DE3427859C2 - Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim - Google Patents

Description

Cefuroxim, (6R,7R)-7-[Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-carbamoyloxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, wie sie in der britischen Patentbeschreibung 1 453 049 beschrieben und bean­ sprucht ist, ist ein wertvolles Breitband-Antibiotikum, das durch hohe Aktivität gegenüber einem weiten Bereich von gram­ positiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für β-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird.

Cefuroxim kann in der Human- oder Veterinärmedizin als nicht- toxisches Derivat, d. h. eines, das bei der Dosierung, bei der es verabreicht wird, physiologisch annehmbar ist, verabreicht werden. Solche nicht-toxischen Derivate umfassen zweckmäßig solche Salze, z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Salze organischer Basen, welche beim Vermischen mit sterilem,pyrogen­ freiem Wasser wäßrige Lösungen oder Suspensionen zur Injektion bilden. In der britischen Patentbeschreibung 1 453 049 ist das Natriumsalz von Cefuroxim als eine Substanz beschrieben, die zur Verabreichung durch Injektion gut geeignet ist, und es ist nun als ein Antibiotikum von außergewöhnlichem Wert anerkannt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird dieses Natriumsalz im folgenden als Natrium-Cefuroxim bezeichnet.

In der britischen Patentbeschreibung 2 043 070 ist ein Verfah­ ren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim, ausgehend von (6R,7R)-7-[Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy­ methylceph-3-em-4-carbonsäure beschrieben, das die Reaktion dieser Verbindung mit Trichloracetylisocyanat und anschlie­ ßende Behandlung des Produkts mit einem Alkohol und einer Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat umfaßt. Während diese Reaktion eine Anzahl von Vorteilen gegenüber früher vorgeschla­ genen Verfahren im Hinblick auf die kleine Anzahl von durch­ geführten Stufen und der allgemeinen Einfachheit aufweist, be­ steht noch ein Bedürfnis, ein reineres Produkt herstellen zu können und auch ein einfacheres und wirtschaftlicheres Ver­ fahren, das dieses liefert.

Insbesondere erfordert das Verfahren gemäß britischer Patent­ beschreibung 2 043 070 einen speziellen Schritt der Zugabe eines Alkohols zu dem Produkt in Anwesenheit einer Base zur Alkoholyse der Schutzgruppe. Dies schafft ein Mehrkomponenten- organisches Lösungsmittelsystem, aus dem das Natrium-Cefuroxim als Solvat auskristallisiert, gewöhnlich als Tetrahydrofuran- Solvat, und dieses Solvat muß getrocknet werden, um das Natrium- Cefuroxim zu erzeugen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefur­ oxim von höherem Reinheitsgrad gefunden, das viele der Kompli­ kationen des bisherigen Verfahrens vermeidet. Das neue Ver­ fahren ist tatsächlich in der Lage, ein Natrium-Cefuroxim in einem Reinheitsgrad zu liefern, der ausreichend hoch ist, daß es direkt als Ausgangsmaterial verwendet werden kann entweder bei der Herstellung von Natrium-Cefuroxim in einer Reinheit, die sehr gut geeig­ net als Einführungsmaterial zur Herstellung eines hochreinen sterilen Handelsprodukts ist, oder es kann als Ausgangsmaterial verwendet werden, aus dem andere wertvolle pharmazeutische Produkte in hoher Ausbeute und großer Reinheit erzeugt werden können. Andere besonders wertvolle pharmazeutische Produkte, welche aus dem gemäß der Erfindung hergestellten Natrium- Cefuroxim hergestellt werden können, sind Cefuroxim-Ester, wie der 1-Acetoxyethylester von Cefuroxim (Cefuroxim-Axetil). Dieser kann nicht leicht bei Verwendung des Produkts gemäß britischer Patentbeschreibung 2 043 070 hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Her­ stellung von Natrium-Cefuroxim, dadurch gekennzeichnet, daß (6R,7R)-7-[Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3- hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure mit Chlorsulfonyl-isocya­ nat in Methylacetat oder Ethylacetat umgesetzt wird, das ent­ standene Zwischenprodukt in situ durch Zugabe eines wäßrigen Mediums hydrolysiert wird und durch Zugabe von Natrium-2-ethyl­ hexonat zur Methylacetat- oder Ethylacetatlösung das Na­ trium-Cefuroxim gebildet wird.

Der Einsatz von Chlorsulfonylisocyant bei einer Umsetzung der vorliegenden Art war zwar bereits bekannt (vgl. DE-A-28 18 025 und DE-A-25 50 151) ebenso wie die Verwendung von Ethylacetat als Reaktionslösungsmittel und von Natrium-2-ethylhexanoat als Reagens für die Natriumsalzbildung (vgl. DE-A-30 05 564). Dem Stand der Technik war jedoch nicht zu entnehmen, wie im ein­ zelnen vorzugehen ist, um auf einfache Weise zu einem Produkt mit hoher Reinheit zu gelangen.

Erfindungsgemäß wird die Reaktion der (6R,7R)-7-[Z-2-(Fur-2- yl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-car­ bonsäure mit dem Clorsulfonyl-isocyanat zweckmäßig bei einer Temperatur von -25° bis +25°C durchgeführt. Die Hydrolyse des entstandenen Zwischenprodukts wird vorzugsweise bei einer Tem­ peratur von +10° bis 30°C durchgeführt. Nach der Zugabe des Natrium-2-ethylhexanoats wird das Natriumcefuroxim in hoher Reinheit isoliert.

Die Reaktion wird vorzugsweise von etwa -15° bis -5°C durch­ geführt.

Die Hydrolyse, welche einen Teil des Gesamtverfahrens bildet, wird durch Zugabe eines wäßrigen Mediums zu dem Reaktionsgemisch durchgeführt. Das wäßrige Medium ist vor­ zugsweise Wasser, obzwar auch ein Gemisch von Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Keton wie Aceton, verwendet werden kann. Das wäßrige Medium wird wünschenswerterweise rasch zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Hydrolyse wird wünschenswerterweise bei 10 bis 25°C durch­ geführt.

Das Natrium-2-ethylhexanoat kann zu der Lösung des Produkts der Hydrolyse entweder als Feststoff oder als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Niedrig-Alkylester, Alkohol oder Keton, beispielsweise Methyl- oder Ethylacetat, Ethanol oder Aceton, oder Wasser, zugesetzt werden.

Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erzeugte Natrium­ cefuroxim ist hoch rein, wobei der Reinheitsspiegel häufig 90% Masse/Masse (m/m) übersteigt (unkorrigiert für restliche Lösungsmittel). Ein solches Material ist außerordentlich ge­ eignet für weitere Verarbeitung, beispielsweise zur Herstellung eines hoch reinen sterilen Cefuroxims oder eines Esters von Cefuroxim, wie Cefuroxim-1-acetoxyethylester (Cefuroxim- Axetil) mit einem sehr hohen Reinheitsgrad.

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Bei­ spiele näher erläutert. Alle Temperaturen sind in °C.

Beispiel 1 Natrium-Cefuroxim

226 ml Chlorsulfonylisocyanat wurden zu einer Lösung von 10 ml Triethylamin in 3,7 l Methylacetat gegeben. Die entstandene klare Lösung wurde auf -15°C abgekühlt und eine Suspension von 763 g (6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7-[Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyimino­ acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 2,3 l Methylacetat, die auf -15°C vorgekühlt war, wurde während 10 Minuten zugesetzt. Der verbleibende Feststoff wurde mit 700 ml Methylacetat ein­ gespült. Das Gemisch wurde bei -5°C während 30 Minuten ge­ rührt, wobei nach 10 Minuten eine klare Lösung erhalten wurde. 1,2 l Wasser wurden bei 18°C schnell zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei die Temperatur rasch auf 10° und dann langsam auf 17°C anstieg. Das Gemisch wurde während 60 Minuten bei 15°C gerührt und ergab eine dicke weiße Suspension. 3,6 l Methylacetat wurden zugesetzt und anschließend erfolgte eine gleichbleibende Zugabe einer Lösung von 288 g Natriumhydroxid in 5,2 l Wasser. Dies ergab eine klare Zwei-Phasen-Mischung bei 26°C mit einem pH-Wert von 2,35. Die Schichten wurden ge­ trennt und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 600 g Natriumchlorid in 2 l Wasser gewaschen. Die zwei wäßrigen Schichten wurden nacheinander mit 2 l Methylacetat gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 76 g Norit SX Plus-Kohle während 30 Minuten gerührt und durch ein Bett von Hyflo Supercel filtriert, wobei das Bett mit 1,5 l Methylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Wasch­ flüssigkeiten wurden vereinigt und bei 20°C gerührt, während eine Lösung von 388 g Natrium-2-ethylhexanoat in einem Ge­ misch von 2 l Methylacetat und 40 ml Wasser während 20 Minu­ ten zugesetzt wurde und eine weiße Suspension mit einem pH von 5,5 ergab. Die Suspension wurde während 10 Minuten gerührt und filtriert und der Kuchen wurde mit 5 × 1 Methylacetat gewaschen, trockengesaugt und bei 30°C im Vakuum während 24 Stunden getrocknet und ergab 851,9 g Natrium-Cefuroxim [α] + 60°C (c 0,5; 0,1M pH 4,5 Puffer) λmax (H₂O) 273 nm (E 387); Verunreinigungen aufgrund hplc 2% m/m.

Analyse (hplc) 92% m/m; Wassergehalt (Karl Fischer) 2,8% m/m; Lösungsmittel (glc) 0,5% m/m.

Beispiel 2 Natrium-Cefuroxim

39,0 ml Chlorsulfonyl-isocyanat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,5 ml Triethylamin in 280 ml Ethylacetat, die auf -10°C vorgekühlt war, gegeben, wobei die Temperatur der Mischung auf 0°C anstieg. Dieses Gemisch wurde wieder auf -10°C gekühlt und eine Suspension von 114,4 g (6R,7R)-3- Hydroxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph- 3-em-4-carbonsäure in 350 ml Ethylacetat, die auf -12°C vor­ gekühlt war, wurde durch Stickstoffdruck eingeblasen. 60 ml Ethylacetat wurden verwendet, um den restlichen Feststoff durchzuwaschen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg auf 0°C. Das Gemisch wurde bei 0 bis 3°C während 40 Minuten gerührt und ergab eine klare Lösung, welche unter Stickstoff­ druck während 2 1/2 Minuten in eine gerührte Mischung von 180 ml Wasser und 300 ml Aceton, die auf 8°C vorgekühlt war, eingeblasen wurde. 60 ml Ethylacetat wurden als Leitungs­ waschung verwendet. Die Temperatur des Gemisches stieg all­ mählich auf 25°C und ein körniger weißlicher Niederschlag bildete sich nach etwa 10 Minuten. Das Rühren wurde für ins­ gesamt 60 Minuten fortgesetzt, bevor 450 ml Aceton und dann während 5 Minuten eine auf 5°C vorgekühlte Lösung von 48 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser zugesetzt wurde. Dies ergab eine klare Zwei-Phasen-Mischung bei 29°C mit einem pH von 2,2. Die Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 90 g Natriumchlorid in 300 ml Wasser gewaschen. Die beiden wäßrigen Schichten wurden nacheinander rückextrahiert mit dem gleichen Anteil von 150 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 11,5 g SS 110-Kohle während 1 Stunde gerührt. Die Kohle wurde durch Filtrie­ ren auf einem Bett von Hyflo Supercel, das mit einem Gemisch von 150 ml Aceton und 150 ml Ethylacetat, angewandt in zwei Teilen, gewaschen wurde, entfernt und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt. 54,9 g Natrium-2-ethyl­ hexanoat wurden in einem Gemisch von 300 ml Aceton und 3 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Filtrieren durch ein Bett von Hyflo Supercel, das mit 150 ml Aceton gewaschen wurde, geklärt. Die vereinigten Waschflüssigkeiten und das Filtrat wurden während 25 Minuten zu der gerührten Cefuroxim-Lösung gegeben und ergaben eine Suspension mit einem pH von 6,3. Die Suspension wurde während 10 Minuten gerührt und filtriert und der Kuchen wurde durch Verdrängung mit 4 × 150 ml Aceton gewaschen, für 10 Minuten trockengesaugt und im Vakuum bei 20°C getrocknet und ergab 130,25 g Natrium-Cefuroxim [α] + 60° (c 0,5; 0,1M pH 4,5 Puffer); λmax (H₂O) 273 nm, (E 382); Verunreinigungen aufgrund hplc 1,8% m/m. Analyse (hplc) 92% m/m; Wasser (Karl Fischer) 2,6% m/m; Lösungsmittel (glc) 0,75% m/m.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim, dadurch gekennzeichnet, daß (6R,7R)-7-[Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxy-imino­ acetamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure mit Chlor­ sulfonyl-isocyanat in Methylacetat oder Ethylacetat umgesetzt wird, das entstandene Zwischenprodukt in situ durch Zugabe eines wäßrigen Mediums hydrolysiert wird und durch Zugabe von Natrium-2-ethylhexanoat zur Methylacetat- oder Ethylacetatlö­ sung das Natrium-Cefuroxim gebildet wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der (6R,7R)-7-[Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyimino-acetami­ do]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure mit dem Chlorsulfo­ nyl-isocyanat bei einer Temperatur von -25°C bis 25°C durch­ geführt wird.

3. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse des Zwischenprodukts bei einer Temperatur von +10°C bis +30°C durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige Medium Wasser oder ein Gemisch von Wasser und einem Keton ist.