden endogenen sympathomimetischen Amine in signifikantem Umfang. Diese Wirkung wird jedoch vollständig durch die Noradrenalin-freisetzung unter in vivo-Bedingungen unterdrückt.
Es wurde gefunden, daß in der Klasse der Phenyl-alkylamine, durch eine geeignete Modifizierung der chemischen Struktur, die bekannte charakteristische und dominierende Wirkung dieser Verbindungsgruppe - d.h. die Wirkung, das Austreten der Transmitter-amine zu induzieren - vollständig eliminiert werden und andererseits eine bislang untergeordnete Wirkung dieser Verbindungsgruppe (d.h. die Hemmung der neuronalen Auf nahme der sympathomimetischen Amine) selektiv verstärkt werden kann. Auf diese Weise können Stimulantien mit einem neuen Wirkungsspektrum erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft biologisch aktive Phenylalkylamine der allgemeinen Formel (IX)
worin
R³ eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 8 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen und
R&sup4; eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, das durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, Alkyl mit 3 C-Atomen, das durch Phenyl substituiert ist, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, bedeuten, vorausgesetzt, daß
R³ und R&sup4; gemeinsam mindestens 5 C-Atome enthalten, und
wenn R³ Ethyl bedeutet, R&sup4; nicht Isobutyl oder 2-Phenylethyl ist,
wenn Propyl bedeutet, R&sup4; nicht Cyclopropyl ist,
wenn R³ Benzyl bedeutet, R&sup4; nicht Methyl, C&sub5;H&sub9; oder die (CH&sub3;)&sub2;-CH- (CH&sub2;)&sub3;-Gruppe ist und
wenn Isobutyl bedeutet, R&sup4; nicht Methyl ist und deren Salze.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX und deren Salze wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
B-R&sup4; (III)
worin R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben, und A + B Gruppen bedeuten, die entweder eine Gruppe
-NH-R&sup4; (V)
bilden können, wenn sie miteinander in Reaktion treten, oder die diese Gruppe enthalten,
umgesetzt, und danach die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX - falls gewünscht - mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Salz übergeführt, oder aus einem Salz freigesetzt und gegebenenfalls in freier Form oder in Salzform in an sich bekannter Weise zu einer pharmazeutischen Komposition weiterverarbeitet.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann auch ein Keton der allgemeinen Formel (IV):
mit einem Amin der allgemeinen Formel (V):
H&sub2;N-R&sup4; (V)
worin R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und das gebildete Ketimin-Zwischenprodukt ohne oder nach Isolierung reduziert werden. Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch katalytische Hydrierung (vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Raney-Nickel-Katalysators) oder mittels eines Metallhydridkomplexes (z.B. Natriumborhydrid) oder mit einem konventionellen chemischen Reduktionsmittel (z.B. Natrium-dithiomit oder amalgamiertem Aluminium) durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (VI):
X-R&sup4; (VI)
umgesetzt oder ein Amin der allgemeinen Formel (V):
H&sub2;N -R&sup4; (V)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):
worin R³ und R&sup4; die oben angegebene Bedeutung haben, alkyliert werden. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt. Hierfür kann im Überschuß eingesetztes Amin-ausgangsmaterial, eine organische oder anorganische Base (z.B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat) oder ein basisches Ionenaustauscherharz verwendet werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI):
kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure die Methylgruppe eingeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind in Form der freien Base lipoid-lösliche, ölige Substanzen, die - gewünschtenfalls - in kristalline wasserlösliche Salze übergeführt werden können. Zur Salzbildung können pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säuren (z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Oxal-, Malein-säure etc.) verwendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können aus den Säureadditionssalzen mittels konventioneller Methoden freigesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX und deren biologisch verträgliche Säureadditionssalze können als Wirkstoffe zur Herstellung pharmazeutischer Kompositionen für die Humanmedizin verwendet werden.
Diese pharmazeutischen Kompositionen können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Der Wirkstoff kann zu den konventionellen Dosierungsformen (z.B. Tabletten, Pillen, überzogene Pillen, Dragees, Kapseln, Injektionen etc.) weiterverarbeitet werden. Diese pharmazeutischen Kompositionen können die üblichen Träger, Additive, Gleitmittel, Füllstoffe, Hilfsmittel etc. umfassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX hemmen die Tyramininduzierte Noradrenalin-freisetzung aus den plasmatischen Poren der Neuronen durch Hemmung der Tyraminaufnahme. Im Gegensatz zu den Phenyl-alkylaminen weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel IX keine auf der Noradrenalin-freisetzung beruhende Wirkung auf. Gleichzeitig hemmen die Verbindungen der allgemeinen Formel IX in starkem Maße die Neuronen-aufnahme von Noradrenalin und Dopamin, erhöhen beträchtlich die katecholaminergische Aktivität, beeinflussen aber - im Gegensatz zu Amphetamin und Metamphetamin - auch dann nicht die serotonergische Wirkung, wenn sie in hohen Dosen verabreicht werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind Stimulantien des Zentralnervensystems, sie weisen eine stimulierende Wirkung in Lern- und antidepressiven pharmakologischen Tests auf, erhöhen die Motilität und den Metabolismus nur in einem mäßigen Ausmaß, weisen keine bedeutende Appetitzügler-wirkung auf und sind nur leicht toxisch.
Im Gegensatz zu einer Hauptgruppe der bekannten psychoenergetischen Mittel, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IX frei von MAO- hemmender Wirkung und weisen - was ihr Wirkungsmechanismus und ihre chemische Struktur betrifft - auch beträchtliche Unterschiede gegenüber den bekannten tricyklischen Antidepressiva auf.
Aufgrund der weiter oben gemachten Angaben kann festgestellt werden, daß die Phenyl-alkylamine der allgemeinen Formel IX eine Psychopharmakon-gruppe darstellen, die einen neuen Wirkungsmechanismus aufweist, die für eine zunehmende psychische Aktivität (Lern-, Merkfähigkeit) und für die medizinische Behandlung klinischer Depressionsmuster ebenso wie die für Krankheiten mit signifikanten Lern- und Gedächtnisschwächen, wie Alzheimer-Krankheit, geeignet ist, wahrscheinlich ohne die Nebenwirkungen der bekannten Stimulantien zu zeigen, die die Katecholamin-freisetzung verursacht.
Die bevorzugte tägliche Dosis beträgt etwa 10 bis etwa 150 mg, vorzugsweise etwa 30 mg. Die pharmazeutischen Kompositionen können oral, parenteral oder süblingual verabreicht werden.
Aufgrund ihrer niedrigen Toxizität können die Verbindungen der allgemeinen Formel IX auch in der Kinderheilkunde - in geeignet berechneter Dosis - verabreicht werden.
Die geeignete in der Veterinärmedizin anwendbare Dosis beträgt 2- 8 mg/kg.
Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden. Hieraus ist jedoch keine Beschränkung herzuleiten.

Chemische Beispiele

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 16,2 g (0,1 Mol) Benzyl-propylketon in 200 ml Methanol gibt man 23,6 g (0,4 Mol) Isopropylamin und 6 g eines 5%igen Palladium/Tierkohle-Katalysators und führt die Hydrierung der Reaktionsmischung unter Druck von 7-10 atm unter Schütteln durch.
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol gelöst. Der nach dem Eindampfen der Mischung erhaltene Rückstand N-Isopropyl-1- phenyl-2-pentylamin-Hydrochlorid kann durch Umkristallisation gereinigt werden.
Schmp.: 136-139ºC.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 16,2 g (0,1 Mol) Benzyl-propylketon in 30 ml Methanol gibt man eine Lösung von 7,5 g (0,1 Mol) 3-Propanolamin und 20 ml Methanol, läßt die Mischung stehen, gibt dann 1,9 g Natriumborhydrid zu, läßt die Reaktionsmischung erneut stehen und dampft sie dann ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, extrahiert ihn mit Benzol, trocknet die Benzollösung und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene rohe N-(3-Hydroxypropyl)-1-phenyl-2- pentylamin reinigt man durch Destillation im Vacuum.
Kp.: 100º110ºC/0,5 Hgmm, n²&sup0;D = 1,5173.
Eine ätherische Lösung dieser Base säuert man mit einer ätherischen Oxalsäurelösung auf pH 2 an, filtriert das ausgefallene Oxalat ab und trocknet es. Schmp.: 144-146ºC (Ethylacetat).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 19,62 g (0,1 Mol) Bezylphenylketon in 130 ml Methanol gibt man 7,8 g (0,13 Mol) n-Propylamin und nach einigen Stunden Stehen 3,78 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung läßt man stehen, dampft sie danach ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Benzol. Die Benzollösung säuert man mit 10%iger Salzsäure unter Rühren an, filtriert das ausgefallene kristalline N-Propyl-1,2-diphenyl-ethylamin-Hydrochlorid ab und trocknet es. Schmp.: 229-231ºC (Ethanol-Ether).

Beispiel 4

11,0 g (0,068 Mol) Benzyl-propyl-keton löst man in 110 ml Benzol und gibt danach 8,0 g (0,135 Mol) n-Propylamin und 22,6 g (0,2 Mol) wasserfreies Calciumchlorid zu der Lösung. Die Reaktionsmischung rührt man 6 Stdn. bei 40-45ºC, filtriert dann und dampft sie ein. Das so erhaltene rohe Ketimin löst man in 120 ml Methanol und fügt dann 6,4 g (0,17 Mol) Natriumborhydrid zu. Die Reaktionsmischung läßt man stehen, gießt sie danach in 500 ml Wasser, extrahiert sie fünfmal mit je 100 ml Benzol, trocknet die erhaltene Benzollösung und dampft sie ein. Das so erhaltene rohe N-n-Propyl-1-phenyl-2-pentylamin wird durch Destillation im Vacuum gereinigt.
Kp.: 112-120ºC/7 Hgmm, n²&sup0;D = 1,5030.
Die Ethylacetatlösung dieser Base säuert man mit Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol an, reinigt das ausgefallene Hydrochlorid und trocknet es.
Schmp.: 122-124ºC (Ethanol-Ether).

Beispiel 5

14,82 g (0,1 Mol) Benzyl-ethylketon löst man in 100 ml 96%igem Ethanol, gibt zu der erhaltenen Lösung 12,12 g (01, Mol) 2-Phenylethylamin rührt die erhaltene Mischung eine halbe Stunde und fügt ihr dann 3,5 g amalgamierte Aluminiumfolie unter Rühren zu. Die Reaktionsmischung rührt man bei 55ºC 20 Stdn., filtriert sie dann und dampft sie ein. Das so erhaltene rohe N-(2-Phenyl-ethyl)-1-phenyl-2- butyl-amin) reinigt man durch Destillation im Vacuum.
Kp.: 171-173ºC/1 Hgmm, n²&sup0;D = 1,5471.
l4,5 g dieser Base löst man in 14,5 ml wasserfreiem Ethanol, säuert die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol auf pH 2 an, gibt zu der klaren Lösung 800 ml Ether in Portionen, kühlt die Lösung, filtriert das ausgefallene Hydrochlorid ab und trocknet es.
Schmp.: 127-131ºC (Ethanol-Ether).

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 21,03 g (0,1 Mol) 1,3-Diphenylaceton in 140 ml 96%igem Ethanol gibt man 11,8 g (0,2 Mol) n-Propylamin, rührt die Mischung eine Stunde und gibt dann 3,5 g amalgamierte Aluminiumfolie zu. Die Reaktionsmischung rührt man bei 55ºC 20 Stdn., filtriert sie und dampft sie ein. Den Rückstand löst man in Benzol und säuert ihn unter Rühren mit 10%iger Salzsäure an. Das ausgefallene kristalline N-n-Propyl-1,3-diphenyl-2-propylamin-Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet.
Schmp.: 174-176ºC (Ethanol-Ether).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 29,6 g (0,2 Mol) Benzyl-ethyl-keton in 200 ml 96%igem Ethanol gibt man 34 m1 (0,5 Mol) n-Propylamin zu, rührt die Mischung 1 Stunde, und setzt ihr dann 6,75 g amalgamierte Aluminiumfolie zu. die erhaltene Reaktionsmischung rührt man bei 55ºC 5 Stdn., gibt dann 60 ml einer 40%igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren zu, filtriert die Mischung und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand nimmt man in Benzol auf, wäscht ihn mit Wasser und extrahiert ihn mit 150 ml 10%iger Salzsäure. Die saure Lösung macht man mit 40%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch, extrahiert mit Benzol, trocknet die Benzollösung und dampft sie ein. Das als Rückstand erhaltene N-Propyl-1-phenyl-2-butylamin wird durch Destillation im Vacuum gereinigt.
Kp.: 84-88ºC/0,5 Hgmm, n²&sup0;D = 1,4956.
Man löst die erhaltene Base in Ether, säuert die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol an, filtriert das ausgefallene kristalline Hydrochlorid ab und trocknet es.
Schmp.: 98-100ºC (Ethylacetat).

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 16,34 g (0,2 Mol) Ethylamin-Hydrochlorid in 90 ml 96%igem Ethanol tropft man eine Lösung von 8 g Natriumhydroxyd und 8 ml Wasser zu. Der so erhaltenen Suspension gibt man 13,42 g (0,1 Mol) Benzyl-methylketon unter Kühlen zu, rührt die Mischung eine Stunde, und gibt danach 3,45 g amalgamierte Aluminiumfolie zu. Die Reaktionsmischung rührt man 8 Stdn. bei 40ºC, filtriert dann und dampft ein. Den Rückstand nimmt man in Benzol auf und dampft ihn erneut ein. Das Rohprodukt löst man in 14 ml 96%igem Ethanol, säuert mit Chlorwasserstoff enthaltendem Ethanol auf pH 1 an und gibt 100 ml Ether zu der Lösung. Das ausgefallene kristalline N-Ethy1-1-phenyl-2- propylamin-Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet.
Schmp.: 148-149ºC (Ethanol-Ether).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 67,5 g (0,5 Mol) 1-Phenyl-2-propyl-amin in 340 ml Benzol gibt man 17.0 g (0,074 Mol) 2-Methoxyethyl-tosylat (J. Org. Chem. 9, 235 [1944]). Die Reaktionsmischung erhitzt man 3 Stdn. zum Sieden, dampft ein, nimmt den Rückstand in Benzol auf, extrahiert mit 100 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung und wäscht mit 700 ml Wasser. Die Benzolphase wird getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe N-(2-Methoxyethyl)-1-phenyl-2-propylamin wird durch Destillation im Vacuum gereinigt.
Kp.: 94-102ºC/8 Hgmm, n²&sup0;D = 1,0512.
Die etherische Lösung del erhaltenen Base säuert man mit Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Ethanol an, filtriert das ausgefallene kristalline Hydrochlorid ab und trocknet es. Schmp.: 115-118ºC (Aceton).

Beispiel 10

Eine Mischung von 5 g N-(3-Hydroxypropyl)-1-phenyl-2-propylamin (hergestellt gemäß Beispiel 2) und 20 mg konzentrierte Bromwasserstoffsäure erhitzt man 5 Stdn. zum Sieden. Die Reaktionsmischung dampft man ein und dehydratisiert den Rückstand dreimal mit je 25 ml Benzol. Das so erhaltene rohe N-(3-Brompropyl)- 1-phenyl-2-propylamin-Hydrobromid wird durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt.
Schmp.: 94-96ºC.

Beispiele 11-20

Die in Tabelle 1 zusammengestellten Verbindungen sind in analoger Weise wie die Beispiele 1-10 hergestellt worden. Tabelle 1 Beispiel Nr. Kp. ºC/Hgmm Säure für Salzumwandlung Schmp. ºC Lösungsmittel für Umkristallisation Ethanol-Ether Aceton-Ethanol Ethylacetat i-Propanol Acetonitril Aceton
In den folgenden Beispielen ist die Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen beschrieben, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel IX enthalten. Als Wirkstoff ist das Produkt des Beispiels 4 verwendet worden, ebenso können aber auch alle anderen Verbindungen der allgemeinen Formel IX benutzt werden.

Beispiel 21

Zur Herstellung von Hartgelatinekapseln (1000 Stück) der folgenden Zusammensetzung: Komponenten Menge, mg/Kapsel N-n-Propyl-1-phenyl-2-pentylamin-Hydrochlorid Maisstärke Avicel Lactose Polyvinylpyrrolidon Talk Gesamtgewicht
wird wie folgt verfahren:
30 g Wirkstoff homogenisiert man mit 67,0 g Maisstärke, 50 g Avicel und 50 g Lactose. Die homogene Pulvermischung granuliert man mit einer alkoholischen Po1yvinylpyrrolidon-lösung auf einem Sieb Nr. 18, trocknet und regranuliert sie auf einem Sieb Nr. 24. Nach der Regranulation gibt man Talk zu und füllt das so erhaltene Granulat entweder manuell oder maschinell in ftSnap fit No. 171-Kapseln. Die Kapseln werden von Staub befreit, poliert und abgepackt.

Beispiel 22

Zur Herstellung von Suppositorien (1000 Stück) folgender Zusammensetzung: Komponenten Menge, mg/Zäpfchen N-n-Propyl-1-phenyl-2-pentylamin-Hydrochlorid Massa Estarinum C (Adeps solidus Hartfett DAB (Dynamit Nobel) Gesamtgewicht
wird wie folgt verfahren:
2975 g Massa Estarinum C wiegt man in einen Duplikator ein, der auf 39-40ºC eingestellt ist, und führt die Schmelze durch. Der geschmolzenen Suppositorienmasse fügt man 25 g Wirkstoff zu und rührt so lange, bis er vollständig gelöst ist (etwa 5-10 Minuten). Aus der Schmelze werden Zäpfchen, mit einem Gewicht von 3,0 g, gegossen. Nach dem Abkühlen wird die überflüsssige Suppositorienmasse entfernt. Die gebrauchsfertigen Suppositorien werden aus der Form herausgenommen und abgepackt.

Beispiel 23

Zur Herstellung von Dragees (überzogenen Pillen) der folgenden Zusammensetzung: Komponenten Menge mg/Dragée-Kern N-n-Propyl-1-phenyl-2-pentylamin-Hydrochlorid Maisstärke Lactose Luviscol VA64 Stearin Avicel Talk Gesamtgewicht
wird wie folgt verfahren:
Der Wirkstoff, die Maisstärke und die Lactose werden homogenisiert (Mischung I). Das Luviscol und das Stearin werden in Isopropanol gelöst (Lösung II).
Die homogene Pulvermischung (I) granuliert man mit der Isopropanollösung (II), trocknet das Granulat und führt die Regranulation auf einem Sieb Nr. 16 durch. Man gibt Avicel und Talk zu und homogenisiert. Zur Herstellung der Dragéekerne wird eine konvexe Preßform mit einem Durchmesser von 10 mm verwendet. Der so erhaltene Dragéekern kann mit einer Sirup- oder Filmschicht mittels konventioneller Methoden überzogen werden (vgl. E. Pandula, G. Tak cs: Industrial Pharmacy (Ipari Gyógyszerészet), Medicina, Budapest (1964); H.A. Liebermann, L. Lachmann: Pharmaceutische Dosierungsformen, Marcel Dekkar, Inc. N.Y. (1982)).

Beispiel 24

Zur Herstellung von Tabletten folgender Zusammensetzung: Komponenten Menge, mg/Tablette N-n-Propyl-1-pheny1-2-pentylamin-Hydrochlorid Maisstärke Lactose Gelatine alba Talk Magnesiumstearat Gesamtgewicht
wird wie folgt verfahren:
Den Wirkstoff, die Maisstärke und die Lactose siebt und homogenisiert man, und granuliert dann die Mischung mit einer etwa 5%igen wäßrigen Gelatinelösung. Das Granulat wird bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2% getrocknet und auf einem Sieb Nr. 18 regranuliert. Dem Granulat fügt man als externe Phase den restlichen Teil der Maisstärke, des Talks und des Magnesiumstearats zu und verpreßt die Mischung zu Tabletten unter Verwendung einer Preßform mit einem Durchmesser von 8 mm.

Beispiel 25

Zur Herstellung der Ampullen (1000 Stück) folgender Zusammensetzung: Komponenten Menge N-n-Propyl-1-phenyl-2-pentylamin-Hydrochlorid Natriumchlorid Ammoniumhydroxyd-lösung 1,7% Destilliertes Wasser pro Injektion
wirde wie folgt verfahren:
30 g Wirkstoff und 8,9 g Natriumchlorid löst man in 800 ml, für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser. Den pH-Wert der Lösung stellt man auf 3,0-8,0 durch Zusatz einer 1,7%igen Ammoniumhydroxyd-lösung ein und füllt die Lösung mit destilliertem Wasser, das für Injektionszwecke geeignet ist, auf 1000,0 ml auf. Der Mikroorganismen-gehalt der Lösung wird mittels Bakterienfiltration vor dem Abfüllen in die Ampullen und Sterilisierung herabgesetzt.
Die filtrierte Lösung wird sofort in geeignete Ampullen gefüllt, die dann versiegelt werden. Die Ampullen werden sterilisiert. Die weitere Verarbeitung wird mittels der in der pharmazeutischen Industrie konventionellen Methoden durchgeführt.

II. Biologische Beispiele

II/1. Bestimmung des Effektes der Noradrenalin-freisetzung bei Katzen (in vivo)

Der Zustand der Nickhaut einer anästhesierten Katze wird kontinuierlich mit Hilfe eines auxoton schreibenden Hebel-Kymatographs registriert. Die Freisetzung von Noradrenalin erzeugt Kontraktionen der Nickhaut in Abhängigkeit von der Dosis. Die i.p. Applikation von PEA (Phenylethylamin> erzeugt transiente Kontraktionen der Nickhaut. Amphetamin und Metamphetamin bewirken dagegen Kontraktionen von langer Dauer. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX verursachen in dem oben angegebenen Test keine Kontraktionen. (Methode: J. Knoll: Monoamine Oxidase and its Inhibition (Eds Wolstenholme and Knight), Elsevier, 1976, page 131).

II/2. Bestimmung des psychostimulierenden Effektes bei Ratten

a) Modifizierter Sprungtest (J. Knoll and B. Knoll: Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200 (1964)).

Bei diesem Test werden mit kleinen Dosen von Amphetamin (bis zu 1-2 mg/kg) die Lern- und Merkfähigkeit in einer dosisabhängigen Weise verbessert, dagegen mit größeren Dosen Amphetamin (oberhalb von 3 mg/kg) zerstört. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX erzeugen eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit bei einer Dosis von 0,5-15 mg/kg in einer dosisabhängigen Weise. Infolgedessen weisen die neuen Verbindungen nicht die die Leistungsfähigkeit zerstörende Wirkung auf, die für hohe Amphetamin-Dosen, die auf einer Aktivierung des serotonergischen Systems beruhen (Dosen oberhalb von 10 mg/kg werden als sehr hoch angesehen) charakteristisch sind.

b) Shuttle-Box-Test

(Methode: J. Knoll, B. Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34, 17-23 (1982)).
Nach diesem Test erhöht die tägliche Applikation von 1 mg/kg s.c.- Dosis von Amphetamin signifikant das Erlernen einer bestimmten (conditioned) Reaktion und deren Behalten während einer Beobachtung von 5 Tagen. Die Erhöhung der Leistungsfähigkeit wird jedoch von einer unverhältnismäßig hohen Intersignal Reaktion begleitet. Die Wirkung der höheren Amphetamin-Dosen (5-10 mg/kg) kann in der Shuttle-Box, wegen eines die allgemeine Motilität extrem stark erhöhenden Effektes, nicht einmal geschätzt werden.
Die tägliche Verabreichung von 0,5 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 4 erzeugt eine signifikante Erhöhung der Leistungsfähigkeit gegenüber der Kontrolle, ohne daß Zeichen einer erhöhten allgemeinen Motilität auftreten.
Die Verbindung gemäß Beispiel 4 erhöht die Lern- und Merkfähigkeit vom allerersten Tag an und während der vollständigen Testperiode, selbst wenn die verabreichte tägliche Dosis von 15 mg/kg extrem hoch ist. Wenn die Leistungsfähigkeit dieser Tiere ungewöhnlich hoch ist, kann die Zunahme der Intersignal-Reaktionen im Hinblick auf diese extrem hohe Leistungsfähigkeit als moderat bezeichnet werden. Die mit einer Dosis von 15 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 4 behandelten Tiere haben die, am Ende einer Woche Lernperiode erworbene Leistungsfähigkeit selbst 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung vollständig behalten. Nach diesen Tests haben die Verbindungen der Erfindung eine Wirkung, die die Lern-/Leistungsfähigkeit außerordentlich stark erhöht; diese Wirkung ist sehr stark und breit, entspricht aber einem anderen Mechanismus als die Aktvität des Amphetamins.

II/3. Bestimmung des Antagonismus der durch Tetrabenazin erzeugten Depression beim Lerntest, bei Ratten

a) Sprungtest

(Methode: J. Knoll, B. Knoll: Arzneimittel Forschung 8, 339 (1958), 9, 633 (1959)).
Der körperlich bedingte, beim Sprungtest erworbene Reflex kann selbst dann nicht gehemmt werden, wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel IX in hohen Dosen angewandt werden (z.B. mit einer Dosis von 15 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 7). Der Reflex kann nur mit hohen Tetrabenazindosen (5 mg/kg) vollständig gehemmt werden, während die Depressionswirkung des Tetrabenazins durch eine Dosis von 15 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 7 vollständig antagonisiert werden kann.

b) Shuttle-Box-Test

(Methode: B. Knoll, J. Knoll: Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34, 17-23 (1982)).
Nach diesem Test kann die durch Tetrabenazin erzeugte Depression durch die Verbindungen der allgemeinen Formel IX antagonisiert werden. In Tabelle 3 sind die Zahlenwerte der mit der Verbindung gemäß Beispiel 7 durchgeführten Testserien zusammengestellt.
Ahnliche Resultate werden bei Verwendung der Verbindungen gemäß Beispiel 4 und 14 erhalten. Tabelle 3 C = Kontrolle (physiologische Natriumchlorid-lösung, s.c., täglich, N = 12); T = 0,5 mg/kg Tetrabenazin, s.c., täglich, N = 12; V = 0,5 mg/kg Tetrabenazin + ,10 mg/kg der Verbindung gemäß Beispiel 7, s.c., täglich, N = 12. Lernen Reaktion auf den Stimulus Tag ... Fortsetzung der Tabelle 3 Lernen Reaktion auf den Stimulus Tag
F+ = % der Tiere, die eine konditionierte Reaktion zeigen,
f+ = % der Tiere, die auf einen unkonditionierten Stimulus reagieren,
f- = % der Tiere, die selbst auf einen unkonditionierten Stimulus nicht reagieren,
IR = Anzahl der Intersignal-Reaktionen

II/4. Bestimmung des auf die Motilität ausgeübten Effektes an Ratten.

Der Test wird in einer Shuttle-Box ohne Stromzufuhr und Licht ausgeführt. Die Zahl der spontanen Übergänge von der einen Seite der Box auf die andere wird durch eine Vorrichtung für eine Beobachtungszeit von 30 Minuten registriert und zusammengefaßt. Der Test wird mit Gruppen von 112 CFY-Ratten beiderlei Geschlechts durchgeführt, wobei die Ratten jeweils ein Gewicht von 180-200 hatten. Die Testverbindung der allgemeinen Formel IX wurde vor dem Test zusammen mit Tetrabenazin bzw. Desmethyl-imipramin (DMI) als Vergleichsverbindungen subkutan appliziert.
Nach diesem Testergebnis erhöhen die Verbindungen der Beispiele 3 und 7 nicht die Motilität bei einer Dosis von 10 mg/kg, während die Verbindungen der Beispiele 4, 6 und 14 die Motilität bei gleicher Dosis erhöhen. Dem Hemmeffekt von 1 mg/kg Tetrabenazin auf die Motilität kann mit einer 2,5 mg/kg Dosis der Verbindung des Beispiels 7 signifikant und bereits mit einer Dosis von 1 mg/kg der Verbindung des Beispiels 4 vollständig entgegengewirkt werden. In diesem Test weist DMI eher eine Hemmwirkung als eine antagonistische Wirkung gegenüber der durch Tetrabenazin erzeugten Unterdrückung der Motilität.

II/5. Bestimmung der Wirkung auf den Metabolismus, bei Ratten.

Methode: B. Issekutz, B. Issekutz, Jr.: Naumyn. Schiedeberg 2 Arch Pharmac 306 (1942>
Nach diesem Test erhöhen die Verbindungen der allgemeinen Formel IX den Metabolismus in einem signifikant niedrigeren Ausmaß und für eine kürzere Zeitspanne als Amphetamin oder 1-Deprenyl.

II/6. Bestimmung der Wirkung auf die Futteraufnahme bei Ratten.

Bei gut-gefütterten gesättigten Tieren wird durch eine 15 mg/kg p.o.- oder s.c.-Dosis der Verbindung gemäß Beispiel 7 die Futteraufnahme nicht verändert (Amphetamin übt eine anorectische Wirkung bereits in einer Dosis von 1 mg/kg aus). In einer ähnlichen Dosis beeinflußt es die Futteraufnahme von Ratten nicht, die 96 Stdn. nichts gefressen hatten; die Futteraufnahme konnte durch eine Dosis von 2-5 mg/kg Amphetamin für 3 Stdn. vollständig gehemmt werden.
Eine 5 mg/kg-Dosis der Verbindungen der Beispiele 4 und 14 erzeugen eine abnehmende Wirkung, die nahezu mit der von etwa 0,5 mg/kg Amphetamin in der ersten Stunde identisch ist.

II/7. Bestimmung der ³H-Noradrenalin-Aufnahme in den Nucleus-freien Überstand der Ratten-Cortex (in vivo)

Der Cortex wird in 0,32 M Saccharose mit einem Teflon-Potter homogenisiert, der Zellnucleus durch Zentrifugieren bei 0ºC mit 1000 g für 20 Minuten sedimentiert und die so erhaltene überstehende Flüssigkeit für den Test verwendet. Die Aufnahme wird in einer Krebs- Heinseleit-lösung, die mit Carbogen gesättigt ist, ein Endvolumen von 1 ml aufweist, bei einer ³H-Noradrenalin-Konzentration von 5.1018 Mol durchgeführt. Die Pre-Inkubation und die Inkubation werden bei 37ºC für je 5 Minuten durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 4 ml eiskalter Krebs-lösung gestoppt, und das Gewebe durch GF/B- Filtration abgetrennt. Es wurde eine nicht-spezifische Aufnahme bei Verwendung von 10&supmin;&sup4; M Nisoxetin bei 37ºC bestimmt. Die Radioaktivität des GF/B-Filterpapiers wird durch Flüssigkeits-Scintillationmessung in einer Toluol-PPO-POPOP-Triton-Mischungbestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Tabelle 4 Verbindung IC&sub5;&sub0; (M ) DMI Verbindung nach Beispiel 1-Deprenyl

Bestimmung der die dopaminergische Aktivität erhöhenden Wirkung an isolierten Ratten-Striatum Präparaten

Methode: Kerecsen et al: Chromatography, the State of the Art, (Edg. Kal sz, Ettre) Akadémiai Kiadó Budapest (1985) page 195-203.
In ex vivo Testen werden die Tiere 3 Wochen s.c. behandelt und das Organ 2 Stunden nach der Applikation der letzten Injektion entfernt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 5 und 6 zusammengestellt. Tabelle 5 Veränderung der Dopamin-(DA) und DOPAC-Konzentration des Bades des Organs, in vitro (pMol g&supmin;¹ min&supmin;¹) Testverbindung Dosis DA DOPAC Kontrolle Beispiel x = statistisch signifikant Tabelle 6 Veränderung der Dopamin-(DA) und DOPAC-Konzentration des Bades des Organs, ex vivo (pMol g&supmin;¹ min&supmin;¹) Testverbindung tägl. Dosis DA DOPAC Kontrolle Beispiel x = statistisch signifikant

II/8. Akute Toxizität (an Ratten).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengestellt. Tabelle 7 Test-Verbindung Beispiel Nr. i.v. LD&sub5;&sub0; mg/kg S.c. p.o. ... Fortsetzung der Tabelle 7 Test-Verbindung Beispiel Nr. i.v. LD&sub5;&sub0; mg/kg p.o. s.c. x = eine Lösung stärkerer Konzentration kann nicht hergestellt werden.

II/9. Hemmung des Effektes der Noradrenalin-freisetzung von Tyramin, an einem Präparat einer Lungenarterie von Kaninchen (in vitro)

Methode: J. Knoll: J. Neural. Transm. 43, 177 (1978)
Der Test umfaßt folgende Stufen:
1.) Herstellung einer Kontrollkurve mit steigender Tyramindosierung (Tyramindosen: 1, 3, 8, 18 ug/ml).
2.) Erneute Herstellung einer Tyramin-Kontrollkurve nach einer Wäsche von 20 Minuten.
3.) Eguilibrierung mit einer einzigen Dosis der Testverbindung der allgemeinen Formel IX für 30 Minuten.
4-) Herstellung einer Tyraminkurve in Gegenwart der Testverbindungen wie sie in 1.) beschrieben ist.
5.) Erneute Hergestellung eine Tyraminkurve nach einer Wäsche von 20 Minuten.
Die Resultate sind in Tabelle 8 zusammengestellt. Tabelle 8 Test-Verbindung Beispiel Nr. IC&sub5;&sub0; (M) s.c. kann nicht gegeben werden

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

worin

R³ eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 8 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen und

R&sup4; eine gerade oder verzweigte Alky1kette mit 1 bis 8 C-Atomen, ein Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, das durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, ein Alkyl mit 3 C-Atomen, das durch Phenyl substituiert ist, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, bedeuten,

vorausgesetzt, daß

R³ und R&sup4; gemeinsam mindestens 5 C-Atome enthalten, und

wenn R³ Ethyl bedeutet, R&sup4; nicht Isobutyl oder 2-Phenylethyl ist,

wenn R³ Propyl bedeutet, R&sup4; nicht Cyclopropyl ist,

wenn R³ Benzyl bedeutet, R&sup4; nicht Methyl, C&sub5;H&sub9; oder die (CH&sub3;)&sub2;-CH- (CH&sub2;)&sub3;-Gruppe ist und

wenn R³ Isobutyl bedeutet, R&sup4; nicht Methyl ist und deren Salze.

2. N-propyl-1-phenyl-2-pentylamin und deren Säureadditionssalze.

3. N-propyl-1-phenyl-2-butylamin und deren Säureadditionssalze.

4. N-propyl-1-phenyl-2-hexylamin und deren Säureadditionssalze.