DE3421789A1 - Arzneimittel aus dem thymus und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
Arzneimittel aus dem thymus und verfahren zu dessen herstellungInfo
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Description
ARZNEIMITTEL AUS DEM THYMUS UND VERFAHREN 3 4 217 8 9
ZU DESSEN HERSTELLUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet
der Medizin, insbesondere auf ein Arzneimittel aus dem Thymus und auf ein Verfahren zu dessen Herstellung
und kann zur Wiederherstellung der gestörten Prozesse der Immunogenese, Regenerierung, Hämopoese, Hämokoagulation
und zur Normalisierung des Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsels
beim Menschen verwendet werden.
Es ist bekannt, daß in den Extrakten aus dem Thymus (Thymusdrüse ) der Menschen und Tiere physiologisch wirksame
Stoffe enthalten sind, die das Wachstum und die Entwicklung des Organismus sowie einige immunologische und
metabolische Prozesse beeinflussen (Comsa T., Amer. J.Med.
Sei. 250, 79, 1965; Goldstein A. et al., J.Immunol. 140,
559, 1970; SU-PS Nr. 459227, US-PS Nr. 4120951).
Nach den Literaturangaben wird der Extrakt aus dem Thymusgewebe von Kälbern (Thymozin) zum therapeutischen
Ziel zur Wiederherstellung der Funktion des Immunitätssystems beim Menschen bei einigen onkologischen Erkrankungen
und Erkrankungen mit angeborener Insuffizienz des immunologischen Systems verwendet (Goldstein A. et al.,
Transplant Proc. 7. 1 (suppl. I), 681, 1975» Sakai et al.,
Cancer 56, 5, 975, 1975).
Die Einführung von Thymozin den Kranken führte zur Wiederherstellung der gestörten immunologischen Reaktivität
des Organismus. Nichtsdestoweniger sind bis heute die therapeutische Effektivität der physiologisch wirksamen
Stoffe aus dem Thymusgewebe sowie die Indikationen zu deren Verwendung in der medizinischen Praxis nicht genügend untersucht
norden.
Heutzutage ist ein Arzneimittel aus dem Thymusgewebe - Thymozin bekannt (Goldstein A. et al. Proo. Nat.
Acad. Sei. USA, 69, 7, 1800, 1972), das einen Komplex (gegen 50 Komponenten) der sauren Polypeptide von 1000 bis
14000 Dalton Molekularmasse darstellt (Hooper et al., Ann.
N.-Y. Acad. Sei., 249, 125, 1975). Thymozin wird folgenderweise hergestellt (Hooper et al., 1975). Man homogenisiert
Q/. 9 1 7 Q q _ 4 —
den Kalberthymus in einer 0,15 molaren NaCl-Lösung, zentrifugiert
bei 14000 g, isoliert die Flüssigkeit über dem Niederschlag, erwärmt diese bei einer Temperatur von
80 0C, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und
gibt der zurückgebliebenen Lösung 5 Azetonvoluaiina hinzu.
Man trocknet den erhaltenen Niederschlag auf dem Filter, löst dann wieder auf und salzt mit Ammoniumsulfat zuerst
bei der 25%igen Sättigung und dann bei der 50%igen
Sättigung aus. Man filtriert das nach der Aussalzung erhaltene
Präzipitat, entsalzt auf einer Kolonne mit SeI-fadex G-25 und lyophilisiert. In der gegebenen Reinigungsstufe
besitzt der erhaltene Komplex der im Arzneimittel
enthaltenen Polypeptide die am deutlichsten ausgeprägte biologische Wirksamkeit -die Fähigkeit, die Zellenimmunität
anzuregen (Hooper et al., 1975)·
Eine weitere Präparatreinigung führt zur Herabsetzung
der biologischen Wirksamkeit.
Das nach dem genannten Verfahren erhaltene Thymozin besitzt einen Komplex der sauren Polypeptide mit einem isoelektrischen
Punkt von 3,5 bis 6,7 and der Molekularmasse
von 1000 bis 14000 Dalton unter bedeutendem Vorherrschen der Asparagin- und Glutaminsäure, die insgesamt 50 Masse%,
bezogen auf die Thymozinmasse, betragen.
Bs muß gesagt werden, daß das Herstellungsverfahren von Thymozin kompliziert, mehrstufig (10 Stufen) ist. Die
Verwendung dieses Verfahrens unter großtechnischen Bedingungen
ist mit bestimmten Schwierigkeiten verbunden (solche Vorgänge, wie Ultrazentrifugieren, Verwendung von
Sefadexen). Das Verfahren sichert keine genügend hohe Ausbeute an Arzneimittel Thymozin. Bei einer Reihe von Kranken
ruft Thymozin Nebeneffekte und allergische Reaktionen hervor. Die therapeutische Effektivität von Thymozin und
die Möglichkeit, dieses in der medizinischen Praxis zu
verwenden, sind nicht vollständig untersucht worden.
yj Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, solch ein
Arzneimittel aus dem Thymusgewebe, das Polypeptide alkalischer Natur enthält, durch die Auswahl entsprechender
technologischer Herstellungsvorgänge zu entwickeln, das
ein breiteres pharmakologisehes Wirkungsspektrum unter
Ausbleiben der Nebeneffekte und allergischen Reaktionen bei dessen Anwendung besitzt.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß ein das PoIypeptide
mit dem isoelektrischen Punkt von 3,5 bis 6,7 enthaltende Arzneimittel aus dem Thymus, vorgeschlagen
wird, das erfindungsgemäß Polypeptide von 600 bis 6000
DaIton Molekularmasse enthält, von denen 10 bis 20 Masse%
einen isoelektrischen Punkt von 7 bis 9 und eine Molekularmasse
von 2000 bis 4000 Dalton haben.
Die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
aus dem Thymus in der medizinischen Praxis gestattet, die herabgesetzte immunologische Reaktivität des Organismus
anzuregen ,die Aktivität der Reparationsprozesse und
der Hämopoese zu fördern sowie der Entwicklung der Infektions- und Destruktionsprozesse im Organismus vorzubeugen,
was ermöglicht, eine Reihe der Ecke anklingen effektiver zu kurieren oder deren Entwicklung beim Menschen
vorzubeugen. Die Verwendung des Arzneimittels aus eiern Thymus unter stationären Bedingungen gestattet, die
Behandlungsdauer der Kranken mit chronischen Erkrankungen und gestörten Regenerierungsprozessen wesentlich herabzusetzen,
was bei der Verwendung der Erfindung in der Medizin ausschlaggebend sein kann·
Zum Unterschied von den bekannten Präparaten aus dem Thymus regt das erfindungsgemäße Arzneimittel aus dem
Thymus dank dem Vorliegen von Polypeptiden alkalischer Natur darin die Prozesse der Regenerierung der verletzten
Gewebe an, was sich in der Verminderung der Dauer der
JO Wunden- und Geschwüreheilung äußert. Das Arzneimittel regt
auch die Blutbildungsprozesse an, was sich in der Erhöhung
der Menge von Leukozyten, Thrombozyten und Erythrozyten im Falle deren erniedrigten Gehalts im peripheren Blut äußert.
Das erf indungsgemäße Arzneimittel aus dem Thymus
ruft keine Nebenerscheinungen und allergischen Reaktionen hervor, während es nach den Literatur angaben bekannt ist,
daß die Verwendung von Thymozin bei 20 bis 30% der Kranken
von allergischen Reaktionen begleitet wird.
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Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels
aus dem Thymus vorgeschlagen, das die Homogenisierung des Thymusgewebes, die Trennung des erhaltenen
Homogenats in den Niederschlag und in die Flüssigkeit über dem Niederschlag, deren Behandlung mit einem organischen
Lösungsmittel mit darauffolgender Isolierung des Endproduktes vorsieht, in welchem erfindungsgemäß das
Homogenat des Thymusgewebes vor der Trennung mit einer 1 - 10%igen wäßrigen Essigsäurelösung in Gegenwart von
Zinkchlorid mindestens während 24 Stunden extrahiert wird.
Das erfindungsganäße Verfahren ist durch eine einfache
Technologie gekennzeichnet und unter Industriebedingungen
leicht reproduzierbar. Das Verfahren gestattet, Proteine hoher Molekularmasse und andere
hochmolekulare Verbindungen zu hydrolisieren, das Arzneimittel
aus dem Thymus mit einer hohen Ausbeute und von einem hohen Heinheitsgrad zu erhalten, das bei der Einführung
in den Organismus keine Nebenerscheinungen und keine allergischen Reaktionen hervorruft·
Die Verwendung einer langwierigen Extraktion mit Essigsäure in Gegenwart katalytischer Mengen von Zinkchlorid
trägt zum Entzug der Polypeptide von alkalischer Natur bei, deren Vorliegen im Arzneimittel die Erweiterung
seines pharmakologischen Wirkungsspektrums bewirkt.
Es ist zweckmäßig, zur maximalem Isolierung der Polypeptide mit dem isoelektrischen Punkt von 7 bis 9 und einer
Molekülarmasse von 2000 bis 4000 DaIton, welche die
höchste biologische Wirksamkeit besitzen, die Extraktion innerhalb von 48 bis 72 Stunden bei einem pH-Wert von
2,5 bis 4 und einer Temperatur von 5 bis 150C in Gegenwart
von Zinkchlorid durchzuführen, das in einer Menge von 0,2 bis 2 g pro I 1 Essigsäure genommen wird.
Um die biologisch wirksamen Stoffe - Polypeptide alkalischer Natur vollständiger zu isolieren und die Rohstoffkonservierung
zu bewirken, wird das Thymusgewebe vor der Homogenisierung vorzugsweise bei einer Temperatur von
-3O0C bis -5O0C mindestens während 100 Stunden stehengelassen.
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Wir untersuchten die Eigenschaften dea Arzneimittels
aus dem Thymus nach der Methode der Ionenaustauschchromatografie auf dem Karboxylkat ionenaustauscher "Biokarb" in der
H+-Form (N.N.Xusnecova und andere, Hochmolekulare Verbindungen,
18a, 2, 555» 1976), der Gel-Filtration (Fish et al.,
J. Biol. Chem, 244, 4989, 1969), der zonalen Papierelektrophorese
und der Elektrophorese im Polyacryl amid gel (nach üblichen Methoden) und der Aminosäurenanalyse (nach der
Methode von Stein und Mur, J. Biol. Chem., 176, JO?, 1948).
Mit Hilfe der Methode der Ionenaustauschohromatografie
wurde festgestellt, daß die isolierten Stoffe 5 Fraktionen in einem bestimmten Prozent verhältnis enthalten, die sich
durch elektrochemische Eigenschaften unterscheiden.
Nachstehend wird Tabelle 1 angeführt, in der physikai
is ch-chem is ehe Charakteristiken der Fraktionen dargestellt
werden, welche im erfindungsgemäßen Arzneimittel aus dem Thymus enthalten sind.
Komponente Gehalt, Molekular» isoelektrischer
Masae% masse, Punkt, Einh. des
DaIton pH-Wertes
Fraktion I 40-70 600-1000 3,5-5,0
Fraktion II 20-40 5000-6000 5,5-6,7
Fraktion III 10-20 2000-4000 7,0-9,0
Die Fraktionen I, II, III bestehen aus einer Reihe
von Komponenten, die nach der Methode der zonalen Elektrophorese an den Tag gelegt werden. Die Molekül ar masse jBder
Fraktion wurde mit Hilfe der Gel-Filtration auf Sefadex
G-25 bestimmt.
Zur Festlegung des Aminosäurenbestands der Peptide
der obengenannten Fraktionen wurde der automatische Aminosäurenanalysator
"LKB-^lO" (Schweden) nach der Methode
von Spackman D.H. et al. Anal. Chem., 1958, 30, 1190-1206 angewandt.
Nachstehend wird in Tabelle 2 der Aminosäurenbestand
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des erfindungsgemäßen Arzneimittels aus dem Thymus angeführt.
Aminosäure
Aminosäurengehalt im erfindungsgemäßen
Arzneimittel, Mol.%
Gehalt in Fraktionen, Mol%
Prak- Fr ak- Fraktion
tion tion I II III
Asparaginsäure | 5,8 |
Threonin | 5,7 |
Serin | 5,7 |
Glutaminsäure | 6,2 |
Prolin | 10,1 |
GIyζin | 8,6 |
Alanin | 10,7 |
Cyst in | 3,4 |
Valin | 8,8 |
Methionin | Spuren |
Isoleucin | 3,9 |
Leucin | 6,7 |
Tyrosin | 2,4 |
Phenylalanin | 3,2 |
Histidin | 2,9 |
Lysin | 7,0 |
Arginin | 8,5 |
Tryptophan | Spuren |
6,3 6,3 6,5 8,6
10,8 10,4 12,6 2,6 5,2
Spuren 2,3 6,2 1,2 1,7 2,9
8,5 7,a
Spuren
0,6
6,4
7,5
14,1
13,2
11,7
8,7
1,0
6,5
5,8
2,4
3,3 2,2
7,1
4,6
4,2
5,8
10,4
6,2
9,5
10,1
18,6
0,9
3,9
1,3 3,2 0,8 0,9 0,5 21,6
2,1
Spuren Spuren
Die biologische Wirksamkeit und ein breites pharmakologisches
Wirkungsspektrum des erfindungsgemäßen Arzneimittels
aus dem Thymus von 600 bis 6000 Dal ton Molekularmasse sind auf das Vorliegen von 10 bis
20 Masse % Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt von 7 bis 9 und einer Molekülarmasse von 2000 bis 4000
Dal ton zurückzuführen, die durch den Gehalt an Hauptaminosäurenreste, beispielsweise Lysin,gekennzeichnet werden.
Den physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem
3 1 τ ι non
Aminosäurenbestand nach unterscheidet sich das Arzneimittel
aus dem Thymus wesentlich von Thymozin, das aus einem Komplex der sauren Polypeptide (der isoelektrische Punkt
von 3,5 bis 6,7) von 1000 bis 14000 Dalton Molekülarmasse
unter bedeutendem Vorherrschen der Asparagin- und Glutaminsäure besteht, die insgesamt gegen 50 Masse% des
Präparats betragen. (Hooper et al., Ann. N.-Y. Acad. Sei.,
249, 125, 1975).
Das erfindungsgemäße Arzneimittel aus dem Thymus wird folgenderweise hergestellt.
Das Thymusgewebe wird von Gefäßen, Blutkuchen, vom Fettzellgewebe gereinigt, mit Wasser gewaschen und der
Homogenisierung unterzogen.
Um den Rohstoff zu konservieren und die Ausbeute an biologisch wirksamen Stoffen, Polypeptiden mit isoelektrischen
Punkten von 3,5 bis 6,7 und von 7 bis 9 zu erhöhen,
empfiehlt es sich, das Thymusgewebe vor der Homogenisierung
bei einer Temperatur von -500C bis -300C
stehenzulassen oder dieses mit einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Äthylalkohol bei einer
Temperatur von -200C bis -I0C zu behandeln.
Das Homogenat des Thymiisgewebes wird der Extraktion
mit einer 1 - 10%igen wäßrigen Essigsäurelösung in Gegenwart
von Zinkchlorid mindestens während 24 Stunden unterzogen. Die Durchführung der Extraktion unter solchen
Bedingungen trägt zur vollständigsten Isolierung der Polypeptide
von 2000 bis 4000 Dalton Molekül ar masse mit einem
isoelektrischen Punkt von 7 bis 9 bei und sichert die Entfernung der Proteine und der hochmolekularen Verbindüngen,
die allergische Reaktionen bei der Einführung des Arzneimittels aus dem Thymus den Kranken hervorrufen.
Die optimale Verhältnisse der Extrakt ions durchführung ist
ein pH-Wert von 2,5 bis 4., eine Temperatur von 5 bis 150C und eine Dauer von 48 bis 72 Stunden bei einem Gehalt
an Zinkchlorid von 0,2 bis 2 g pro I 1 Essigsäure.
Nach der Beendigung der Extraktion wird das erhaltene Substrat in den niederschlag und in die Flüssigkeit über
dem Niederschlag getrennt, die mit einem organischen
Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Äthylalkohol mit
darauffolgender Isolierung des sich gebildeten Niederschlags behandelt wird. Der Niederschlag wird zum FuIver
getrocknet, das biologisch wirksame Stoffe, Polypeptide, enthält.
Das Pulver wird in Essigsäure gelöst, die Lösung wird durch nitration sterilisiert und in sterile
Flaschen je zu I ml abgefüllt, dann lyophilisiert und mit sterilen Gummipfropfen verschlossen. Eine Flasche enthält
IO mg der aus dem Thymus isolierten Stoffe.
Das erhaltene Arzneimittel aus dem Thymus enthält biologisch wirksame Stoffe, Polypeptide von 600 bis
6000 Dalton Molekülarmasse, bei deren folgendem Verhältnis
(Masse%):
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 5»5 bis 6,7 9O-8O
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 7 bis 9 10-20
Das Arzneimittel aus dem Thymus stellt ein amorphes weisses Pulver oder ein weisses Pulver mit gelblicher
Schattierung dar, ist in 5%iger Essigsäurelösung, in Wasser
löslich, ist im Alkohol praktisch unlöslich, enthält kein Protein· der pH-Wert der I^igen wässrigen Lösung
beträgt 5 bis 5,8. Das Arzneimittel aus dem Thymus wird an trockener, lichtgeschützter Stelle bei einer Temperatur
von höchstens +200O innerhalb von 2 Jahren aufbewahrt·
Das Arzneimittel aus dem Thymus wird intramuskulär eingeführt. Der Flascheninhalt wird vor der Injektion in
1 bis 2 ml physiologischer Lösung oder Novokainlösung aufgelöst. Die Behandlungskur mit dem Arzneimittel aus dem
!Hhymus beträgt 5> bis 20 Tage zu IO bis 30 mg täglich.
Es wurden breite klinische Untersuchungen des erfindungsgemässen Arzneimittels aus dem Thymus bei einer
Reihe menschlicher Erkrankungen . unternommen, die gezeigt haben, dass es ein breiteres pharmakologisches
Wirkungsspektrum besitzt, als das nach den Literaturangaben
bekannte Präparat aus dem Thymus, ohne Nebenerscheinungen und allergische Reaktionen hervorzurufen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel aus dem Thymus wird empfohlen zur Behandlung von akuten und chronischen ei-
-ii_ 3 4 2 1 7 8 G
trigen Ent ζ ündungs erkrankungen der Knochen und der Weich"
gewebe, von der chronischen posttraumatischen und hä'matogenen Osteomyelitis, von Knochenbrüchen, von Brandwunden,
von trophischen Geschwüren, Wundliegen, Strahlennekrο-se
der Gewebe, von Atherosklerosis obliterans, von chronischen
Pneumonien, von peptischen Geschwüren· von den Zuständen, die mit der Hypofunktion des Thymus, mit der
Immunitäts- und Blutbildungshemmung nach der durchgeführten
Strahlentherapie oder Chemotherapie bei onkologischen Kranken verbunden sind. Es wird empfohlen, das Arzneimittel
aus dem Thymus zwecks Prophylaxe der Infektionskomplikationen, Hemmung der Immunität, Blutbildung,
Regenerationsprozesse in der posttraumatischen und postoperativen Periode, während der Durchführung der
Strahlentherapie oder Chemotherapie, beim Gebrauch massiver Antibiotikadosen zu verwenden. Es empfiehlt sich, das
Arzneimittel bei Unverträglichkeit der antibakteriellen Therapie oder beim Ausbleiben des Effekts sowie
als Normalisierungsmittel bei funktionellen Störungen des Kohlenhydrat-, Fett- und EiweiJBstoffwechsels im Organismus
zu verwenden.
Bei der Herstellung des erfindungsgeinässen Arzneimittels
aus dem Thymus wird von uns eine einfache, billige Technologie benutzt, die unter grosstechnischen Bedingungen
leicht reproduzierbar ist und gestattet, ein Präparat von hoher Qualität, in einer hohen Ausbeute zu erhalten,
die die Ausbeute, beispielsweise von Thymozin um das 5-fache übersteigt.
Unten werden konkrete Beispiele zur Herstellung des erfindungsgema'ssen Arzneimittels aus dem Thymus angeführt.
Beispiel 1.
5OO g Thymusgewebe, das von Gefässen, Blutkuchen, IFettzellgewebe
gereinigt wurde, werden mit Wasser, Aceton gewaschen und dann in Aceton, das in einem Gewichtsverhältnis
zum Thymusgewebe von 4:1 genommen wird, bei einer Temperatur von t-1°C innerhalb von 24 Stunden stehengelassen und
danach der Homogenisierung unterzogen. Das erhaltene Homogenat des Thymusgewebes wird in eine 3%ige wässrige
_ 12 _
Essigsäurelösung bei deren Gewichtsverhältis von 1 bzw.
zu 6 eingebracht. Die Extraktion wird bei einem pH-Wert von 3»2, einer Temperatur von 1O0C während 72 Stunden in
Gegenwart von Zinkchlorid durchgeführt, das in einer Menge
von 1 g pro I 1 der genannten Essigsäure genommen wird.
Nach der Beendigung der Extraktion wird das Substrat bei 3000 U/min während 20 min zentrifugiert, die Flüssigkeit
über dem Niederschlag wird isoliert und dazu wird A eton bei deren Gewichts verhältnis von 1 bzw. zu 5 zugegossen.
Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Azeton gewaschenund auf dem Filter getrocknet. Man erhält 5 S
weißes Pulver, das biologisch wirksame Stoffe, Polypeptide von 600 bis 6000 DaIton Molekularmasse bei deren folgendem
Verhältnis (Massel) enthält:
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 3,5 bis 6,7 80
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punk*
von 7 bis 9 20.
Das erhaltene Arzneimittel aus dem Thymus stellt ein weißes Pulver dar, das in 5%igez Essigsäure, in Wasser
löslich ist; der pH-Wert der l%igen wäßrigen Lösung beträgt
5,5.
Zur Herstellung der Arzneiform des Arzneimittels aus dem Thymus wird das erhaltene Pulver in 5OO ml
l%iger Essigsäure gelöst. Die Präparatlösung wird durch Filtration sterilisiert und in sterile Flaschen je zu
1 ml abgefüllt, dann lyophilisiert und mit Gummipfropfen
verschlossen. Im Ergebnis enthält eine Flasche 10 mg Stoffe, die aus dem Thymusgewebe isoliert worden sind.
Beispiel 2.
50Og Thymusgewebe, das von Gefäßen, Blutkuchen, Fettzellgewebe gereinigt wurde, werden mit Wasser, Chloroform
gewaschen und dann in Chloroform, das in einem Gewichtsverhältnis zum Thymusgewebe von 8:1 genommen wird, bei
einer Temperatur von -1O0C innerhalb von 48 Stunden stehengelassen
und danach der Homogenisierung unterzogen. Das
erhaltene Homogenat des Thymusgewebes wird in eine l%ige
wäßrige Essigsäurelösung bei einem Gewichtsverhältnis von
1 bzw. zu lO eingebracht. Die Extraktion wird bei einem
pH-Wert von 4, einer Temperatur von 15°C während 48 Stunden in Gegenwart von Zinkchlorid durchgeführt, das in
einer Menge von 2 g pro I 1 der genannten Essigsäure genommen wird. Nach der Beendigung der Extraktion wird das
Substrat während 24 Stunden filtriert, die Flüssigkeit über dem Niederschlag wird isoliert und dazu wird Chloroform
bei deren Gewichtsverhältnis von 1 bzw. zu 8 zugegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert,
mit Chloroform, gewaschen und auf dem Filter getrocknet.
Man erhält 3 g weißes Pulver, das biologisch wirksame Stoffe, Polypeptide von 600 bis 6000 Dalton Molekularmasse
bei deren folgendem Verhältnis (Masse%) enthält: Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 3,5 bis 6,7 3D
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt von 7 bis 9 10.
Das erhaltene Arzneimittel aus dem Thymus stellt ein weißes Pulver dar, das in 5%iger Essigsäure, in Wasaer
löslich ist; der pH-Wert der l%igen wäßrigen Lösung
beträgt 5,8.
Zur Herstellung der Arzneiform des Arzneimittels aus
dem Thymus wird das erhaltene Pulver in 300 ml ^%lger
Essigsäure gelöst. Die Präparatlösung wird durch Filtration sterilisiert und in sterile Flaschen je zu 1 ml abgefüllt,
dann lyophilisiert und mit Gummipfropfen verschlossen.
Im Ergebnis enthält eine Flasche 10 mg Stoffe, die aus dem Thymusgewebe isoliert worden sind.
Beispiel 3.
500 g Thymusgewebe, das von Gefäßen, Blutkuchen, Fettzellgewebe gereinigt wurde, werden mit Wasser gewaschen und der Homogenisierung unterzogen. Das erhaltene Homogenat des Thymusgewebes wird in eine 10%ige wäßrige Essigsäurelösung bei einem Gewichtsverhältnis von 1 bzw. zu 4 eingebracht. Die Extraktion wird bei einem pH-Wert von 2,5, einer Temperatur von 5°C innerhalb von 24 Stunden in Gegenwart von Zinkchlorid durchgeführt, das in einer Menge von 0,2 g zu I 1 der genannten Essigsäure genommen wird.
500 g Thymusgewebe, das von Gefäßen, Blutkuchen, Fettzellgewebe gereinigt wurde, werden mit Wasser gewaschen und der Homogenisierung unterzogen. Das erhaltene Homogenat des Thymusgewebes wird in eine 10%ige wäßrige Essigsäurelösung bei einem Gewichtsverhältnis von 1 bzw. zu 4 eingebracht. Die Extraktion wird bei einem pH-Wert von 2,5, einer Temperatur von 5°C innerhalb von 24 Stunden in Gegenwart von Zinkchlorid durchgeführt, das in einer Menge von 0,2 g zu I 1 der genannten Essigsäure genommen wird.
Nach der Beendigung der Extraktion wird das Substrat bei 5000 U/min während 10 min zentrifugiert, die Flüssigkeit
über dem BTiederschlag wird isoliert und dazu wird Äthylalkohol
bei deren Gewichtsverhältnis von 1 bzw. zu 10 zugegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert,
mit Äthylalkohol gewaschen, auf dem Filter getrocknet. Man
erhält 4 g weißes Pulver, das biologisch wirksame Stoffe, Polypeptide von 600 bis 6000 Dalton Molekülarmasse bei deren
folgendem Verhältnis (Masse%)enthält:
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 3,5 bis 6,7 87
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 7 bis 9 IJ.
Das erhaltene Arzneimittel aus dem Thymus stellt ein
weißes Pulver dar, das in-5%iger Essigsäure löslich ist;
der pH-Wert der l%igen wäßrigen Lösung beträgt 5»3·
Zur Herstellung der Arzneiform des Arzneimittels aus dem Thymus wird das erhaltene Pulver in 400 ml 3%iger
Essigsäure gelöst. Die Präparatlösung wird durch Filtration sterilisiert und in sterile Flaschen je zu I ml abgefüllt,
dann lyophilisiert und mit Gummipfropfen verschlossen. Im Ergebnis enthält eine Flasche 10 mg Stoffe,
die aus dem Thymusgewebe isoliert worden sind. Beispiel 4.
500 g Thymusgewebe, das von Gefäßen, Blutkuchen, FettZellgewebe gereinigt wurde, werden mit Wasser gewaschen,
bei einer Temperatur von -300C während 200 Stunden stehengelassen land danach der ' Homogenisierung unterzogen. Das erhaltene
Homogenat des Thymusgewebes wird in eine 5%ige wä&r.
rige Essigsäurelösung bei einem Gewichtsverhältnis von
1 bzw. zu 5 eingebracht. Die Extraktion wird bei einem pH-Wert von 4, einer Temperatur von 120C innerhalb von
56 Stunden in Gegenwart von Zinkohlorid durchgeführt, das in einer Menge von 0,5 g pro I 1 der genannten Essigsäure
genommen wird. Nach der Beendigung der Extraktion wird das Substrat bei 4000 U/min während 20 min zentrifugiert,
die Flüssigkeit über dem Niederschlag wird isoliert und dazu wird Aceton bei deren Gewichtsverhältnis von 1 bzw.
zu 6 zugegossen. Der sich bildende Niederschlag wird durch Zentrifugieren isoliert, mit Aceton gewaschen und
auf dem Filter getrocknet. Man erhält 5»5 g weißes Pulver, das biologisch wirksame Stoffe, Polypeptide von 600 bis
6000 Dalton Molekularmasse bei folgendem Verhältnis (Masf··
BQ%) enthält:
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 3,5 bis 6,7 82
Polypeptide mit einem isoelektrisohen Punkt
von 7 bis 9 ia
Das erhaltene Arzneimittel aus dem Thymus stellt ein weißes Pulver mit gelblicher Schattierung dar, das in
5%iger Essigsäure löslich ist; der pH-Wert der i%igen
wäßrigen Lösung beträgt 5,2.
Zur Herstellung der Arzneiform des Arzneimittels aus
dem Thymus wird das erhaltene Pulver in 550 ml 4%iger
Essigsäure gelöst. Die Präparatlösung wird durch PiItration
sterilisiert und in sterile Flaschen je zu I ml abgefüllt,
dann lyophilisiert und mit Gummipfropfen verschlossen. Im Ergebnis enthält eine Flasche 10 mg Stoffe,
die aus dem Thymusgewebe isoliert worden sind. Beispiel 5.
500 g Thymusgewebe, das von Gefäßen, Blutkuchen, Fettzellgetiebe gereinigt wurde, werden mit Wasser gewascher
bei einer Temperatur von -500C während 100 Stunden stehenge
lassen und danach der Homogenisierung unterzogen. Des erhaltene Homogenat des Thymusgewebes wird in eine 2%ige
wäßrige Essigsäurelösung bei deren Gewichtsverhältnis von 1 bzw. zu 7 eingebracht. Die Extraktion wird bei einem
pH-Wert von 3,0 einer Temperatur von 80C während 60 Stunden
in Gegenwart von Zinkchlorid durchgeführt, das in eine]
Menge von 1,5 g pro I 1 der genannten Essigsäure genommen
wird. Nach Beendigung der Extraktion wird das Substrat
bei 6000 U/min während 10 min zentrifugiert, die Flüssigkeit
über dem Niederschlag wird isoliert und dazu wird Äthylalkohol bei einem Gewichtsverhältnis von 1 bzw. zu
10 zugegossen. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert,
mit Äthylalkohol gewaschen, auf dem Filter
getrocknet. Man erhält 5,6 g weißes Pulver, das biologisch
wirksame Stoffe, Polypeptide von 600 bis 6000 Dalton Molekularmasse bei folgendem Verhältnis (Masse%)
enthält:
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 5i5 bis 6,7 80
Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt
von 7 bis 9 20.
Das erhaltene weiße Pulver ist in 5%iger Essigsäure,
in Wasser löslich; der pH-Wert der l%igen wäßrigen Lösung beträgt 5f4.
Zur Herstellung der Arzneiform des Arzneimittels aus dem Thymus wird das erhaltene Pulver in 570 ml
2%iger Essigsäure gelöst. Die Präparatlösung wird durch Filtration sterilisiert und in sterile Flaschen je zu
I ml abgefüllt, darm lyophilisiert und mit Gummipfropfen
verschlossen. Im Ergebnis enthält eine Flasche 10mg Stoffe, die aus dem Thymusgewebe isoliert worden sind.
Claims (1)
- v.FüNER EBBINGHAUS FINCKPATENTANWÄLTE EUROPEAN PATENT ATTORNEYSMARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÜNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 95 O1 6O, D-8OOO MÖNCHEN 953421739Leningradskij Gosudarstvennyj DEAA-31944.8Pedagogi2eskij Institut imeniA.I. Gercena 12.. Juni 1984ARZNEIMITTEL AUS DEM THYMJS UND ZU DESSEN HERSTELLUNG PATENTANSPRÜCHE1. Arzneimittel aus dem Thymus, das Polypeptide mit einem isoelektrischen Punkt von 3»5 bis 6,7 enthält, d adurch gekennzeichnet, daß es Polypeptide von 600 bis 6000 Dalton Molekülarmasse enthält, von welchen 10 bis 20 Masse% einen isoelektrischen Punkt von 7 bis 9 und eine Molekül ar masse von 2000 bis 4000 Dalton haben.2. Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels aus dem Thymus nach Anspruch 1, das- die Homogenisierung des Thymusgewebes,- die Trennung des erhaltenen Homogenats in den NIederschlag und die Flüssigkeit über dem Niederschlag;- die Behandlung der Flüssigkeit über dem Niederschlag mit einem organischen Lösungsmittel; und- die Isolierung des Endproduktesvorsieht, dadurch gekennzeichnet, daß man das Homogenat des Tnymusgewebes vor der Trennung mit einer 1 - 10%igen wäßrigen Essigsäurelösung in Gegenwart von Zinkchlorid mindestens während 24 Stunden extrahiert. 5. Verfahren nach Anspruch 2,dadurch gekennzeichnet, daß man die Extraktion im Verlaufe von 48 bis 72 Stunden durchführt.4. Verfahren nach Ansprucn 2, 3» dadurch g ekennze iohne t, daß man für die Extraktion Zinkchlorid in einer Menge von 0,2 bis 2 g nimmt, berechnet auf I 1 Essigsäure.5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dad urch gekennze lohnet, daß man die Extraktion bei einem pH-Wert von 2,5 bis 4 und einer Temperatur von 5 bis 150C durchführt.6. Verfahren nach Anspruch 2bis 5» dadurch gekennze lehnet, daß man das Thymusgewebe vor der Homogenisierung bei einer Temperatur von -5O0C bis -JO0C mindestens während 100 Stunden stehenläßt.
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