DE3407806A1

DE3407806A1 - Neue phenylessigsaeureester-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3407806A1
Application number: DE19843407806
Authority: DE
Inventors: Haruyoshi Honda; Kazuo Narashino Chiba Isomae; Tsukasa Yachiyo Chiba Kuwamura; Junji Youkaichiba Chiba Ookawa; Susumu Chiba Sato
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1983-03-02
Filing date: 1984-03-02
Publication date: 1984-09-20
Also published as: FR2541994A1; CH659059A5; FR2541994B1; US4560785A; GB2137985B; IT1199075B; GB8404626D0; IT8447777A0; GB2137985A; CA1248118A

Description

1A-4514
FP-SS-14

SS PHARMACEUTICAL CO. LTD. Tokyo, Japan

Neue Phenylessigsäureester-Derivate und Verfahren zu

ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Phenylessigsäureester-Derivate, und zwar insbesondere Phenylessigsäureester-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (I)

CH₅ R«

CHCOOCH (I)

CHOR

CH₃

wobei

R für Wasserstoff, eine COR₁-GrUpPe (worin R₁ für eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe steht),

Rp R,

eine -CO-C = C-R^-Gruppe (worin R₂ für Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe steht, R^ für eine Phenylgruppe steht, welche unsubstituiert sein kann oder substituiert mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom), eine -CO-A-Re-Gruppe (worin A für eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylenoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht und Rc für eine Phenylgruppe steht, welche unsubstituiert ist oder substituiert mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Benzoylgruppe oder einer Alkylendioxygruppe), und R¹ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung dieser Derivate.

Bei Ketoprofen handelt es sich um eines der Arzneimittel, welche zur Zeit als nicht-steroide, antiphlogistische und analgetische Mittel in weitem Umfang verwendet werden, und zwar zur Behandlung von Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago, Myodynie und rheumatischen Erkrankungen. Bekanntermaßen treten jedoch bei der oralen Verabreichung von Ketoprofen Nebenwirkungen auf, wie beispielsweise gastro-enteritische Beschwerden, begleitet von Ulcus-Bildungen. Ketoprofen kann zu unerwünschten Symptomen, wie Congestio und Hämorrhagie des Magens,

führen, und zwar nicht nur im Fall der Langzeitverabreichung, wie bei der medikamentösen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, sondern sogar bei kurzzeitiger Verabreichung. Demzufolge bestehen Beschränkungen hinsichtlich der Art der Verabreichung und der Dosis.

Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen mit dem Ziel durchgeführt, die Nebenwirkungen von Ketoprofen zu verringern. Dabei wurde festgestellt, daß Phenylessigsäureester-Derivate der oben erwähnten Formel (I), welche durch die Umsetzung von Ketoprofen und Alkylenglykol-Verbindungen erhalten werden, ein ebenso hohes Niveau der antiphlogistischen und analgetischen Wirkung wie Ketoprofen aufweisen, während andererseits die Nebenwirkungen dieser Verbindungen sehr viel geringer sind als bei Ketoprofen.

Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Phenylessigsäureester-Derivate (I) zu schaffen, welche als nicht-steroide, antiphlogistische und analgetische Mittel brauchbar sind. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylessigsäureester-Derivaten (I) zu schaffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können unter Anwendung einer bekannten Veresterungsreaktion hergestellt werden, und zwar nach den folgenden Verfahren.

Verfahren 1

Ketoprofen (II) oder dessen reaktive Derivate werden mit Alkylenglykolen (III) oder reaktiven Derivaten derselben umgesetzt unter Bildung des Phenylessigsäureester-Derivats (Ia):

3A07806

(Ji)

CHCOOH

+R'-C H-CHC E₃

I I

OH OH

(DI)

(Ia) j

wobei R¹ die vorstehend genannte Bedeutung besitzt.

Verfahren 2 I

Das Phenylessigsäureester-Derivat (Ia), das im Verfahren 1 erhalten wurde, wird nachfolgend umgesetzt mit einer Carbonsäure (IV) oder deren reaktiven Derivaten in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wobei ein Phenylessigsäureester-Derivat (Ib) erhalten wird.

R₆COOH

(Ia)

CH.

(IV)

3407801

CHOCOR₆

CH₃

wobei Rg fur die oben definierten Reste R₁, -C= C-R^ oder -A-Rc steht und wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat.

Verfahren 5

2,3-Butandiol-monoester-Derivate (V) werden mit Ketoprofen (II) oder dessen reaktiven Derivaten umgesetzt, wobei man ein Fhenylessigsäureester-Derivat (Ib) erhält.

C-H₃CHCHCH₃ r ι

OEOCOE₆ . (Vl

CHCOOH

(Ib)

CE₃ CH₃ ι ι

CHCOOCH ι

CHOCOR₆ ι

CH₃

wobei Rg die oben angegebene Bedeutung hat.

Bei den obigen Verfahren handelt es sich bei den reaktiven Derivaten des Ketoprofens (II) und der Carbon-

säure (IV) beispielsweise um Säurehalogenide, Säureanhydride und gemischte Säureanhydride.

Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines Säureeliminators, wie eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin, etc.; eines Alkalicarbonate, eines Alkalihydroxids, eines Metallhydrids oder dergl.

Die Umsetzung wird gewöhnlich in geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt, welche an der Reaktion nicht teilnehmen. Diese umfassen beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlomethan und dergl.

Bei Durchführung der Umsetzung unter Verwendung eines Kondensationsmittels wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines 2-Halogen-i-alkylpyridiniumsalzes und eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder dergl., durchgeführt oder in Gegenwart einer Kombination von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin. Beispiele geeigneter Lösungsmittel umfassen solche, die an der Umsetzung nicht teilnehmen, z.B. Ether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Acetonitril, Chloroform, Dichlormethan und dergl. Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt.

Die auf diese Weise erhaltenen, erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden hinsichtlich ihrer antiphlogistischen Wirkung untersucht. Die Ergebnisse dieses Tests
sind nachfolgend angegeben.

-Z-

Pharmakologische Wirkung (1)

Gruppen von weiblichen ddY-Mäusen, jeweils bestehend aus 6 Mäusen, werden 16 Stunden fasten lassen. Anschließend werden die zu untersuchenden Verbindungen jeweils in 5% Dimethylsulfoxid-Polysolvate 80 aufgelöst und den Mäusen oral verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung wird eine 5% Zymosanlösung subkutan injiziert, und zwar in die Sohle der rechten Pfote. Nach 3 Stunden werden die Mäuse entnommen und getötet, woraufhin die rechten und linken Beine abgeschnitten wurden. Das linke Bein wurde als Kontrolle zur Bestimmung einer Ödem-Hemmrate verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Verbindung Nr.	Dosis (mg/kg)	Wirkung (2)	Ödem-Hemmrate (90
2	50	31
4	50	29
11	50	27
12	50	28
13	50	37
15	50	31
25	50	30
Ketoprofen	50	38
Pharmakologie ehe

Gruppen männliche Donryu-Ratten, jede bestehend aus 7 Ratten und jede Ratte Biit einem Gewicht von etwa 200 g, werden 48 Stunden fasten lassen. Anschließend werden die zu untersuchenden Verbindungen jeweils in einer wäßrigen 1#igen Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung suspendiert und den Ratten oral verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung der jeweiligen Verbindung wird das Volumen der Pfote unter Verwendung eines Volumen-

Meßgeräts bestimmt. Anschließend werden 0,1 ml einer wäßrigen 1%igen Karragheenin-physiologischen Salzlösung in die Pfote des rechten Hinterfußes subkutan injiziert. Der Grad des Ödems nach 3 Stunden wird mit dem eines Kontrolltiers verglichen, dem eine 1%ige Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung verabreicht worden war. Auf diese Weise wird eine Ödem-Hemmrate bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2

Verbindung Nr.	Dosis (mg/kg)	Ödem-Hemmrate (%)
28	10 50	28,4 43,4
30	10 50	30,6 50,5
42	10 50	20,5 40,7
44	10 50	21,4 46,0
47	10 50	20,0 40,0
Ketoprofen	10 50	32,8 49,0

Aus den Tabellen 1 und 2 folgt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hohe Ödem-Hemmraten aufweisen.

Es hat sich gezeigt, daß die Ulcusbildung, die als Nebenwirkung bei nicht-steroiden, antiphlogistischen und analgetischen Substanzen beobachtet wird, bei den erfindungsgemäßen Verbindungen zu einem viel geringeren Ausmaß eintritt als bei Ketoprofen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 Synthese der Verbindung 1

50,8 g Ketoprofen werden in 600 ml Benzol suspendiert. Dazu gibt man, 80 ml Thionylchlorid. Anschließend wird 6 h erhitzt und gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Überschuß an Thionylchlorid und Benzol unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhält das Säurechlorid des Ketoprofens als hellgelbe Flüssigkeit. Dieses Säurechlorid wird in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgelöst und tropfenweise in eine gemischte Lösung von 76 g Propylenglykol, 20 ml Pyridin und 500 ml absolutem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach dem Zutropf en wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck destilliert. Der resultierende Rückstand wird mit 800 ml Ether versetzt, nachfolgend mit Salzlösung, 10biger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillation des Ethers erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt. Man erhält 44,9 g (Ausbeute 71,9#) der Verbindung 1 in Form einer farblosen Flüssigkeit mit den in Tabelle 3 angegebenen Eigenschaften.

Beispiel 2 Synthese der Verbindung 2

Zu einer gerührten Lösung von 1,56 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 in 20 ml absolutem Ether gibt man 1 ml Pyridin und tropft anschließend 5 ml einer Etherlösung mit einem Gehalt an 0,71 g Capronsäurechlorid zu. Nach dem Zutropfen wird das Gemisch 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und die Reaktionslösung mit

Wasser, 10biger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt. Man erhält 1,82 g (Ausbeute 88,796) der Verbindung 2 in Form einer farblosen Flüssigkeit mit den in Tabelle 3 angegebenen Eigenschaften.

B ei spiel 3

Synthese der Verbindung 18

1,56 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1, 2,62 g Triphenylphosphin und 2,06 g p-Acetoxyzimtsäure werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man tropfenweise 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung mit einem Gehalt von 1,74 g Diethylazodicarboxylat. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur und destilliert das Lösungsmittel unter verringertem Druck ab. Der resultierende Rückstand wird mit Ether gemischt und unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck destilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt. Man erhält 2,37 g (Ausbeute 94,896) der Verbindung 18 mit den in Tabelle 3 aufgeführten Eigenschaften in Form einer hellgelben Flüssigkeit.

Beispiel 4

Die in Tabelle 3 angegebenen Verbindungen werden auf ähnliche Weise, wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, hergestellt. Die Eigenschaften der so erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

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532

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CO

Tabelle 5 (Fortsetzung)

CO-

-OGHn

C0-(O/~^0C!0C!I!b

C 0-/Q)-OII 00 CO CO

■<Q>

farbl.,visk Flüssigkeit

lellgelbe, visK.Flüss.

1.25C3H. d) 1.5(5H_n d) 3.75(1H_n t) 4.3(2H_{n d})

5.0 — 5.6C 1H_n m) 7.0 ~ 8.2( 1 4H, m)

1.1 ~ 1.7(6H_n m) 2.3(3H_Ns) 3.75(1H_n t) 4.3(2H_n d)

5.0 ~ 5.6C 1H_n m) 7.0 ~ 8.0( 13H_n m )

1. 1 ~ 1.7(6H_n ra) 3.5 ~ 4.5(0H_n m) 5. 0 — 5. 5 ( 1 H_n m ) 6.6 - 7.95(1 3H, _m)

1. 1 ~ 1.7(6H_n m) 2.2(3H_n s ) 3. 55 — 4.5 ( 3H_n m ) 5.0—5.55(1 H_n m) 6-9 — 8.0(13H_n m) ι

1.1 - 1.8(6H_n ra) 3.6 - 4.5(3H_n rn ) 5. 0 - 5. 6 ( 1 H_n n. ) , 0.7 — 8.0(13H_n ra) 8.3(1H_n br)

1. 1 ~ 1.8(6H_n m) 3.8(111, t) 4.3(2H_n d) ( 1H_n m) 7.0 — 8.0( 1 3H_n m)

1.1 — 1.7(6H_n m) 3.55 — 4.4(3H, m ) 4.9 6.05 ~ ό.55(1Η_Ν m) 7. 1 - 7. 9 ( 1 5 H, m )

5.0

5.5( 1 H_n m

1.1 ~ 1.8C6H. m)- 2.25(3H_nS) 3. 5 ~ 4 .4 ( 3 H_{n m}) 4.9 — 5.45C1H. m) ό.Ο ~ 6.5( 1H_n m) 0.9 ~ 7. 9 ( 1 4 H_{n n}.)

OO CD CD

Tabelle 3 (Fortsetzung)

CO

CH₃ I COC=OH

COO=CH

CH₃ I COCH=C-

COCH=C

OOH,

-OCOCHa

hellgelbe, visk.Fluss, 1.1 — 1.7(6 H_% m) 5.5 — 4.4(6H* m) 4.9 6.0 — 6. 5(1 H, m) 7. 1 ~ 7.9( 1 4H, m)

5. 4 C 1 "> m )

1.0 ~ 1.7C6H, π '2.2(311,S) 3. 55 ~ 4.4 ( 3«, m) 4.9 — 5. 4(1 H, m) 6.0 — O.5(1 H, m) 6. 9 — 7. 9( 1 4 H, m )

1.0 — 1.8UH, m) 3.85(1H, q) 4. 0 — 4. 5 ( 2 H, m )

5.0 ~ 5.5( 1H, m) 5.9 ~ 6.5( 1H> m) 6. 6 ~ 8. 1 ( 1 5", m )

1.1 ~ 1.75(OH, m) 3.ό~4.4(3Π, m) 5.0 — 5.5(1«, m ) 0.0 ~ ό.5(1Η, m) 7. 1 ~ 7.9( 1 4H, m)

1.25(3H, d) 1.55(3H,.d) 2.1(3H, d) 3.8(1H, q)

4. 1 ~ 4. 35 (2 H, m) 4.95 ~ 5.5( 1H, m) 7. 1 ~ 7. 9 ( 1 5 H, m ) ,"

1.0 ~ 1.7(OH, m) 3.4 ~ 4.4(3H, m ) 4.9 ~ 5.5( 1H, m ) I^ 0.9 ~ 7.85(2OH, m) ι

1 . 0 ~ 1 . 7 (OH, m) 2.4 — 2.6(3 H, m) 3.5 — 4.3(3 H, m) 4.9 — 5.5(1H, m) 5. 8 — O. 2( 1 "> m ) 7. 1 ~ 7. 9 ( 1 4 H, m ) _:"

0 . 9 — 1 . 7 ( 6 H, m ) 3. O' — 4. 3 ( 3 H, m ) 4. 8 — 5 . 3 ( 1 H, m ) " :' O. 1 ~ 0.4(1 H, m) 6-9 ~ 7.9( 1 9H> m)

CO CD CD

Tabelle 3 (Fortsetzung)

COOH₂- COCH₂O

COCH

hellgelbe, visk.Fluss. 1.1(3». d) 1.45C3H, d) 3.4 ~ 4.3C5H, m) 4.75- 5.5 (1H_% m) 7.0 ~ 7.9C14H, m)

1.15C3H, d) 1.45(3H. d) S.5 — 4.6C5H, m) 4.8~5.45 (IH, m) 7.1 ~ 7.9(1 4H, m)

0.9 ~ 1.7(9H, m) 5.4 ~ 4.4(4H, ra) 4. 8 ~ 5. 3( 1 H, m ) ■ 7.0 ~ 7.9( 18H, m)

Beispiel 5 Synthese der Verbindung 28

50,80 g Ketoprofen werden in 600 ml Benzol suspendiert, mit 80 ml Thionylchlorid versetzt und anschließend 6 h erhitzt und gerülrt. Nach Beendigung der Umsetzung destilliert man überschüssiges Thionylchlorid und Benzol bei verringertem Druck ab, wobei man ein Säurechlorid des Ketoprofens in Form einer hellgelben Flüssigkeit erhält. Dieses Säurechlorid wird in 200 ml absolutem Ether gelöst und nach und nach in eine gemischte Lösung von 18 g 2,3-Butandiol, 20 ml Pyrldin und 500 ml absolutem Ether getropft. Nach vollständigem Zutropfen rührt man die Mischung 5 h bei Zimmertemperatur, wonach man die Reaktionslösung mit Wasser, 1Obiger Chlorwasserstoffsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge wäscht und anschließend mit wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet. Nach Entfernung des Ethers durch Destillation reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel) und erhält 40,10 g (Ausbeute 61,590 der Verbindung 28 in Form einer farblosen Flüssigkeit mit den in Tabelle 4 angegebenen Eigenschaften.

Beispiel 6 Synthese der Verbindung 29

1,63 g Verbindung 28 werden in 20 ml absolutem Ether gelöst und mit 1 ml Pyrldin versetzt. Anschließend werden 5 ml einer Etherlösung, enthaltend 0,71 g Capronsäurechlorid, unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird weitere 30 min bei dieser Temperatur gerührt und, nachdem wieder Zimmertemperatur erreicht ist, weitere 4 h gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung mit Wasser, 1Obiger Chlorwasserstoffsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser in dieser Reihenfolge ge-

- Abwaschen und anschließend mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt. Man erhält 1,70 g (Ausbeute 80,0%) der Verbindung 29 in Form einer farblosen Flüssigkeit mit den in Tabelle 4 aufgeführten Eigenschaften.

Beispiel 7 Synthese der Verbindung 59

1,80 g 2,3-Butandiol werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man 2 ml Pyrldin und anschließend tropfenweise 10 ml einer Tetrahydrofuranlösung, enthaltend 2,42 g a-Phenylzimtsäurechlorid, unter Rühren und Eiskühlung. Das Gemisch wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt und, nachdem wieder Zimmertemperatur erreicht ist, weitere 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand erneut in Ether gelöst. Die Etherphase wird mit Wasser, 1Obiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumcarbonat lösung und Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wird unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei man 2,01 g (Ausbeute 67,6%) eines farblosen, flüssigen Monoesterprodukts erhält. Dieses Monoesterprodukt löst man in 20 ml absolutem Ether und gibt 1 ml Pyridin zu. Anschließend tropft man 5 ml einer Etherlösung, enthaltend 1,85 g eines Säurechlorids von Ketoprofen, unter Rühren und Eiskühlung zu. Die Mischung wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt und, nachdem wieder Zimmertemperatur erreicht ist, über Nacht gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung mit Wasser,

10biger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wird unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt, wobei man 3,12 g (Ausbeute 86,8#) der Verbindung 59 in Form einer hellgelben Flüssigkeit mit den in Tabelle 4 angegebenen Eigenschaften erhält.

Beispiel 8 Synthese der Verbindung 55

1,63 g Verbindung 28, 2,62 g Triphenylphosphin und 2,06 g p-Acetoxyzimtsäure werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man tropfenweise 10 ml einer 1,74 g Diethylazodicarboxylat enthaltenden Tetrahydrofuranlösung. Nach beendetem Zutropfen rührt man' die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur und destilliert dann das Lösungsmittel unter verringertem Druck ab. Zu dem resultierenden Rückstand gibt man Ether und entfernt anschließend unlösliches Material durch Filtrieren· Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 2,25 g (Ausbeute 87,596) Verbindung 55 in Form einer hellgelben Flüssigkeit mit den in Tabelle 4 angegebenen Eigenschaften.

Beispiel 9 Synthese der Verbindung 53

0,77 g 2-Chlor-1-me thy !pyridinium;) odid werden in 10 ml Toluol suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung von 0,82 g Verbindung 28, 0,41 g p-Methylzimtsäure und 1,1 g Tributylamin in 10 ml Toluol, erhitzt und rührt 3 h. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem

Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie (Silikagel) gereinigt. Man erhält 0,36 g (Ausbeute 30,6#) der Verbindung 53 in Form einer hellgelben Flüssigkeit mit den in Tabelle angegebenen Eigenschaften.

Die übrigen, in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen werden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien nach analogen Verfahrensweisen der oben angegebenen Beispiele erhalten.

	R	_tR«	in	Formel	(I)	Eigenschaf	Tabelle	4
Verb.		R				ten		NI
Nr.

NMR S ppm (CDCl,)

28	H	CH₃	farbl.visk. Flüssigkeit	0.9—1.3 6 ( 6 H , m) 1.5(3H,d) 1.9 ( 1 H , ^s ) 3.4 — 4.0 (2H,m) 4.5—6.0 ( IH , m) 7.2 — 7.9 ( 9 H , ra ) '
29	CO(CH₂)₄ CII₃	CH₃	*	0.7 —1.9 ( 18H, m) 2.15(211,1·) 3.8(lH,q) 4.7— 5.1(2H,m) 7.25— 7.90 ( 9H , m )
30	CO(CH₂^CH₃	CH₃		0.7—1.9 (2OH , m) 2.1(211.4) 3.8 ( 1 H , q ) 4.7 — 6.2(2H,m) 7.2—7.96 (9 H , m)
31	CO (C Hp₆C H₃	CH₃	»	0.7—1.9 (2 2H , m) 2.l(2H,i) 3.7 5 ( 1 H , q ) 4.7 — 5.2 (2H, m) 7.3—7.9 5 ( 9 H , ra )
32	• CO(CII ₂)₇CH₃	CH₃		0.7—1.8 ( 2 4 H, m) 2.1 5 ( 2 H , t ) 3.8 ( 1 H , q ) 4.7 — 5.2(2H₁ m) 7.3—7.9 5 (9H. m)
33	C0(CH₂)₈CH₃	CH₃ CH₃	M	* 0.66—1.8 5(26 H, m) 2.1 ( 2 H ,-t ) ,3.8(lH,q) 4.7 — 5.2(2H,m) 7.26 — 7.9 ( 9 H , m )
34	CO(CH₂^CH₃	CH₃ CH₃	*	0.7—1.9 (2 8H , m) 2.2 (2 H. t)' 3.8 ( 1 H , q ) 4.7 — 5.2 (2H,m) 7.3— 7,85 (9 H , m )
35	■ ^CO(CH2⁾12^CH3	CH₃	farblose Kri stalle	0.7—1.8 ( 34 H, m ) 2.1 5 ( 2 H , * ) 3.7 5 ( 1 H , q ) 4.6 5 —5.2 (2H,ni) 7.3—7.9 ( 9 H , m )
36	CO(CH₂)₁₄CII₃	farbl.,visk. Flüssigkeit	0.6—2.4 ( 4OH, m) 3.7 5 ( 1 H , q ) 4.7 —5.2 ( 2 H , m ) 7.3—7.9 (9H, m)
37	CIU I ^J COCHCH₂CH₃	0.5—2.4 ( 18 H, n) 3.8 ( lH , q ) 4.3—5.1 5 ( 2H , m ) 7.3—7.8 B (9H, ra)

OO CD CO

Tabelle 4 (Fortsetzung)

_L/^C113

V¹H,

COCH = CHCIU

CO(CH₂)

C0CH<=CH(CH₂)6^CI'3

CO(CH₂)₈CH=CI?₂

CH „

CH.

C0-/O)

CO-(OVOCH-,

C O-(

co-<o>-oii

CH.

farbl.,visk. Flüssigkeit

hellgelbe, visk.Fluss.

farbl.,visk. Flüssigkeit

hellgelbe, visk.Fluss.

farbl.,visk, Flüssigkeit 0.0—2.4 5 ( 2OH , m) 3.7 B ( 1 H , q ) 4.6—5.2 C 2 II , m ) 7.3—7.8 B ( 911, m)

0.9-2.0 ( 1 2H , m) 3.8 ( 1 Π , q ) 4.7~6.2 ( 211 , m ) 5.4 — 6.0 (III, m) 6.0 — 7.9 ( 1 0 II , m)

0.8—1.3 5 (6H,m) 1.5 (3H, d) 1.9—2.5 (4H. m) 3.8(111, q) 4.0 —6.2 5 (4H,m) 6.3—6.1 ( IH, in)· 7.0 —7.9 (911, m)

0.0—2.4 (24H,m) 3.7 6 (IH, q) 4.7—5.2 (2H, m) 5.4—5.9 (IH. m) 6.0—7.9 (lOH.m)

0.9—2.R ( 26 II , m) 3.8 ( 1II, q ) 4.6 — 5.2 ( 4 H , m ) 5.4 — 0.1 (IH, m) 7.1—7.9 (9 11 , m)

1.1—1.7 ( 9 H , m) 3.8C1H. q) 4.8 5 — B.5 ( 211 , m ) 7.2-8.3 ( 1 4 H , tn ) r

1.15—1.7 (9H , m) 2.3 ( 3 H , s ) 3.7 5 ( 1 H , q ) 4 8-5.4 (2H, m) 7.0—7.95 ( 13 11, m)

1.0 —1.7 (9 H, μ ) 3.6—4.0 (4 H , m) 4.8 5 — 5.3 ( 2H , m ) 6.7—8.0 (18H₁Di)

1.0-1.7(911,«) 2.2(3H.s) 3.7 5 ( 1 H , q ) 4.8-5.35 ( 2 H , m ) 6.9—8.1 ( 1 3 H , m )

1.0—1.7 (9 11, w ) 3.8(lH,q) 4.9—5.4 ( 2 H, m) 66-8.0 ( 1 3 H , m ) 8.3 ( 1 II , b r )

1.0—1.7 (9 H, m). 3.8 ( 1 H , q ) 4.9— 5.4 ( 2 H , m ) 7 0-8.0 ( 1 3 H , m )

CX) CD

Tabelle 4 (Fortsetzung)

CO-

-CII.

OCH·

OCOCH₃

—CH3—
COC= CH-

COC=CH-

CH,

CH.

hellgelbe,visk, Flüssigkeit .1—1.7 5 ( 911 , m) 3.8 5 (111, q) 4.9 — 5.5 ( 2 H . ra ) 7.2' 8.4 ( 1 3II , m )

farbl.,visk. Flüssigkeit_

hellgelbe, visk.Fluss.

1.0—1.8 (9H,m) 3.7 B(IH,q) 4.Ö—5.4 ( 211, m) 5.85 (2H,_S) 6.5 5—G.8'(lH,m) 7.0 5—7.8 5 (llH.m)

1.0—1.7 ( 9 H , Di) 3.8(10H, s ) 4.8— 5.3 ( 2 II , m ) . 7.0· 7.8 ( 1 1 H , m )

1.0 —1.4 (6H,m) 1.5(3HiO 3.8 (IH, q) 4.B- 5.3 ( 211, m ) 0.1—6.5 (IH,m) 71—7.9 (15H,m)

farblose,visk flüssigkeit

hellgelbe, visk.FlÜ88.

0.9—1.4 (6Hi η) I.B (3H. d) 2.3 (3H. s) 3.7 6 (IH, q) 4.7' 6.3(2H,m) 6.1—G.4 (IH.m) Ö.9 5— 7.8 5 ( 14H , m)

0.9 —1.4 (6H,m) 1.6(3HiO 3.5 5—3.Θ ( 4H , m) 4.7—5.25(211. ) 5.0 5—6.3 (IH,m) 6.8(2H₁ O 7.2 — 7.8 ( 12H, m)

1.0 —1.4 (6H.ni)' 1.5(3H, d) 2.2(3H,s) 3.8(HLq) 4.8' 5.3 (211, m) 60—635 (IH, m) 0.9—7.9 (14H, m)

0.9 —1.7 ( 9H , ra) 3.8(lH,q) 4.8 —5.3 ( 2 H , m ) 6.0—6.3 (lH,m) 8.5—8.0 ( 1 4 H , m)

0.9—1.4 ( 9H , m) 1.5 5 ( 3H, d ) 3.8( IH , q ) 4.7 5—5.3 (2H,m) 6.05—6.4 0 ( IH , ra) 7.0 —7.8 ( 1 4 H , m )

1.0 —1.4 ( 6H , m) 1.6 ( 3H , d ) 2.05(3H₁ d) 3.8 ( 1 II , 4.7— 5.3 ( 2H, ra) 7.0—7.8 ( 1 5 H , m )

0.9—1.3 6 (6H , m ) 1.4 6 ( 3 H , d ) 3.7 6 ( 1 H , q ) 4.7—5.3 ( 2 H , m ) 6.9—7.9 ( 2 0 H, η )

Tabelle 4 (Fortsetzung)

■ CN COC =

CH,

gelbe, visk. Flüssigkeit 0.9—1.8('9H₁M)- 3.8( IH, q ).. 4.8—S.4( 2H.m) 7.1· 8.2(1 BH, m)

F COC = CH·

• CH,

COCII COCII=Cv COCH₀ COCH₂O

ι ^J COCHO

COCH₂CH₂

~ CH'

I COCH

CH,

CH.

farblose, visk.Fluss,

hellgelbe, visk.FlUss, 0.9—1.8( 9H , m) 3.75 (IH, q) 4.8 —5.4 ( 2H , m ) G.5 — 6.8 B(IH, m) 7.0—7.9 ( 14 H, m)

0.9 —1.8 ( 9H , β) 2.4—2.65 (3H₁ m) 3.7 5 ( 1 H , q 4.7 — 0.3 (2H,m) 5.8—6.1 5(111, m) 7.1—7.8 ( 14H. m)

0.8—1.2 ( GH, m) 1.5 (3H , d ) 3.7 6 ( IH , q ) 4.6—5.1 (2H,m) 6.S(IH, s) 7.0 —7.9 ( 1 9 H , m )

CH.

CH. 0.9 5 —1.16 (6H, in) 1.4 5 ( 3 H , d ) 3.3 B~3.9 ( 3 H , m ) 4.7—5.15 (2 H, m) 7.1—7.8 ( 14 H , m)

farblose, visk.Fluss.

l,0~1.2(6H,m) 1.4 5(3H,d) 3.7 5(lH,q) 4.0 (2H,s) 4.7 5—5.2 (2H,m) 6.7—7.8 (14H, m)

CH.

CH. 0.8 —1.3 (6H , πι )' 1.3 5 —1.8 ( GII , m) 3.7 5 ( 1 H , 4.4—5.2 (8 H, m) G.6—7.8 ( 1 4 H , m )

hellgelbe, visk.Fluss·

CH. 0.8—1.2 5(6H,ia) 1.45 (3H,d) 2.1—3.0 (4H, m) 3.8 (IH, 4.Θ— 5.2 (2H,m) 6.9— 7.9 ( 1 411 , m )

0.8 —1.7( 12H_f«) 3.5—4.0 ( 2H , m) 4.0—5.2 ( 2 H , m ) 7.2—8.0 (lBH.ni)

OO CD CQ

Claims

Patentansprüche

Phenylessigsäureester-Derivat der allgemeinen Formel (I)

(D

R für Wasserstoff, eine COR₁-Gruppe(wobei R₁ eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe bedeutet), für

R₂ R-z

eine -CO-C = C-R^-Gruppe (wobei R₂ Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R* ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R^ eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom) oder für eine -CO-A-R^-Gruppe steht (wobei A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylenoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rc eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstiuiert ist oder substituiert ist mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Benzoylgruppe oder einer Alkylendioxygruppe) und

R* für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht.

- Zh -
2. Verfahren zur Herstellung eines Phenylessigsäureester-Derivats der allgemeinen Formel (Ia)

(Ia)

wobei R¹ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren reaktives Derivat

Ϊ^Π3

CHCOOH (II)

η 0

mit einem Alkylenglykol der allgemeinen Formel (III) oder dessen reaktivem Derivat

R¹ - CH - CH - CH, (III)

OH OH
wobei R· die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung eines Phenylessigsäureester-Derivats der allgemeinen Formel (Ib)

CH3 R¹

CHCOOCH (Ib)

CHOCOR_A

CH₃

wobei R₆ für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine -C = C-Ry. -Gruppe (wobei R_? Wasserstoff, ein Halogenatom,

- 23 -3-

eine Cyanogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, fU Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R^ eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom) oder für eine A-Rc-Gruppe steht (wobei A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylenoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rc eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Benzoylgruppe oder einer Alkylendioxygruppe); und wobei R' für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylessigsäureester-Derivat der allgemeinen Formel (Ia)

CH₃ R»

CHCOOCH (Ia)

CHOH CH,

wobei R¹ für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktivem Derivat

R₆COOH (IV)

wobei Rg die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung eines Phenylessigsäureester-Derivats der allgemeinen Formel (Ic)

-26--

CH3 CH3

CHCOOCH (Ic)

CHOCOR,-t ο CH₃

wobei Rg für eine Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Rp R,

-C = C-R^-Gruppe (in der R₂ Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, R^ eine Phenylgruppe bedeutet, welche unsubstituiert ist oder substituiert ist mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Hydroxygruppe oder einem Halogenatom) oder für eine A-Re-Gruppe steht (in der A eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylenoxygruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rc eine Phenylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder substituiert mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkyloxygruppe, einer Acyloxygruppe, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Benzoylgruppe oder einer Alkylendioxy gruppe),

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2,3-Butandiol-monoester-Derivat der allgemeinen Formel (V)

CH^-CH-CH-CH, (V) OH OCOR₆

wobei R₆ die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren reaktivem Derivat

-CHCOOH (II)

η 0

umsetzt.