DE3643322A1

DE3643322A1 - 4-hydroxycumarin-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel

Info

Publication number: DE3643322A1
Application number: DE19863643322
Authority: DE
Inventors: Ian David Entwistle; Peter Boehm
Original assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Current assignee: Shell Internationale Research Maatschappij BV
Priority date: 1985-12-20
Filing date: 1986-12-18
Publication date: 1987-06-25
Anticipated expiration: 2006-12-19
Also published as: SE8605458D0; FR2592044B1; GB8531388D0; GB8630294D0; DE3643322C2; SE8605458L; US4748185A; FR2592044A1; CH670640A5; NL8603130A; SE462683B; GB2184442B; GB2184442A; JPS62155270A; JPH0774210B2

Description

Die Erfindung betrifft 4-Hydroxycumarin-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und rodenticide Mittel, die diese Verbindungen enthalten.

Warfarin, 3-(α-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin ist das früheste bekannte Antikoagulans-Rodenticid und wurde im Jahre 1947 in der US-PS 24 27 578 beschrieben.

Das Auftreten von "Warfarin"-resistenten Stämmen von Nagetieren hat dazu geführt, daß es erforderlich geworden ist, neue Rodenticide zu entwickeln.

Die US-PS 39 57 824 (und die entsprechende GB-PS 14 58 679) beschreibt eine Klasse von rodenticiden 4-Hydroxycumarin-Derivaten, die 3-(3-substituierte 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)- 4-hydroxycumarin-Verbindungen sind der allgemeinen Formel in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten R³ eine Arylgruppe ist der Formel in der m 1 oder 2 ist und wenn m 2 ist, die Reste R gleich oder verschieden sein können und R jeweils ein Halogenatom, eine gerade oder verzweigte Aklyl- oder Alkoxygruppe, vorzugsweise mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl-, vorzugsweise Cyclohexylgruppe, eine Aralkyl-, vorzugsweise eine α-Aralkylgruppe, eine Phenyl- oder eine Phenoxygruppe oder ein durch Halogen, vorzugsweise in p-Stellung substituiertes Derivat davon bedeutet. Das Halogenatom bzw. die Halogenatome ist/sind vorzugsweise Chlor oder Brom. Wenn m 1 ist, befindet sich R vorzugsweise in p-Stellung und wenn m 2 ist, befindet sich einer der Reste R, vorzugsweise in p-Stelllung. R³ enthält vorzugsweise, zumindest ein aber nicht mehr als 3 und am besten nicht mehr als 2 Halogenatome.

Zwei spezielle Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel ist diejenige, bei denen R¹ und R² jeweils Wasserstoff ist und R³ eine 4-Phenylphenylgruppe ist (Difenacoum) und diejenige, bei der R¹ und R² beide Wasserstoff sind und R³ eine 4-(4-Bromphenyl)phenylgruppe ist (Bromdifacoum).

Die GB-A-21 26 578 und die entsprechende EP-A-98 629 beschreiben eine weitere Klasse von 4-Hydroxycumarin-Derivaten mit Antikoagulans-Eigenschaften, insbesondere als Rodenticide. Entsprechend der breitesten Definition sind diese Verbindungen 3-(3-substituierte-1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-4-hydroxycumarin- Verbindungen der Formel in der Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet und n 0,1 oder 2 ist und R⁴ entweder (1) eine Gruppe bedeutet, umfassend einen Phenylenrest, der direkt oder indirekt an den Tetralinring gebunden ist und in p-Stellung (bezogen auf diese Bindung) ein elektronenabziehendes Atom oder eine solche Gruppe besitzt, dessen/deren Rotationsvolumen im wesentlichen nicht über das einer Phenylgruppe hinausgeht und die zusammen mit dem Phenylenrest eine polarisierbare Struktur bildet, oder (2) eine Gruppe, ausgewählt aus und oder (3) eine Gruppe, umfassend einen Phenylenrest der direkt an den Tetralinring gebunden ist und in p-Stellung (bezogen auf diese Bindung) einen substituierten Furanyl- oder Thiophenylrest direkt oder über ein Sauerstoffatom und/oder eine Methylengruppe gebunden, enthält, wobei der Furanyl- oder Thiophenylrest ein elektronenabziehendes Atom oder eine solche Gruppe als Substituenten in einer Stellung besitzt, die zusammen mit dem Furanyl- oder Thiophenylrest eine polarisierbare Struktur ergibt, wobei das Atom oder die Gruppe ein Rotationsvolumen besitzt, das im wesentlichen nicht über dasjenige einer Phenylgruppe hinausgeht.

In der oben angegebenen Formel V, ist R⁴ spezieller definiert als eine Gruppe, ausgewählt aus in der X ein Halogenatom oder eine Gruppe CN, NO₂, SO₂R⁵, CF₃, OCF₃, COOR⁵ oder COR⁵ ist, wobei R⁵ ein C₁-₆ Alkylgruppe, n′ 0,1 oder 2 und Y ein Fluor- oder Chloratom ist, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Halogenatom ist, n′ 1 oder 2 ist; in der X, n′ und Y wie oben definiert sind, n″ 0 oder 1 ist, und D ein Sauerstoffatom- oder eine Gruppe -O-(CH₂)_m-, -(CH₂)_m-O-, -O-(CH₂)_m-O-,-(CH₂)_m-O-(CH₂)_p-, -(CH₂)_m-, oder -CH=CH-, oder ein Schwefelanaloges davon ist, wobei m im Bereich von 1 bis 6 und p im Bereich von 1 bis 6 liegt, mit der Maßgabe, daß wenn n″ 0 oder 1 ist, D ein Sauerstoffatom und X ein Halogenatom ist, n′ 1 oder 2 ist und wenn n″ 1 und D -CH=CH- ist, X außerdem ein Wasserstoffatom sein kann; wobei X, n′ und Y wie oben definiert sind;
(d) eine Gruppe ausgewählt aus und
(e) eine Gruppe ausgewählt aus wobei X und n″ wie oben definiert sind, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und D′ ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -CH₂- ist.

Die oben beschriebenen bekannten 3-(3-substituierte-1,2,3,4- Tetrahydro-1-naphthyl)-4-hydroxycumarin-Verbindungen besitzen alle maximal 2 Phenyl- oder Phenylengruppen. Überraschenderweise wurde nun eine neue Gruppe von 4-Hydroxycumarin-Verbindungen gefunden, die wertvolle (Antikoagulans)-Rhodenticid- Eigenschaften besitzen.

Die Erfindung betrifft 4-Hydroxycumarin-Verbindungen der allgemeinen Formel in der R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff- und Halogenatomen und R eine Gruppe bedeutet, angegeben durch die Formel in der einer der Indizes n und n′ 0 und der andere 0 oder 1 ist, D eine Gruppe -O-, -(CH₂)_m- oder-O(CH₂)_m- bedeutet, wobei m 1 oder 2 ist, und X einen Substituenten angibt, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, CN, CF₃, OCF₃, C₁-₆-Alkyl- und C₁-₆-Alkoxy mit der Maßgabe, daß wenn n 1 und D -OCH₂- ist, X außerdem eine Phenylgruppe bedeuten kann, die gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Substituenten, ausgewählt aus Halogen, CN, CF₃, C₁-₆,-Alkyl und C₁-₆-Alkoxy, substituiert ist.

Ein durch R¹ oder R² angegebenes Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Es ist jedoch bevorzugt, daß R¹ und R² beide Wasserstoffatome sind.

Vorzugsweise ist m 1.

X bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoff- , Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder CN, CF₃, OCF₃, Methyl oder Methoxy, oder wenn n 1 und D -OCH₂- ist, ist X eine Phenylgruppe. Insbesondere bedeutet X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine CN- oder CF₃-Gruppe. Günstigerweise bedeutet X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine CF₃-Gruppe.

Der Fachmann wird erkennen, daß Verbindungen der Formel I in Form einzelner Isomere, Gemische von Isomerenpaaren (z. B. cis- oder trans-Isomeren) oder Gemische aller möglichen Isomeren vorliegen können.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer 4-Hydroxycumarin-Verbindung der Formel I, wie oben definiert, umfassend die thermische Kondensation von 4-Hydroxycumarin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel oder dem entsprechenden 1,2-Dihydronaphthalin, wobei R¹, R² und R wie oben definiert sind und L eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet. Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind solche, bei denen L eine Hydroxygruppe ist.

Die Verbindungen der Formel II können nach Verfahren hergestellt werden, analog denen, die in der US-PS 39 57 824, der GB-PS 14 58 670, der GB-A-21 26 578 und der EP-A-98 629, die oben angegeben sind, zur Herstellung von 3-substituierten- 1,2,3,4- Tetrahydro-1-naphtolen beschriebenen sind. Spezieller können die Verbindungen der Formel II, wie später in den speziellen Beispielen hergestellt werden oder nach analogen Methoden, wie für den Fachmann leicht verständlich ist.

4-Hydroxycumarin kann bequem thermisch mit der Verbindung der Formel II bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 170°C kondensiert werden. Die Kondensation kann mit oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. So können 4-Hydroxycumarin und die Verbindung der Formel II direkt miteinander umgesetzt werden in Abwesenheit eines Lösungsmittels, typischerweise bei Temperaturen im Bereich von 160 bis 170°C. Wenn ein Lösungsmittel vorhanden ist, kann die Reaktion im allgemeinen bei Temperaturen von 60°C bis zur Rückflußtemperatur in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Schwefelsäure oder Sulfonsäure durchgeführt werden.

Geeignete Lösungsmittel umfassen z. B. Essigsäure, Ameisensäure und deren Gemische und flüssige halogenierte Kohlenwasserstoffe mit einer Siedetemperatur von zumindest 60°C, z. B. chlorierte Alkane, wie C₂-₄-Di- und Trichloralkane. 1,2-Dichlorethan (Kp 83 bis 84°C) ist sehr geeignet, aber andere geeignete chlorierte Alkane sind 1,1,2-Trichlorethan (Kp 113 bis 114°C), 1,1,1-Trichlorethan (Kp 74 bis 75°C), 1,1-Dichlorpropan (Kp 87°C), 1,2-Dichlorpropan (Kp 95 bis 96°C) und 1,3-Dichlorpropan (Kp 125°C).

Beispiele für Sulfonsäure umfassen Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

Die Erfindung betrifft auch ein rodenticides Mittel, umfassend einen Träger in Kombination mit einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, als Wirkstoff, ein Verfahren zur Ausrottung von Nagetieren, bei dem man ein solches Mittel an eine Stelle ausbringt und die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie oben definiert, als Rodenticid.

Erfindungsgemäße Mittel können bis zu 50% Wirkstoff, z. B. 0,0005 bis 50% Wirkstoff enthalten. Sie können in Form eines Köderkonzentrats (das bei der Anwendung durch Vermischen mit geigneten Mengen einer Ködergrundsubstanz verdünnt werden kann) als lose kornförmige Köder, als blockförmige Köder, als pelletförmige Köder, als Suspensionskonzentrat (das bei der Herstellung von gelförmigen Mittel verwendet oder zunehmend durch Vermischen mit entsprechenden Mengen Ködergrundsubstanz verdünnt werden kann) als Gel, als Stäubemittel oder als wäßriger Köder vorliegen.

Der Träger kann je nach der Art des speziellen Mittels eine oder mehrere Ködergrundsubstanzen (z. B. Weizen, Gerste, Hafer, Roggen, Mais, Reis, Hirse, Sorghum oder Hülsenfrüchte), einen anorganischen Feststoff (z. B. Kreide, Kaolin, Gips, amorphe Kieselsäure oder Diatomeenerde) oder Wasser enthalten. Ein Warn-Farbstoff wird üblicherweise aus Sicherheitsgründen zugesetzt. Aromastoffe (z. B. Salz, Mononatriumglutamat, Zucker oder Saccharin) können ebenfalls zugesetzt werden. Andere Zusätze, die in rodenticiden Mitteln vorhanden sein können, umfassen grenzflächenaktive Mittel, Öle, Wachse, Verdickungsmittel (z. B. Polysaccharide), Gummen und, wenn erwünscht, zerhackte oder fein zerteilte Pflanzen oder Früchte.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von 3-{3-[4′-(4-Trifluormethylbenzyloxy)biphenyl- 4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

(a) 33,6 g Phenylacetylchlorid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 40 g 4-Methoxybiphenyl in 300 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5°C zugegeben. Dann wurden 30,5 g pulverförmiges Aluminiumchlorid zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (20°C) gerührt, bevor es 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und in Eis in eine wäßrigen 2n Salzsäurelösung gegossen. Das Gemisch trennte sich und die organische Phase wurde 2 mal mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Beim teilweisen Eindampfen kristallisierte ein weißer Feststoff aus (18 g), der durch Chromatogrphie über Silicatgel unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt wurde. Man erhielt als Produkt 4′-Methoxybiphenyl-4-yl-benzyl-keton (23%) Fp 173°C.

(b) 1,25 g Natriumborhydrid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 5 g des wie oben unter 1 (a) erhaltenen Produktes in 75 ml Ethanol und 75 ml Methylenchlorid bei 40°C gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 h bei Raumtemperatur (20°C) gerührt. Überschüssiges Lösungsmittel wurde abgedampft und das Gemisch in Wasser gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridauszug wurde eingedampft und ergab als Produkt 5,0 g 1-(4′-Methoxybiphenyl-4-yl)-2-phenylethanol Fp. 110°C.

(c) 4 g Phosphortribromid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 6 g des oben unter 1 (b) angegebenen Produktes in 60 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5°C gegeben. Das Gemisch konnte sich innerhalb von 30 min auf 15°C erwärmen und wurde dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridauszug wurde über MgSO₄ getrocknet und bei einer Temperatur unterhalb von 30°C eingedampft, wobei man 7,2 g eines Feststoffes erhielt, der in 100 ml Toluol und 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und zu einer Lösung von Natrio-diethylmalonat (1,4 g Natriumhydrid 60 Gew.-%) und 6,4 g Diethylmalonat) in 40 ml Toluol und 10 ml N,N-Dimethylformamid, enthaltend 100 mg Tetrabutylammoniumbromid, gegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Der Toluolauszug wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft wobei man einen festen Rückstand erhielt, der durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluens gereinigt wurde. Man erhielt als Produkt 6,5 g 1,1-Dicarbethoxy-2-(4′-methoxybiphenyl- 4-yl)-3-phenylpropan Fp 63,9°C.

(d) 35 g des oben unter 1 (c) erhaltenen Produktes wurden in einer Lösung von 40 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser und 500 ml Ethanol gelöst und die erhaltene Lösung 4 h unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Ethanol wurde abgedampft und die erhaltene wäßrige Suspension mit wäßriger 2n Salzsäure angesäuert. Der ausgefallenen Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 26,5 g (66%) 1,1-Dicarboxy-2-(4′-methoxybiphenyl-4-yl)-3-phenylpropan Fp 228 bis 229°C.

(e) 25 g des oben unter 1(d) erhaltenen Produktes wurden in Suspension in 500 ml Toluol, enthaltend 1 ml Quinolin 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf 150 ml eingedampft, 125 ml Thionylchlorid zugegeben und die erhaltene Lösung vor dem Eindampfen 2 h unter Rückfluß erhitzt. Der erhaltene feste Rückstand wurde in 250 ml Toluol gelöst, unter Rühren auf 0°C gekühlt und eine Lösung aus 25 g Zinn-VI-Chlorid in 25 ml Toluol schnell zugetropft. Das erhaltene dunkelbraune Gemisch wurde 45 min bei 0°C gerührt und ein Gemisch aus konzentrierter wäßriger Salzsäure und Eis zugegeben und anschließend 50 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und der Feststoff abfiltriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit wäßriger Natronlauge gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt als Produkt 16 g (76%) 3-(4′-Methoxybiphenyl-4-yl)-3,4-dihydronaphtalin-1- (2H)on (Fp 130°C).

(f) 15,5 g des oben unter 1(e) erhaltenen Produktes wurden in einem Gemisch aus 160 ml Eisessig und 128 ml einer 48 Gew.-%igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure 7 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eis und Wasser gegossen und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt als Produkt 15 g 3-(4′- Hydroxybiphenyl-4-yl)-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on Fp 193°C.

(g) 0,01 mol des oben unter 1 (f) erhaltenen Produktes, 0,02 mol Natriumhydroxid, 0,011 mol, 4 Trifluormethylbenzylbromid und 3 Tropfen "ADOGEN 464" (Handelsprodukt der Aldrich Chemical Company); Gemisch aus Methyltri-(C₈-₁₀)-ammoniumchloriden, n 1,4665) in 20 ml Methylenchlorid, enthaltend einen Tropfen Wasser, wurden 5 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser zugegben und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei ein fester Rückstand entstand, der durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluens gereinigt wurde. Man erhielt als Produkt 3 g (64%) 3-[4′-(4-Trifluormethylbenzyloxy)- biphenyl-4-yl]-3,4-dihydronaphtalin-1- (2H)-on, Fp 196,4°C.

(h) 1 g des oben unter 1 (g) erhaltenen Produktes wurde in einem Gemisch aus 30 ml Methylenchlorid und 15 ml Ethanol 6 h mit 0,5 g Natriumborhydrid auf 40°C erwärmt. Das Ethanol und Methylenchlorid wurden abgedampft, Wasser zugegeben und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Eindampfen des Auszugs erhielt man als Produkt 1 g (100%) 3-[4′-(4-Trifluormethylbenzoyloxy) biphenyl-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtol.

(i) 1 g des oben unter 1 (h) erhaltenen Produktes, 0,7 g 4-Hydroxycumarin und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure wurden in 30 ml 1,2- Dichlorethan in einer Dean-Stark-Vorrichtung 24 h unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluens gereinigt. Man erhielt als Produkt 1,25 g (95%) eines Gemisches von cis- und trans- Isomeren von 3-{3-[4′-(4-Trifluormethylbenzyloxy)biphenyl-4yl]- -1,2, 3,4-tetrahydro-naphthyl}-4-hydroxycumarin, Fp 223°C.
Analyse: C₃₉H₂₉O₄F₃
berechnet: 75,4 C 4,8 H
gefunden: 75,7 C 4,7 H

Beispiel 2 Herstellung von 3-{3-[4′-(4-Cyanobenzyloxy)biphenyl-4-yl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

(a) Die oben unter 1 (g) angegebene Reaktion wurde wiederholt unter Verwendung von 4-Cyanobenzylbromid an Stelle der 4-Trifluormethyl- Verbindung. Man erhielt 1,7 g (39,5%) 3-[4′- (4-Cyanobenzyloxy)biphenyl-4-yl]-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)- on, Fp 170°C.

(b) Die oben unter 1 (h) angegebene Reaktion wurde wiederholt, wobei das Produkt von 2(a) anstelle desjenigen von 1(g) verwendet wurde. Man erhielt 0,75(g) (75%) 3-[4′-(4-Cyanobenzyloxy) biphenyl-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtol, Fp 172°C.

(c) Die oben unter 1(i) angegebene Reaktion wurde wiederholt unter Verwendung des Produktes von 2(b) anstelle desjenigen von 1(h). Man erhielt 0,55(g) (80%) 3-{3-[4′-(4-Cyanobenzyloxy) biphenyl-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin, Fp 127°C.
Analyse: C₃₉H₂₉NO₄
berechnet: 81,1 C 5,0 H 2,8 N
gefunden: 81,4 C 5,1 H 2,4 N

Beispiel 3 Herstellung von 3-{3-[4′-(4-Brombenzyloxy)biphenyl-4-yl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

(a) Die oben unter 1(g) angegebene Reaktion wurde wiederholt, unter Verwendung von 4-Brombenzylbromid an Stelle der 4-Trifluormethyl- Verbindung. Man erhielt 1,28(g) (27%) 3-[4′- (4-Brombenzyloxy)biphenyl-4-yl]-3,4-dihydronaphthalin-1- (2H)-on, Fp 191°C als Produkt.

(b) Die oben unter 1(h) angegebene Reaktion wurde wiederholt unter Verwendung des Produktes nach 3(a) anstelle desjenigen nach 1(g). Man erhielt 0,78(g) (78%) 3-[4′-(4-Brombenzyloxy)biphenyl- 4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtol als Produkt, Fp 178°C.

(c) Die oben unter 1(i) angegebene Reaktion wurde wiederholt, unter Verwendung des Produktes nach 3(b) anstelle desjenigen nach 1(h). Man erhielt 0,6(g) (48%) 3-{3-[4′(4-Brombenzyloxy) biphenyl-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin Fp 240°C.
Analyse: C₃₈H₂₉O₄Br
berechnet: 72,2 C 4,6 H
gefunden: 72,2 C 4,8 H

Beispiel 4 Herstellung von 3-[3-(4′-Terphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyl]-4-hydroxycumarin

(a) 28(g) pulverförmiges Aluminiumchlorid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einem Gemisch aus 46(g) p-Terphenyl und 31(g) Phenylacetylchlorid in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff bei 0 bis 5°C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2(h) bei 5 bis 10°C und einer weitere Stunde bei Raumtemperatur (20°C) gerührt und anschließend in Eis in wäßriger 2n Salzsäure gegossen. Dann wurde Methylenchlorid zugegeben. Ein weißer Feststoff wurde abfiltriert und das verbliebene Gemisch getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 61(g) eines rohen Gemisches aus 4-Phenacetyl-4′-terphenyl enthaltend etwas bisphenylaceliertes Nebenprodukt zurückblieb.

(b) 4 g Natriumborhydrid wurden in einzelnen Anteilen zu einer partiellen Suspension von 20(g) des oben unter 4(a) erhaltenen Produktes in 1 l 1,1,2-Trichlorethan und 120 ml Ethanol unter Rühren bei 95 bis 100°C zugegeben. Es wurde weitere 4(h) bei 95 bis 100°C gerührt und das Gemisch eingedampft und der erhaltene Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhielt 14,6(g) (62,7%) des Produktes 1-(4′-Terphenyl- 4-yl)-2-phenyl-ethanol, Fp 197°C.

(c) 5(g) Phosphortribromid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 9,3(g) des oben unter 1 (b) erhaltenen Produktes in 250 ml Methylenchlorid und 30 ml N,N- Dimethylformamid bei 0°C gegeben. Die Lösung konnte sich innerhalb 1(h) auf 15°C erwärmen und wurde dann in Eiswasser gegossen. Ausgefallene feste Substanzen wurden abgetrennt, mit N,N-Dimethylformamid vermischt und zu der abgetrennten organischen Phase gegeben. Das erhaltene organische Gemisch wurde über MgSO₄ getrocknet bei unter 35°C auf ein geringes Volumen (ca. 30 ml) eingeengt. Dann wurden 80 ml Toluol zu der erhaltenen Suspension gegeben und das erhaltene Gemisch zu einer Lösung von Natrio-dimethylmalonat gegeben, die erhalten worden war durch Lösen von 2 g Natriumhydrid in 60 ml Toluol, enthaltend 8,6(g) Diethylmalonat, 200 mg Tetrabutylammoniumbromid und 10 ml N,N-Dimethylformamid. Das erhaltene Gemisch wurde 16(h) unter Rückfluß erhitzt und dann in Wasser gegossen. Entstandene Feststoffe wurden abfiltriert und die abtrennte organische Phase zu einem Öl eingedampft. Diese Öl wurde mit 12 g Natriumhydroxid in 150 ml Ethanol und 150 ml Wasser 6(h) unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Ethanol abgedampft und das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Diethylether zur Entfernung von Kohlenwasserstoffen extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit wäßriger 2n Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt das Produkt 4,5(g) (38,8%) 1,1-Dicarboxy- 2-(4′-terphenyl-4-yl)-3-phenylpropan.

(d) 4 g des oben unter 4 (c) erhaltenen Produktes wurden in 100 ml Toluol mit 0,5 g Quinolin 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 40 ml Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde in 80 ml trockenem Toluol gelöst, unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 4 g Zinn-IV-chlorid in 4 ml Toluol schnell zugetropft. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C schnell gerührt und Eis und konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und die organische Phase dann abgetrennt, mit wäßriger 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen über MgSO₄ getrocknet und zu einem rohen Produkt eingedampft, das durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluens gereinigt wurde. Man erhielt als Produkt 0,5 g (14%) 3-(4′Terphenyl-4-yl)-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on, Fp 177°C.

(e) 250 mg Natriumborhydrid wurden unter Rühren zu einem Gemisch von 0,5 g des nach 4 (d) erhaltenen Produktes in 30 ml Methylenchlorid und 15 ml Ethanol bei Raumtemperatur (20°C) zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren wurde das Gemisch eingedampft, Wasser zugegeben und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt als Produkt 0,5 g 3-(4′-Terphenyl-4-yl)-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphtol, Fp 162°C.

(f) Die oben unter 1 (i) angegebene Reaktion wurde wiederholt unter Verwendung des Produktes nach 4 (e) anstelle desjenigen nach 1 (h). Man erhielt 0,58 g (84%) 3-[3-(4′-Terphenyl-4-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]-4-hydroxycumarin, Fp 142°C.
Analyse: C₃₇H₂₈O₃
berechnet: 85,4 C, 5,4 H
gefunden: 84,9 C, 5,4 H

Beispiel 5 Herstellung von 3-{3-[4-(4-Phenylbenzyloxy)phenyl]-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

(a) 3-(4-Hydroxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (hergestellt wie auf Seiten 20 und 21 der EP-A-98 629 angegeben) wurde mit 4-Brommethylbiphenyl unter entsprechenden Bedingungen, wie oben bei 1 (g) angegeben, umgesetzt. Man erhielt als Produkt 3-[4-(4-Phenylbenzyloxy)phenyl]-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on (49%), Fp 156 bis 157°C.

(b) Das oben unter 5 (a) erhaltene Produkt wurde unter entsprechenden Bedingungen wie oben für 1 (h) angegeben, reduziert. Man erhielt als Produkt 3-[4-(4-Phenylbenzyloxy)phenyl] -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol (ca. 100%), Fp 121-122°C.

(c) 2 g des nach 5 (b) erhaltenen Produktes wurden 45 min bei 160 bis 170°C mit 1 g 4-Hydroxycumarin erhitzt. Das Gemisch konnte sich abkühlen, wurde in Methylenchlorid gelöst und durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von 3 Vol.-% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt als Produkt 0,5 g (18%) 3-{3-[4-(4-Phenylbenzyloxy)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyl}-4-hydroxycumarin, Fp 228-229°C.
Analyse: C₃₈H₃₀O₄
berechnet: 82,9 C, 5,4 H
gefunden: 82,8 C, 5,4 H

Beispiel 6 Herstellung von 3-{3-[4-(4′-Brombiphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

(a) 4-Brommethyl-4′-brombiphenyl wurde unter den oben unter 5 (a) angegebenen Bedingungen umgesetzt. Man erhielt als Produkt 3-[4-(4′-Brombiphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]-3,4-dihydro- naphthalin-1(2H)-on (46%), Fp 187°C.

(b) Das nach 6 (a) erhaltene Produkt wurde unter entsprechenden Bedingungen wie unter 5 (b) oben angegeben reduziert. Man erhielt als Produkt 3-[4-(4′-Brombiphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol (ca. 100%), Fp 149°C.

(c) Die oben unter 5 (c) angegebene Reaktion wurde wiederholt, wobei das Produkt nach 6 (b) anstelle desjenigen nach 5 (b) verwendet wurde. Man erhielt als Produkt 3-{3-[4-(4′-Brombiphenyl- 4-ylmethoxy)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}- 4-hydroxycumarin (10%) Fp 112°C.

Beispiel 7 Herstellung von 3-{-[4-(4′-Chlorbiphenyl-4-yloxy)phenyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

(a) 20(g) Kalium-tert.-butoxid wurden zu einer Lösung von 33 g 4-Chlor-4′-hydroxybiphenyl (Fp 142°C, hergestellt wie in J.A.C.S. 2219, 1964 angegeben) in 200 ml Methanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff mit 83(g) p-Bromtoluol, 1 g Kupferpulver und 80 ml Dimethylsulfoxid vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde 16 h bei 190°C unter Rückfluß erhitzt, 9 g Kaliumhydroxid zugegeben und das Gemisch weitere 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridauszug wurde mit Wasser gewaschen über MgSO₄ getrocknet und zu einem rohen Produkt in Form eines Öls, das sich beim Stehen verfestigte, eingedampft. Dieses rohe Produkt wurde mit 60/80 Petrolether verrieben und ergab 10 g (29%) 1-(4′-Chlorbiphenyl- 4-yloxy)-4-methylbenzol, Fp 130°C.

(b) 23 g des oben unter 7 (a) erhaltenen Produktes, 17 g N-Bromsuccinimid und 5 mg Azobisisobutyronitril wurden 6 h in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff unter einer Wolfram-Lampe unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Feststoff abfiltriert und die Tetrachlorkohlenstofflösung zu einem braunen festen Rückstand eingedampft, der mit 23 g Hexamin vermischt und 4 h in 200 ml Methylenchlorid unter Rückfluß erhitzt wurde. Beim Abkühlen entstand ein fester Niederschlag. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und mit 75 ml einer 50 Vol.-% wäßrigen Essigsäurelösung 6 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 15 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft, der durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluens gereinigt wurde. Man erhielt 12,2 g (50%) 4-(4′-Chlorbiphenyl4-yloxy)-benzaldehyd, Fp 123°C.

(c) Eine Lösung von 16,5 g sec.-Butyloxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran in 50 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur (20°C) unter Rühren zu einer Lösung von 11,5 g des Produktes von 7 (b) in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluens gereinigt. Man erhielt als Produkt 15 g (95%) sek-Butyl-4-(4′-chlorbiphenyl-4-yloxy)- cinnamat, Fp 109°C.

(d) Eine Lösung von 11 g Benzylchlorid in 150 ml trocknem Diethylether wurde unter heftigem Rühren zu einer Suspension von 12,5 g Magnesiumspänen in 100 ml Diethylether enthaltend ein Jodkristall als Initiator, unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Beim Abklingen des spontanen Siedens unter Rückfluß wurde die Etherlösung unter Stickstoff in einen Kolben, enthaltend 200 mg Kupfer-II-chlorid dekantiert. Zu diesem Gemisch wurde bei 0°C unter Stickstoff innerhalb von 30 min eine Lösung von 14 g des Produktes von 7 (c) in 150 ml Diethylether gegeben. Es wurde weitere 15 min bei Raumtemperatur (20°C) gerührt und die Lösung in einen Überschuß einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit 0,5 n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 19,4 g eines festen Rückstands, enthaltend sek-Butyl-3-[4-(4′-Chlorbiphenyl- 4-yloxy)phenyl]-4-phenyl-butanoat. 18 g dieses Rückstandes wurden mit 36 g (88%) Kaliumhydroxid in 36 ml Wasser und 100 ml Ethanol 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde abgedampft und das verbliebene wäßrige Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die verbliebene wäßrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert und die Auszüge mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt 15 g eines Rückstands enthaltend 3-[4-(4′-Chlorbiphenyl-4-yloxy)phenyl]-4- phenylbuttersäure. Dieser Rückstand (14 g) wurde in 70 ml Benzol 1 h mit 70 ml Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in 28 ml Benzol gelöst, auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 14 ml Zinn-IV-chlorid in 14 ml Benzol unter schnellem Rühren innerhalb von 3 min zugegeben. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wurde 45 min bei 0°C gerührt, Eis und ein Gemisch aus 28 ml Chloroform und 3 ml Diethylether zugegeben und das erhaltene Gemisch 15 min bei Raumtemperatur (20°C) gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Diethylether extrahiert. Die Etherauszüge wurden mit Wasser gewaschen über MgSO₄ getrocknet und zu einem rohen Produkt (17 g) eingedampft, das durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Toluol als Eluens gereinigt wurde. Man erhielt als Produkt 7,1 g (51%) bezogen auf die rohe Säure 3-[4-(4′-Chlorbiphenyl-4-yloxy)phenyl]-3,4-dihydronaphthalin-1- (2H)-on, Fp 118°C.

(e) Die oben unter 1 (h) angegebene Reaktion wurde wiederholt unter Verwendung des Produktes nach 7 (d) anstelle desjenigen nach 1 (g). Man erhielt als Produkt 3-[4-(4′-Chlorbiphenyl-4- yloxy)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol (95%), Fp 156,4°C.

(f) Die oben unter 1 (i) angegebene Reaktion wurde wiederholt unter Verwendung des Produktes nach 7(e) anstelle desjenigen nach 1 h. Man erhielt 3-{3-[4-(4′-Chlorbiphenyl-4-yloxy)phenyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin (93%), Fp 132°C.
Analyse: C₃₇H₂₄ClO₄
berechnet: 77,8 C, 4,7 H
gefunden: 77,0 C, 4,7 H

Beispiel 8 Herstellung von 3-{3-[4-(4′-Brombiphenyl-4-ylmethyl)phenyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

(a) Zu einer Lösung von 96,9 g 4-Brom-4′-benzylbiphenyl, hergestellt nach Can. J. Chem. 52, 1974, 1230, und 47 g Phenacetylchlorid in 500 ml Methylenchlorid wurden 44 g verriebenes Aluminiumchlorid bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Es wurde weitere 3 h bei 0 bis 10°C und dann weitere 20 h bei Raumtemperatur (20°C) gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in Eis in wäßriger 2n Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge wurden mit Wasser, wäßriger Natriumhydroxidlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Man erhielt einen Rückstand, der aus n-Propanol umkristallisiert wurde und 89 g (76%) Benzyl-4-(4′-brombiphenyl-4-ylmethyl)- phenyl-keton, Fp 113°C ergab.

(b) Die unter 1(b) oben angegebene Reaktion wurde wiederholt, wobei das Produkt von Stufe 8(a) anstelle desjenigen von 1(a) verwendet wurde. Man erhielt als Produkt 1-[4-(4′-Brombiphenyl- 4-ylmethyl)phenyl]-2-phenyl-ethanol (80%), Fp 119°C.

(c) 20 g Phosphortribromid wurden unter Rühren zu einer Lösung von 44,3 g des Produktes nach 8(b) in 450 ml Methylenchlorid bei 0°C unter Stickstoff zugetropft. Das Gemisch konnte sich innerhalb 1 h auf 18°C erwärmen und wurde dann in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridauszug wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das in 100 ml Toluol gelöst und zu einer Lösung gegossen wurde, bestehend aus 7 g (60 Gew.-%) Natriumhydrid, 100 ml Toluol, 15 ml N,N-Dimethylformamid, 32 g Diethylmalonat und 200 ml Tetrabutylammoniumbromid. Das erhaltene Gemisch wurde 16 h unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformauszug wurde über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Toluol als Eluens gereinigt wurde. Man erhielt als Produkt 40 g (70%) 1,1-Dicarbetoxy-2-[4-(4′-brombiphenyl-4-ylmethyl)phenyl]- -3-phenylpropan, Fp 71°C.

(d) Ein Gemisch aus 30 g des Produktes nach 8(c), 60 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser, 500 ml Ethanol und 100 ml Acetonitril wurde 8 h unter Rückfluß erhitzt. Beim Abdampfen von Ethanol und Acetonitril erhielt man eine wäßrige Lösung, die durch Zugabe von wäßriger 2n Salzsäure angesäuert wurde. Nach 30 min langem Rühren wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt als Produkt 25 g (93%) 1,1-Dicarboxy-2-[4-(4′-brombiphenyl-4- ylmethyl)phenyl]-3-phenylpropan, Fp 154,5°C.

(e) 20 g des Produktes nach 8(d) wurden in 400 ml Toluol, enthaltend 1 ml Chinolin 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde eingedampft, wobei ein Rückstand entstand. Dieser Rückstand (weniger als 5 g) wurde mit 75 ml Thionylchlorid in 75 ml Toluol vermischt und 2 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Benzol gelöst unter Rühren auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 15 ml Zinn-IV-chlorid in 15 ml Benzol innerhalb von 2 min zugetropft. Nach weiterem 15 minütigem Rühren wurde Eis zugegeben und anschließend 25 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure und 3 ml Diethylether. Nach 15 minütigem Rühren wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Beim Eindampfen erhielt man einen schwarzen öligen Rückstand, der durch Chromatographie über Kieselsäure unter Verwendung von Toluol als Eluensmittel gereinigt wurde. Man erhielt als Produkt 6,7 g (38%) 3-[4-(4′-Brombiphenyl-4-ylmethyl)- phenyl]-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)-on, Fp 119,2°C.

(f) Die unter 1 h angegebene Reaktion wurde wiederholt, wobei das Produkt von 8(e) anstelle desjenigen von 1 g verwendet wurde. Man erhielt als Produkt 3-[4-(4′-Brombiphenyl-4-yl- methyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol (95%), Fp 158°C.

(g) Die oben unter 1(i) angegebene Reaktion wurde wiederholt, wobei das Produkt von 8(f) anstelle desjenigen von 1 h verwendet wurde. Man erhielt 3-{3-[4-(4′-Brombiphenyl-4-ylmethyl)- phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin (92%), Fp 230,5°C.
Analyse: C₃₈H₂₉O₃Br
berechnet: 74,4 C, 4,7 H
gefunden: 74,3 C, 4,8 H

Beispiel 9 Herstellung von 3-{3-[4-(4-Biphenyl-4-ylbenzyloxy)phenyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

3-{3-[4-(4-Biphenyl-4-ylbenzyloxy)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyl}-4-hydroxycumarin, Fp 245-248°C wurde nach einem Verfahren analog dem in dem Beispiel 8 angegebenen hergestellt.

Beispiel 10 Herstellung von 3-{3-[4-(Biphenyl-4-ylmethyl)phenyl]1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

3-{3-[4-(Biphenyl-4-ylmethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphtyl}-4-hydroxycumarin, Fp 118-121°C, wurde nach einem Verfahren analog dem in dem Beispiel 8 angegebenen hergestellt.

Beispiel 11 Herstellung von 3-{3-[4-(Biphenyl-4-yloxy)phenyl]-1,2,3,4- tetrahydro-1-naphthyl}-4-hydroxycumarin

3-{3-[4-(Biphenyl-4-yloxy)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthyl}-4-hydroxycumarin,, Fp 124-127°C wurde nach einem Verfahren analog dem in Beispiel 7 beschriebenen hergestellt.

Beispiel 12

Die Antikoagulansaktivität der Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 11 wurde bestimmt durch Messung der Prothrombinzeit, die ein Maß für die Blutgerinnungseigenschaften und ein zuverlässiger Indikator für die Wirksamkeit eines Antikoagulansrodenticids ist. Das Verfahren zur Messung der Prothrombinzeit ist angegeben in Quick et al, Am. J. Med. Sci., 190, 501 bis 511, 1935.

Prothrombinzeiten wurden nach den speziellen im folgenden angegebenen Verfahren bestimmt. Die Testverbindungen wurden in einem Gemisch aus Polyethylenglykol 200 (d. h. Polyethylenglykol mit einer mittleren Molekularmasse von 200) und Triethanolamin (9 : 1 Gewicht : Gewicht) gelöst und in Reihe mit dem gleichen Lösungsmittelsystem verdünnt, um Konzentrationen von 5,0, 2,5, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,45, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,2 bzw. 0,1 mg/ml zu erhalten.

Da diese Verdünnungen eine bekannte Menge (mg/ml) der zu untersuchenden Substanz enthalten, liefert die Verabreichung einer beliebigen Lösung an das Versuchstier in einer Menge von 1 ml/kg Körpergewicht (z. B. 0,25 ml an eine Rate von 250 g), eine Dosis in ml/kg, die zahlenmäßig der Konzentration der Lösung entspricht. In diesem Falle sind die Ausdrücke Konzentration und Dosis synonym.

Als geeignete Dosen wurde ein Bereich von mindestens 3 aufeinanderfolgenden Dosen aus der oben angegebenen Verdünnungsreihe angewandt, von dem angenommen wurde, daß er zu einem Bereich von Zunahme der Prothrombinzeit-Werten von 0 auf 100% führte, so daß die Dosis/Ansprech-Kurve analog konstruiert werden konnte.

Die Dosen wurden den Testtieren (männlichen Wistar-Ratten von 200 bis 250 g) intraperitoneal injiziert. 3 Tage nach der Injektion wurde durch Herzpunktion Blut entnommen, während die Tiere unter "Halothan" Anästhesie gehalten wurden.

Bei jedem Test für eine spezielle Verbindung wurden 3 Ratten verwendet und 3 Prothrombinzeit-Bestimmungen an jeder Blutprobe durchgeführt. Die Prothrombinzeiten wurden bestimmt mit Hilfe der modifizierten einstufigen Methode nach Quick. Die prozentuale Zeitverlängerung jeder Prothrombinzeit wurde bestimmt, indem einer beliebig festgesetzten Prothrombinzeit von 12 s der Wert 0% Zunahme zugeorndet wurde und der Wert 100%ige Zunahme einer Prothrombinzeit, die willkürlich auf 212 s verlängert war. Die Ergebnisse wurden auf einem log-Papier aufgetragen und die bestpassende Kurve durch die Punkte gezogen und die Prothrombinzeit ED50 aus der Kurve abgelesen. Für einige Verbindungen wurden auch LD50 Daten folgendermaßen bestimmt: Die Verbindungen wurden in einem Gemisch aus Polyethylenglykol 200 und Triethanolamin (9 : 1 Gewicht : Gewicht) gelöst und eine Verdünnungsreihe in dem gleichen Lösungsmittel-System hergestellt, um Konzentrationen von 10,0, 4,64, 2,15, 1,00, 0,464, 0,215 bzw. 0,10 mg/ml zu erhalten.

Da diese Konzentrationen eine bekannte Menge Wirkstoff (mg/ml) enthalten führt die Verabreichung einer beliebigen Lösung an ein Versuchstier in einer Menge von 1 ml/kg Körpergewicht zu einer Dosis in mg/kg, deren Zahlenwert der Konzentration der Lösung entspricht.

Als geeignete Dosen wurde einem Bereich von 4 aufeinanderfolgenden oralen Dosen der Verdünnungsreihe angewandt, die ausreichten eine geringe Todesrate pro Gruppe bei der niedrigsten Dosis und eine hohe Todesrate bei der höchsten Dosis zu ergeben. Die tatsächlichen oralen LD₅₀-Werte wurden dann bestimmt, entsprechend den Tabellen in der Veröffentlichung von Horns' "Simplified LD₅₀ (or ED₅₀) Calculations", Biometrics, 12, 311-322.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle angegeben, die als Vergleichswerte Daten enthält, die mit den handelsüblichen Rodenticiden Warfarin und Difenacoum erhalten wurden.

Tabelle

Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 (Wirkstoff) können in rodentizide Mittel eingebaut werden, wie durch die folgenden Beispiele angegeben.

(1) Köderkonzentrate (Grundgemische)

Köderkonzentrate der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Gew.-% (a) Wirkstoff50 Salz (NaCl)10 Kreide25 amorphe Kieselsäure (Gasil) 5 Eurocert Indigo Carmin (Warnfarbstoff)10

Gew.-% (b) Wirkstoff 0,05 Salz10 Zucker10 amorphe Kieselsäure (Aerosil-200) 2 Eurocert Indigo Carmin (Warnfarbstoff) 5 gemahlene Gerste (Ködergrundsubstanz)72,95

Der Wirkstoff, Warnfarbstoff und andere Bestandteile wurden miteinander vermischt und im Falle von (b) homogen mit der Ködergrundsubstanz vermischt.

Zur Verwendung als einfache feste Köder wurden die erhaltenen Köderkonzentrate durch Vermischen von entsprechenden Mengen Ködergrundsubstanz verdünnt.

(2) Feste (granulatförmige) Köder

Feste granulatförmige Köder der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Gew.-% (c) Wirkstoff 0,025 Zucker10 amorphe Kieselsäure (SILICA HP21) 1 Helio Fast Blue (Warnfarbstoff) 0,1 Sojabohnenöl 1 Hafermehl (Pin-head oatmehl) (Ködergrundsubstanz)87,875

Gew.-% (d) Wirkstoff 0,0005 Salz 0,1 Saccharin 0,1 amorphe Kieselsäure (SILICA HP21) 0,1 Helio Fast Blue (Warnfarbstoff) 0,05 Mineralöl 2 ganzer Weizen (Ködergrundsubstanz)97,6495

Der Wirkstoff, Warnfarbstoff und andere Bestandteile wurden miteinander vermischt und dann homogen mit der Ködergrundsubstanz.

(3) Feste Köder in Form von Blöcken und Pellets

Feste block- und pelletförmige Köder der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Gew.-% (e) Wirkstoff 0,025 Mono-natriumglutamat 0,5 Solvent Blue-A (Warnfarbstoff) 0,15 amorphe Kieselsäure (Syloid) 0,1 Fischmehl (Ködergrundsubstanz)10 Hafermehl (Ködergrundsubstanz)30 Roggen (Ködergrundsubstanz)29,225 Paraffinwachs30

Gew.-% (f) Wirkstoff 0,0005 Zucker 7,5 Lactose15 Solvent Blue-A (Warnfarbstoff) 0,15 Maismehl (Köder)20 Paraffinwachs57,3495

Der Wirkstoff, Warnfarbstoff und andere Bestandteile wurden vermischt und homogen mit der/den Ködergrundsubstanzen(en) und Paraffinwachs vermischt und entweder zu 20 g schweren wasserbeständigen Blöcken in einer Form verpreßt oder zu Pellets (4 mm Durchmesser · 7 bis 15 mm Länge) extrudiert.

(4) Suspensionskonzentrate

Es wurden Suspensionskonzentrate der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Gew.-% (g) Wirkstoff50 Ligninsulfonat 3 Polyethylen-polypropylenglykol15 Polysaccharid 0,5 Bentonit 7,5 Monethylenglykol 2,5 Diphenyl Brilliant Blue (Warnfarbstoff) 0,1 Wasser,10auf 100

Gew.-% (h) Wirkstoff1 Saccharin 5 Ligninsulfonat 2,5 Polymethacrylat3 Bentonit5 Diphenyl Brilliant Blue (Warnfarbstoff)0,1 Wasser,10auf 100

Das Ligninsulfonat und Bentonit wurden mit der Gesamtmenge Wasser vermischt und der Wirkstoff zu der erhaltenen Dispersion zugegeben und das Gemisch in einer Naßmühle vermahlen vor der Zugabe der restlichen Bestandteile und Wasser auf 100% und Mischen bis zur Homogenität.

Suspensionskonzentrate können zur Herstellung von Gelzubereitungen verwendet werden. Wahlweise können zur Verwendung in einfachen festen Ködern die erhaltenen Suspensionskonzentrate mit Ködergrundsubstanz vermischt und die festen Konzentrate homogen mit weiteren Mengen Ködergrundsubstanz vermischt werden.

(5) Gele

Es wurden Gele der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Gew.-% (i) Wirkstoff 5 Natriumalginat10 Calciumsulfat10 Carboxypolymethylen 5 Polysaccharid 5 Natriumstearat 2 Polypropylenglykol 5 amorphe Kieselsäure (Aerosil-200)20 Chloramine Sky Blue (Warnfarbstoff) 0,5 Wasser,10auf 100

Gew.-% (j) Wirkstoff 0,005 Polypropylenglykol20 amorphe Kieselsäure (Aerosil-200)30 Chloramine Sky Blue (Warnfarbstoff) 0,05 Polyethylenglykol40 Carboxycellulose 9,945

Die Komponenten des grenzflächenaktiven Mittels wurden (soweit erforderlich) mit etwas Wasser vermischt, der Wirkstoff unter Vermahlen in einer Naßmühle zugesetzt und die verbliebenen Bestandteile zugegeben und das Gel bis zur Homogenität vermischt. Die Gele wurden in Rinnen gegossen und in Laufwege von Nagetieren gelegt.

(6) Stäubemittel

Stäubemittel (Tracking Dusts) der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

Gew.-% (k) Wirkstoff 5 Direct Blue (Warnfarbstoff) 2,5 amorphe Kieselsäure (Sipernat 17) 1 Gips (Pulver)91,5

Gew.-% (l) Wirkstoff 0,05 Direct Blue (Warnfarbstoff) 0,1 amorphe Kieselsäure (Sipernat 17) 0,5 basische Schlacke (Pulver)99,35

Der Wirkstoff, Warnfarbstoff und amorphe Kieselsäure wurden homogen in dem anorganischen Pulver dispergiert. Die Stäubemittel wurden in Laufgänge von Nagetieren gestäubt oder in einer Tiefe von 1 bis 2 mm auf den Laufwegen von Nagetieren ausgelegt.

(7) Wasserköder

Es wurden Wasserköder der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Gew.-% (m) Wirkstoff 0,025 Zucker 5 Akkaziagummi10 Natriumcellulose-glykolat 5 Paper Blue Dye (Warnfarbstoff) 0,025 Wasser,10auf 100

Gew.-% (n) Wirkstoff 0,0005 Glycerin 5 Sorbit 5 Triethanolamin 0,05 Carboxymethylcellulose 2,5 Polyoxyethylensorbitan-monolaurat 2 Wasser,10auf 100

Der Wirkstoff wurde mit den anderen Bestandteilen vermischt, um ein Konzentrat zu erhalten, das mit Wasser verdünnt wurde.

Wasserköder werden häufig in trockenen Umgebungen wie Warenhäusern und Hühnerställen (deep liter chicken houses) verwendet, wo die Nagetiere die Zufuhr von Trinkwasser benötigen.

Claims

1. 4-Hydroxycumarin-Verbindungen der allgemeinen Formel in der R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff- und Halogenatomen und R eine Gruppe angibt der Formel in der einer der Indices n und n′ 0 und der andere 0 oder 1 ist, D eine Gruppe -O-, -(CH₂)_m- oder -O(CH₂)_m- bedeutet, in der m 1 oder 2 ist, und X einen Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, CN, CF₃, OCF₃, C₁-₆-Alkyl und C₁-₆-Alkoxy, mit der Maßgabe, daß wenn n 1 und D -OCH₂- ist, X außerdem eine Phenylgruppe sein kann, die gegebenenfalls in 4-Stellung substituiert ist durch einen Substuenten ausgewählt aus Halogen, CN, CF₃, OCF₃, C₁-₆-Alkyl und C₁-₆-Alkoxy.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² beide Wasserstoffatome sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß m 1 ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom oder CN, CF₃, OCF₃, Methyl oder Methoxy bedeutet oder wenn n 1 und D -OCH₂- ist, X eine Phenylgruppe ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff, Chlor oder Brom oder CN oder CF₃ ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß X Wasserstoff, Chlor oder Brom oder CF₃ ist.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxycumarin thermisch kondensiert mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R¹, R² und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet oder dem entsprechenden Dihydronaphthalin.

8. Rodenticides Mittel enthaltend einen Träger und als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.