DE3601285C2

DE3601285C2 -

Info

Publication number: DE3601285C2
Application number: DE3601285A
Authority: DE
Inventors: Yoshikazu Toyama Jp Genda; Hiroyuki Shinminato Toyama Jp Muro; Kiyoharu Himi Toyama Jp Nakayama; Yoshiaki Takaoka Toyama Jp Miyazaki; Yoshiji Takaoka Tomaya Jp Sugita
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1986-01-17
Filing date: 1986-01-17
Publication date: 1988-07-21
Also published as: US4680413A; NL194042B; DE3601285A1; GB2185013B; NL194042C; GB2185013A; NL8600095A; FR2593175A1; GB8600031D0; CH666683A5; FR2593175B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-4-phenyl-pyrrolen, die geeignet sind als Zwischenprodukte für medizinisch wirksame Verbindungen und in der Landwirtschaft und im Gartenbau wirksame Verbindungen.

Die oben erwähnten Pyrrolderivate werden, zum Beispiel in 1-Stellung, acyliert, um Verbindungen zu erhalten, die als Fungicide für Landwirtschaft und Gartenbau geeignet sind und die beschrieben sind in den JP-PS 8 10 79 672 (Kokai Tokyo Koho), 8 00 51 066 und 8 00 57 508.

Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-4-phenyl-pyrrol ist angegeben in Tetrahedron Letters No. 52, 5337-5340 (1972).

Die Reaktion verläuft folgendermaßen:

Bei diesem Verfahren ist die Ausbeute jedoch niedrig (etwa 35%), da komplizierte Reinigungsstufen erforderlich sind, um die Verbindung (I′) zu erhalten. Ferner ist die Ausgangsverbindung (IV) als technisches Material ungünstig aufgrund der Tatsache, daß sie durch Decarboxylierung von α-Cyanozimtsäure oder deren Estern hergestellt wird, wobei harte Bedingungen angewandt werden müssen, und das Reinigungsverfahren, mit dessen Hilfe die Verbindung (IV) aus dem Gemisch erhalten wird, kompliziert ist und Vakuumdestillation oder Umkristallisation erfordert, wodurch die Ausbeute an Verbindung IV sehr niedrig wird. Daher ist dieses Verfahren kommerziell ungünstig.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

umfassend die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R²SO₂CH₂NC (III)

wobei die Reste X gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano und Methylendioxy -COOR¹ eine Carbonsäure oder einen Ester bezeichnet, R² ein cyclischer C_3-10-Kohlenwasserstoffrest ist, vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, der durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die keine negativen Auswirkungen auf die Reaktion zeigen, n 0, 1 oder 2 ist, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.

Wie aus dem Reaktionsmechanismus für das erfindungsgemäße Verfahren, wie später näher erläutert, klar wird, nimmt jeder Rest -COOR¹ der Verbindungen (II) und R²SO₂ der Verbindungen (III) nur in der Zwischenstufe der Reaktion teil und schließlich eliminiert, ohne die Bildung von Resten an der Verbindung (I). Daher können die Reste R¹ und R² irgendeine Bedeutung haben, solange die Reaktion nicht gestört wird.

R¹ ist Wasserstoff oder ein C_1-10-Kohlenwasserstoff, der durch Substituenten substituiert sein kann, die die Reaktion nicht negativ beeinflussen. R² ist ein cyclischer C_3-10-Kohlenwasserstoff, der ebenfalls durch Substituenten, die die Reaktion nicht negativ beeinflussen, substituiert sein kann.

Substituenten, die die Reaktion negativ beeinflussen, sind solche, die mit der Gruppe -N≡C der Verbindung (III) und/oder Xn der Verbindungen (I) und (II) reagieren, zum Beispiel Isocyanat-, Isothiocyanat-, Amino-, Imino-, Mercapto- und Hydroxy-Gruppen. Andere Substituenten, die die Reaktion negativ beeinflussen, sind solche, die die Reaktion sterisch hindern; in anderen Worten, große und starre Substituenten, die einen Kontakt der miteinander reagierenden Stellen blockieren bzw. sterisch hindern. Folglich dürfen derartige Substituenten bei den Resten R¹ und R² nicht vorliegen.

Als Base(n) ist es möglich, organische und anorganische Basen zu verwenden, wie Natriumhydrid, Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat, metallisches Natrium, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.

Als organisches Lösungsmittel ist es möglich, Benzol, Toluol, Ether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethoxyethan oder andere aprotische Lösungsmittel zu verwenden, wenn als Base Natriumhydrid, Natriumalkoholat, Kaliumalkoholat oder metallisches Natrium verwendet wird, wobei in diesem Falle Dimethoxyethan das günstigste Lösungsmittel ist. Neben den oben erwähnten speziellen organischen Lösungsmitteln ist es auch möglich, einen niederen Alkylalkohol oder ein gemischtes Lösungsmittel aus einem niederen Alkylalkohol mit halogenhaltigen Lösungsmitteln zu verwenden, wenn als Base(n) Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat verwendet wird. Als niederer Alkohol kommen infrage Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Isobutanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, und als halogenhaltige Lösungsmittel kommen Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichlorethan infrage.

Die Reaktionstemperatur variiert je nach Kombination der Ausgangsmaterialien und der Art der Basen und der Lösungsmittel. Sie liegt jedoch im allgemeinen zwischen -30 und 100°C, wobei ein Bereich von -10 bis 40°C bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäße Reaktion läuft unter milden Bedingungen vermutlich über den angegebenen Reaktionsmechanismus, wie unten gezeigt ist, ab und unterscheidet sich damit vollständig von den bekannten Herstellungsverfahren.

wobei B⁺ das der Base zugrunde liegende Kation und Y^- das zu B⁺ gehörende Anion ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

10,06 g (50,0 mMol) α-Cyanozimtsäure-ethylester und 10,25 g (52,5 mMol) Tosylmethylisocyanid wurden in 80 ml getrocknetem Dimethoxyethan (im folgenden häufig als DME abgekürzt) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde dann unter einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von 0 bis 5°C zu 50 ml einer Suspension aus getrocknetem Dimethoxyethan und 2,88 g (60,0 mMol) 50%igem NaH zugetropft, wobei die Reaktion ablief.

Nach dem Zutropfen wurde die gemischte Flüssigkeit eine Stunde bei Raumtemperatur zur Vervollständigung der Reaktion gerührt. Dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser gegeben und mit 10%iger HCl auf pH 8 neutralisiert. Von dem neutralisierten Gemisch wurde Dimethoxyethan unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend 100 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 30 min zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser und Toluol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7,48 g 3-Cyano-4-phenyl-pyrrol.
Ausbeute 88,9%, Fp. 129-130°C.

Beispiel 2

11,78 g (50,0 mMol) α-Cyano-0-chlorozimtsäure-ethylester wurden in 80 ml Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde dann auf eine Temperatur von 0 bis 3°C abgekühlt, bevor 4,08 g (60,0 mMol) Natriumethylat zugegeben wurden. Anschließend wurde die Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 3°C zu einer Lösung zugetropft, die erhalten worden war durch Lösen von 10,25 g (52,5 mMol) Tosylmethylisocyanid in 70 ml Methylenchlorid, und es fand eine Reaktion statt, während eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 50 ml Wasser gegeben und mit Hilfe von 10%iger HCl auf pH 8 neutralisiert. Von diesem Gemisch wurden Methylenchlorid und Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert, dann 100 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 30 min zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,93 g 3-Cyano-4- (2-Chlorphenyl)-pyrrol.
Ausbeute 98,0%, Fp. 138-139°C.

Beispiel 3

12,62 g (225,0 mMol) Kaliumhydroxid wurden zu 100 ml Dimethoxyethan gegeben. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 0 bis 10°C gekühlt und 11,66 g (50,0 mMol) α-Cyano-3,4-dimethoxyzimtsäure zugegeben und bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt. Die Flüssigkeit wurde dann innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 10,25 g (52,5 mMol) Tosylmethylcyanid in 60 ml Dimethoxyethan versetzt. Nach der Zugabe wurde das flüssige Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur zur Vervollständigung der Reaktion gerührt. Dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 70 ml Wasser gegeben und mit 10%iger HCl auf pH 8 neutralisiert. Von dem erhaltenen Gemisch wurde Dimethoxyethan unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend 80 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 30 min zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 10,50 g 3-Cyano-4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-pyrrol.
Ausbeute 92,0%, Fp. 212-214°C.

Beispiel 4

20,73 g (150 mMol) Kaliumcarbonat und 9,91 g (50,0 mMol) α-Cyano-p-cyanozimtsäure wurden zu 80 ml Methanol gegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde dann tropfenweise bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 40°C eine Lösung von 10,25 g (52,5 mMol) Tosylmethylisocyanid in 70 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach dem Zutropfen wurde das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei 40°C zur Vervollständigung der Reaktion gerührt. Dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser gegeben und mit 10%iger auf pH 8 neutralisiert. Von diesem Gemisch wurden Methylenchlorid und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und dann 100 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 30 min zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7,83 g 3-Cyano-4-(4-cyanophenyl)-pyrrol.
Ausbeute 81,5%, Fp. 170 bis 172°C.

Beispiel 5

12,62 g (225,0 mMol) Kaliumhydroxid wurden in 80 ml Methanol gelöst. Unter Kühlen auf eine Temperatur von 0 bis 10°C wurden zu der Lösung 12,10 g (50,0 mMol) α-Cyano-2,3-dichlorzimtsäure gegeben und das Gemisch 20 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von 10,25 g (52,5 mMol) Tosylmethylisocyanid in 70 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5°C zu dem Gemisch zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 20 min bei der gleichen Temperatur zur Vervollständigung der Reaktion gerührt. Dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH 8 neutralisiert. Von dem neutralisierten Gemisch wurden Methylenchlorid und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und anschließend 100 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 30 min zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 11,73 g 3-Cyano-4-(2,3-Dichlor phenyl)-pyrrol.
Ausbeute 99%, Fp. 152 bis 153°C.

Beispiele 6 bis 18

Es wurde entsprechend Beispiel 5 gearbeitet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Beispiel 19

26,30 g (450 mMol, Reinheit 96%) Kaliumhydroxid wurden in 200 ml Methanol gelöst. Unter Kühlen auf eine Temperatur von 0 bis 5°C wurden 17,30 g (100 mMol) α-Cyanozimtsäure innerhalb von 60 min unter Rühren bei der gleichen Temperatur zu der Lösung zugegeben. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 0 bis 2°C eine Lösung von 18,48 g (102 mMol) Phenylsul fonylmethylisocyanid in 180 ml Methylenchlorid innerhalb von 70 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurden 200 ml Wasser zugegeben und mit 10%iger HCl auf pH 8 neutralisiert. Von dem neutralisierten Gemisch wurden Methylenchlorid und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, anschließend 200 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 40 min zur Ausfällung von Kristallen gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 12,65 g 3-Cyano-4- phenyl-pyrrol.
Ausbeute 75,2%, Fp. 129-130°C.

Beispiel 20

26,30 g (450 mMol, Reinheit 96%) Kaliumhydroxid wurden in 200 ml Ethanol gelöst. Unter Kühlen auf eine Temperatur von -5 bis -3°C wurden 20,10 g (100 mMol) α-Cyano zimtsäureethylester innerhalb von 5 min zu der Lösung unter Rühren im gleichen Temperaturbereich zugegeben. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 18,48 g (102 mMol) Phenylsulfonylmethylisocyanid in 180 ml Methylenchlorid innerhalb von 60 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei der gleichen Temperatur zur Vervollständigung der Reaktion gerührt.

Das Gemisch wurde entsprechend Beispiel 19 aufgearbeitet. Man erhielt 13,20 g 3-Cyano-4-phenyl-pyrrol.
Ausbeute 78,5%, Fp. 129-130°C.

Beispiel 21

26,30 g (450 mMol, Reinheit 96%) Kaliumhydroxid wurden in 200 ml Methanol gelöst. Unter Kühlen auf eine Temperatur von 0 bis 5°C wurden 20,76 g (100 mMol) α-Cyano- 0-chlorzimtsäure innerhalb von 60 min unter Rühren bei der gleichen Temperatur zu der Lösung zugegeben. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 18,48 g (102 mMol) Phenylsulfonylmethylisocyanid in 200 ml Methylenchlorid innerhalb von 70 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei der gleichen Temperatur zur Vervollständigung der Reaktion gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde entsprechend Beispiel 19 aufgearbeitet. Man erhielt 19,85 g 3-Cyano-4-(2-chlorphenyl)-pyrrol.
Ausbeute 98,0%, Fp. 138-139°C.

Beispiel 22

26,30 g (450 mMol, Reinheit 96%) Kaliumhydroxid wurden in 200 ml Methanol gelöst. Unter Kühlen auf eine Temperatur von 0 bis 5°C wurden 17,30 g (100 mMol) α-Cyano- Zimtsäure innerhalb von 30 min unter Rühren bei der gleichen Temperatur der Lösung zugegeben. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 22,00 g (102 mMol) 4-Chlorphenylsulfonylmethylisocyanid in 220 ml Methylenchlorid innerhalb von 70 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden bei der gleichen Temperatur zur Vervollständigung der Reaktion gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde entsprechend Beispiel 19 aufgearbeitet. Man erhielt 15,00 g 3-Cyano-4-Phenyl-pyrrol.
Ausbeute 89,2%, Fp. 129-130°C.

Beispiel 23

26,30 g (450 mMol, Reinheit 96%) Kaliumhydroxid wurden in 200 ml Methanol gelöst. Unter Kühlung auf eine Temperatur von 0 bis 5°C wurden 20,76 g (100 mMol) α-Cyano- 0-chlorzimtsäure unter Rühren bei der gleichen Temperatur innerhalb von 40 min zu der Lösung gegeben. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 22,00 g (102 mMol) 4-Chlorphenylsulfonylmethylisocyanid in 220 ml Methylenchlorid innerhalb von 40 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Vervollständigung der Reaktion 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.

Es wurde entsprechend Beispiel 19 aufgearbeitet. Man erhielt 19,85 g 3-Cyano-4-(2-chlorphenyl)-pyrrol.
Ausbeute 98,0%, Fp. 138-139°C.

Beispiel 24

Aus 200 ml Ethanol und 460 g (200 mMol) metallischem Natrium wurde eine Natriumethylat-Lösung hergestellt. Unter Kühlen auf eine Temperatur von -3 bis -2°C wurden 20,10 g (100 mMol) α-Cyano-Zimtsäureethylester unter Rühren zu der Lösung gegeben. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wurde bei dem gleichen Temperaturbereich eine Lösung von 22,20 g (103 mMol) 4-Chlorphenylsulfo nylmethylisocyanid in 210 ml Methylenchlorid innerhalb von 60 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Vervollständigung der Reaktion 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.

Das Aufarbeiten wurde entsprechend Beispiel 19 durchgeführt. Man erhielt 16,00 g 3-Cyano-4-phenyl-pyrrol.
Ausbeute 95,1%, Fp. 129-130°C.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-4-phenyl-pyrrolen der allgemeinen Formel in der die einzelnen Substituenten X gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Alkoxy, Nitro, Cyano und Methylendioxy und n 0, 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X und n die oben angegebene Bedeutung haben und COOR¹ eine Carbonsäure oder einen Ester bezeichnet, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR²SO₂CH₂NC (III)in der R² ein cyclischer C_3-10-Kohlenwasserstoff ist, der substituiert sein kann in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.