DE3443820A1

DE3443820A1 - Verfahren zur herstellung von 5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2h-1,2,4-triazol-3-(4h)-on, zwischenprodukt und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE3443820A1
Application number: DE19843443820
Authority: DE
Inventors: Gary D. Evansville Ind. Madding
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-30
Publication date: 1985-06-20
Anticipated expiration: 2004-12-01
Also published as: FI844647L; ES8609282A1; YU82686A; KR850004244A; FI81785C; DK159970B; SG80588G; SE8801409D0; NL8403635A; ZA849264B; GR81110B; DK567384D0; FR2555582A1; IT8423808A0; DK159970C; SE469894B; DK70790A; DE3443820C2; YU44721B; SE8801408D0

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (,.».-1.7.)

-- ο

REITSTÖTTER. KINZKBACH · FANTNBK PATENTANWÄLTE C 7SO. DSOOO MÜNCHEN 43 ZUGELASSENE VERTRETER BEIM

EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (Οββ) X 71 es 83 CABLE·: PATMONDIAL MÜNCHEN

TELEX: OB21S2O8 ISAR D TELEKOP: (Οββ) «71 βθ βϊ (ON. II + III) BAUERSTRABBE 22. D-BOOO MÜNCHEN

München, den 30.11.1984

UNSERE AKTE: , - _ -

OURREF: M/25 251

BETREFF: RE

Bristol-Myers Company
Park Avenue
New York, N.Y. 10154
USA

Verfahren zur Herstellung von 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3-(4H)-on, Zwischenprodukt und Verfahren zu dessen
Herstellung

POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

3U3820

M/25 251

Die Erfindung betrifft ein verbessertes und wirtschaftlicheres Verfahren zur Synthese des wertvollen chemischen Zwischenprodukts (I)

(D

welches bei der Herstellung des anti-depressiv wirksamen Mittels 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]propyl]-δε thy1-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on, das man auch als Nefazodon

Nefazodon

bezeichnet, verwendet wird.

Das vorliegende Zwischenprodukt, nämlich das 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolon der Formel (I) ist audh als MJ 14814 bekannt, und seine Synthese, die derzeit durchgeführt wird, ist in der deutschen Patentanmeldung P 34 23 898.0 der Anmelderin, eingereicht am 28.06.1984, entsprechend der ÜS-Patentanmeldung SN 06/509,266 der Anmelderin, im Beispiel 5 beschrieben. Dieser Synthese-

M/25

/itr

weg ist in nachstehendem Schema 1 dargestellt. Aus Ausbeute-Berechnungen der einzelnen Stufen des Beispiels 5 der anhängigen Patentanmeldung wird eine Gesamtausbeute von 33 % für das Schema 1 vorhergesagt

OH

⁺ XJ

Schema

0 Stufe

(D

(2)

(5)

OH +

Stufe

(6)

NHNH.

Stufe

N=OO

(8)

Stufe, „ Δ

(9)

OH Stufe

OEt

(3)

Stufe2 D ₂

2) HCl

NHNH. (A) -HCl

Stufe ΔΑ

(7)

(I; MJ 1481«)

Μ/25 251

Wie dem Schema 1 zu entnehmen ist, geht die Herstellung der Verbindung MJ 14814 aus von Phenol und Ethylacrylat, das ein sehr unangenehmes Material mit hohem Dampfdruck ist. Diese Arbeitsweise wurde mit Erfolg auf größeren Maßstab übertragen und wiederholt angewendet, wobei man, jQ bezogen auf das Phenol, die Verbindung MJ 14814 in einer 25 bis 30%-igen Gesamtausbeute erhielt.

Die Verbindung MJ 14814 wird, wie in der obigen Pa ten tan-¹ meldung beschrieben, in das anti-depressive Mittel Nefazodon (MJ 13754) überführt. Diese Überführung umfaßt die Reaktion der Verbindung MJ 14814 mit 1-(3~Chlorphenyl) -4-(3-chlorpropyl)piperazinhydrochlorid (10)

•HC1

Die Herstellung der Verbindung MJ 14814 über das Schema umfaßt 6 Stufen und 4 isolierte Zwischenprodukte, von denen 2 Flüssigkeiten sind, welche eine Reinigpng durch Vakuumdestillation erfordern.

Im Gegensatz hierzu umfaßt das hier beschriebene Verfahren vier Schritte, welche nur drei isolierte Zwischen-¹ produkte einschließen, bei denen es sich stets um Festkörper handelt. Hierbei erzielt man eine Gesamtausbeute an Verbindung MJ 14814 von 40 - 55 %, basierend auf Phenol*

M/25 251 /JQj

Im Vergleich hierzu handelt es sich bei der Methode der früheren Anmeldung gemäß Schema 1, um -ein längeres Verfahren, welches mehr Arbeit erfordert und die Verbindung MJ 14814 im wesentlich niedrigerer Ausbeute liefert.

Die nachfolgenden Druckschriften betreffen die einzelnen Stufen der hier beschriebenen Arbeitsweise.

1. Dow Technical Bulletin "Developmental 2-Ethyl-2-Oxazaline XAS-1454 Ethyloxazoline: An Intermediate for Aminoethylation". Diese Druckschrift beschreibt die Synthese von N-(2-Phenoxyethyl)propionamid, einer im vorliegenden Verfahren verwendeten Zwischenverbindung.

2. W. Reid and A. Czack, Ann. 676, Seiten 121 - 129 (1964) Diese Druckschrift betrifft die Reaktion von Imidoylethern mit Ethylcarbazat, wobei man Amidrazone erhält, die dann beim weiteren Erhitzen zu 1,2,4-Triazolen cyclisieren, wie nachstehend in Schema 2

25 dargestellt ist.

Schema 2

R ' ^OR¹ ^ H₂NNHCO₂R"

R" = Ethyl 35

M/25 251

Die Druckschrift offenbart jedoch nicht die Verwendung von N-substituierten Imidoylethern, die erforderlich waren, um ein N-substituiertes Triazolon zu erhalten*

3. M. Pesson et al, Bull. Soc. Chim. FR. Seiten 1367 - 71 (1982).

Diese Druckschrift berichtet von einer Synthese mit sehr geringer Ausbeute (0,3 %) eines Triazolons mit dem gewünschten Substitutionsschema über das nach¹¹ stehend in Schema 3 dargestellte Verfahren

Schema 3

N-Ph 0

+ H₉NHCO₀Et —£-* ~

OMe ^{2 2} A

ϊ~1

0,3 % Aus beute

²^ Die Autoren stellen fest, daß Imidoylether von sekundären Aminen schwierig herzustellen seien (Seite 1364, unten, 2. Spalte). Pesson et al offenbart allerdings die Herstellung eines Triazolons mit dem gewünschten Substitutionsrnuster , jedoch über eine Synthese, die als Schema 4 dargestellt ist und die von der vorliegenden Arbeitsweise verschieden ist. Die Synthese der Druckschrift beginnt bei äinem Imidoylether eines primären Amids und führt zu einem Carbethoxyhydrazon-Zwischenprodukt, das dann mit einem primären Amin umgesetzt wird.

M/25 251

Schema 4

"""^ Ε' K¹NH

2_^

.N^ ^N-H

Es ist festzustellen, daß das Carbazat im Schema 4 die Iminfunktionen ersetzt, was ein anderes Merkmal darstellt, welches das erfindungsgemäße Verfahren vom Stand der Technik unterscheidet.

Pesson et al offenbart auch, daß Thioamide reaktiver sind als Amide, und bei der Reaktion mit Carbazat zu N-substituierten Amidrazonen führen. Wenn es sich jedoch beim N-Substituenten um Alkyl handelt, so wie das beim erfindungsgemäßen Verfahren erforderlich ist, wurde keine Reaktion mit dem Ethylcarbazat beobachtet. Schließlich lehrt Pesson et al die Aktivierung eines Thiobenzamids mit Dimethylsulfat, gefolgt von der Reaktion mit Carbazat, um das Triazolonprodukt zu ergeben. Auch hier gibt es wiederum keine Offenbarung bezüglich der Aktivierung von Alkylcarbonsäurethioamiden, was eine strukturelle Voraussetzung der erfindungsgemäßen Arbeitsweise ist.

Nach alledem beschreiben die Druckschriften 2 und 3 im wesentlichen Reaktionen bestimmter Amidderivate mit Carbazatestern, um schließlich Triazolon-Produkte zu ergeben, wobei jedoch Unterschiede zu den Strukturbe-Ziehungen des durch die erfindungsgemäße Arbeitsweise hergestellten Produkts bestehen.

/IS

3U3820

M/25 251

Die Erfindung betrifft eine verbesserte, synthetische Arbeitsweise, welche auf die Herstellung der brauchbaren chemischen Zwischenverbindung 5-Ethyl-4-(2-phenöxyethyl) "· 1,2,4-triazolon auf großem Maßstab übertragen werden kahili Das vorliegende Verfahren geht aus von Phenol und 2-Ethyl-2-oxazolin, d.h. Rohmaterialien, welche billig und leicht zugänglich sind. Die vorliegende verbesserte Arbeitsweise ist in wirtschaftlicher Hinsicht im Hinblick auf Material und Arbeitskosten vorteilhaft, da sie weniger Zeit in Anspruch nimmt, weniger Zwischenproduktisolierungen umfaßt und eine höhere Produktausbeute liefert.

Das nachfolgende Fließschema, Schema 5, erläutert die Herstellung der Verbindung MJ 14814 aus den leicht 6rhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung der erfindungsgemäßen Arbeitsweise.

Schema 5

OH +

175·

Stufe 1

(D

(V)

(IV)

Stufe 2

Amidaktivierung

(SOX₂;

₂ ; COCl₂; etc.)

M/25 251

NNHCO₂R

II

H₂NNHCO₂R
Stufe 3

Stafe4

OH, Erhitzen

(I; MJ 14814) 40-55% Ausbeute

III

Im Schema 5 steht R für C_1-4-AIlCyI, X bedeutet Cl, Br, oder SO₄, Y steht für Cl, Br oder OR, und die Amidaktivierung erfolgt durch Bildung eines reaktiven Imidoylhalogenids oder -esters durch Behandlung des Amids mit einem geeigneten Aktivierungsmittel, beispielsweise SOC1„, SOBr,,, POCl.,, Dimethylsulfat oder Phosgen.

■2'

2'

Die Stufe 1 des zuvor dargestellten Schemas umfaßt die Reaktion von Phenol (1) mit 2-Ethyl-2-oxazolin (V), um die Zwischenverbindung N-(2-Phenoxyethyl)propionamid (IV) zu ergeben. Die Ausgangsmaterialien der Stufe 1 sind im Handel erhältlich. In der Stufe 2 wird die Aktivierung des Amids (IV) durch Behandlung der Verbindung (IV) mit einem Amid-Aktivierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder Dimethylsulfat erzielt, um ein Imidoylhalogenid oder ein EsterZwischenprodukt (III) zu ergeben. Die bevorzugten Mittel sind Phosgen oder Phosphoroxychlorid. Das Zwischenprodukt (III) wird nicht isoliert, man läßt es jedoch in Stufe 3 mit einem Alkylcarbazat der Formel H₂NNHCO₂R* worin R bevorzugt für Methyl steht, reagieren, um den neuen Triazolonvorläufer (II) zu bilden. In der

Stufe 4 wird das Hydrazincarboxylat-Säureadditiorissalz (II) in seine Basenform überführt und durch Erhitzen zum gewünschten Triazolonprodukt (I) überführt.

Diese verbesserte, vierstufige Arbeitsweise umfaßt die ^q Isolierung von nur zwei Zwischenprodukten (IV und II) zusätzlich zur Zielverbindung (I). Im Vergleich hierzu umfaßt die derzeit angewendete Arbeitsweise 6 Stufen und die Isolierung von vier Zwischenprodukten, von denen zwei Flüssigkeiten sind und Reinigung durch Vakuuirt-2g destillation erfordern. Der geringere Arbeitsanfall beim Handhaben der Zwischenprodukte im erfindungsgemäßen Verfahren führt zu einer wesentlichen Verringerung der Laborkosten bei der Herstellung.

OQ Die Synthese der Verbindung MJ 14814 gemäß der verbesserten Arbeitsweise wird vorzugsweise als eine Serie von vier Stufen durchgeführt, welche ausgehend von den ein*- fachsten Ausgangsmaterialien (Phenol, 2-Ethyloxazolin) zum Produkt MJ 14814 läuft. Die Stufen des Verfahrens

ge sind wie folgt:

(1) Zugabe von 2-Ethyl-2-oxazolin zu heißem (150⁰C) Phenol und weiteres Erhitzen auf ungefähr 175°C während weiterer 16 Stunden. Dann wird das Öl

ο« in Wasser abgeschreckt, um in einer Ausbeute von angenähert 90 % das N-(2-Phenoxyethyl)propionamid (IV) zu ergeben.

(2) Zugabe von Phosgen oder Phosphoroxychlorid zu einer gg Lösung von Verbindung (IV), welche eine katalytische Menge an Imidazol in Methylenchlorid enthält, um eine

M/25 251

Lösung des Zwischenprodukts Imidoylchlorid-Hydrochlorid (III) zu ergeben.

(3) Behandeln der Lösung der Verbindung (III) mit einer Lösung eines Alkylcarbazats, um in einer Ausbeute von ungefähr 75 % das [1-[(2-Phenoxyethyl)amino]propyliden]-hydrazincarboxylat-Hydrochlorid (II) zu ergeben.

(4) Erhitzen der freien Basenform von Verbindung (II), welche von der Behandlung der Verbindung (II) mit

einem Basifizierungsmittel herrührt, mehrere Stunden lang in Lösung, wobei die Verbindung (I) in einer Ausbeute von ungefähr 75 % anfällt.

Beschreibung spezifischer Ausführungsformen

Das erfindungsgemäße Verfahren wird noch ausführlicher durch die nachstehenden Beispiele erläutert, welche bevorzugte Ausführungsformen der nachstehend beschriebenen Verfahrensstufen darstellen. Diese Beispiele sollten jedoch nicht in den Umfang der vorliegenden Erfindung einschränkenderweise interpretiert werden. In den nachstehenden Beispielen, welche zur Erläuterung der vorstehenden Arbeitsweisen dienen, sind die Temperaturen

on - wie zuvor --in C ausgedrückt. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Charakteristiken der kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (£), ausgedrückt als parts per million (ppm) gegen Tetrametylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen der H NMR-Spektral-

M/25 251 /J(\

daten aufgeführten relativen Flächen entsprechen der Anzahl der Wasserstoffatome eines speziellen funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Ver⁴-schiebungen hinsichtlich Multiplizität ist ausgedrückt als breites Singulett (bs), Doublett (d), Triplett (t) , Quartett (q) oder Multiplett (m). Die verwendeten Abkürzungen bedeuten DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl₃ (Deuterochloroform) und sind im übrigen gebräuchliche Abkürzungen. Die Infrarot (IR)-Spektraldaten

*-1 umfassen lediglich Absorptionswellenzahlen (cm ), welche einen Wert zur Identifizierung funktioneller Gruppen haben. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Elementaranalysen sind in Gew.-% angegeben.

Beispiel 1

Methylcarbazat
25

Eine alternative Bezeichnung für diese im Handel erhältliche Chemikalie ist Methylhydrazincarboxylat. Methylcarbazat kann auch synthetisiert werden, indem man 85 %-iges Hydrazinhydrat (58,5 g, 1,00 Mol) unter Rühren zu Dimethylcarbonat (90,0 g, 1,00 Mol) im Verlaufe von 10 Minuten zusetzt. Die Mischung erwärmt sich schnell auf 64°C und wird klar. Man rührt die Lösung weitere 15 Minuten und entfernt flüchtige Materialien bei 70°C im Vakuum. Beim Kühlen festigt sich der Rückstand. Man sammelt ihn auf einen Filter

M/25 251

und erhält nach dem Trocknen in der Luft 69,3 g (76,9 %) weißen Feststoff mit Schmelzpunkt 69,5 - 71,5°C.

Beispiel 2 N-(2-Phenoxyethyl)propionamid (IV)

Man erhitzt Phenol (13,1 Mol) auf 150⁰C und rührt unter NL, während man im Verlauf von 1 Stunde

2-Ethyl-2-oxazolin (12,2 Mol) zugibt. Die Mischung wird auf 175 — 3°C erwärmt. Nach 16 stündigem Erhitzen kühlt man das Öl auf ungefähr 140°C ab und gießt es dann unter heftigem Rühren in Wasser (12 1). Die Mischung wird gerührt und gekühlt und bei ungefähr 25 C mit kristallinem Amidprodukt beimpft. Das Material verfestigt sich und die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert. Der zurückgebliebene Feststoff wird mit 17 1 heißem (85°C) Wasser gerührt. Man kühlt die Mischung auf 25 C ab, impft mit dem Amidprodukt an und kühlt die Mischung. Der erhaltene körnige Feststoff wird auf einem Filter gesammelt, mit mehreren Anteilen Wasser gespült und an der Luft zur Trocknung belassen. Auf diese Weise erhält man eine 22%-ige Ausbeute an Material mit Schmelzpunkt 61,5 - 64°C.

M/25 251 %A

Beispiel 3

A. Methyl-[H(2-phenoxyethyl)amino]propyliden]-hydrazincarboxylat-Hydrochlorid (II)

¹^ Man gibt im Verlauf von 1 Stunde unter Kühlen, so daß die Temperatur nicht auf über 25°C ansteigt, Phosgen (57,4 g, 0,58 Mol) zu einer Lösung von N-(2-Phenoxyethy1)propionamid (IV, 112,0 g, 0,58 Mol) und Imidazol (0,4 g, 0,006 Mol) in 450 ml Methylen-Chlorid. Die Reaktionslösung wird dann weitere 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Man rührt eine Lösung von Methylcarbazat (52,5 g, 0,58 Mol) in 500 ml Methylenchlorid 15 Minuten lang über 25 g Molekularsieb und filtriert dann die Lösung. Das Hydrat wird im Verlauf von 0,5 Stunden unter N„ zur Amid/PhosVgenlösung zugegeben, während man auf 15 bis 20 C kühlt. Es bildet sich ein voluminöser Niederschlag, und die Mischung wird unter N_ bei 25 C gerührt. Nach einer Gesamtrührzeit von 16 Stunden filtriert man die Mischung, um einen Feststoff zu isolieren. Der Feststoff wird in 750 ml Methylenchlorid 15 Minuten lang gerührt, erneut filtriert und dann im Vakuum 2 Stunden bei 65°C getrocknet, um 135 g (77%) weißen Feststoff mit Schmelzpunkt 150 bis 154°C zu ergeben.

Umkristallisation des Produkts aus Isopropanol ergibt analytisch reines Material mit Schmelzpunkt 157 bis 159°C.

Analyse für C₁₃H -N₃O₃* HCl

CH N Cl

gerechnet: 51,74 6,68 13,92 11,75 gefunden: 51,73 6,76 13,94 11,78

M/25

NMR(DMSO-d_c)

1,15 (3,t [7,5 Hz]), 1,28 (3,t [7,5 Hz]),

2,74 (2,m), 3,66 (3,s), 3,70 (3,s),

3,81 (2,m) 4,19 (2,m), 6,98 (3,m),

7,31 (2,m), 9,67 (3,bt [6,8Hz]),

10,04 (3, bs) , 10,40 (3, bs), 10,90 (3,bs),

11,72 (3,bs).

IR (KBr):

695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 und 2900 cm"¹.

Bei entsprechender Modifikation der obigen Arbeitsweise (A) kann man Thionylchlorid, Thionylbromid, Dimethylsulfat oder andere Amid-Aktivierungsmittel anstelle von Phosgen einsetzen. Man kann auch eine etwas andere Arbeitsweise (B) gebrauchen.

B. Methyl [ 1-[ (2-Phenoxyethyl) amino] propyliden] -hydrazincarboxylat (II, Basenform)

Man gibt langsam unter Rühren und unter Stickstoff Phosphoroxychlorxd (53,0 g, 0,346 Mol) zu einer Lösung von N-(2-Phenoxyethyl)propionamxd (IV, 100,0 g, 0,518 Mol) in 200 ml Methylenchlorid. Diese Lösung wird 4 Stunden

lang gerührt und dann wird eine Lösung (über Molekularem-■

sieb 4A) getrocknet) von Methylcarbazat (46,4 g, 0,518 Mol) in 600 ml Methylenchlorid zur gerührten Lösung im Verlauf von 0,5 Stunden zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird gerührt und 18 Stunden unter Stickstoff gelinde am Rückfluß kochen gelassen. Dann rührt man die Mischung mit 1,0 1 Eiswasser. Die Schichten werden ge-

>5
M/25 251

trennt und die wässrigen Schichten werden mit zusätzlichen 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Man macht die wässrige Schicht mit wässrigem Natriumhydroxid basisch (pH 12). Das führt zur Ausfällung der freien Basenform der Verbindung (II), welche durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird, wobei man 65,8 g Produkt mit Schmelzpunkt 97 - 99°C erhält.

Analyse für C₁,H N,O.:
13 ig 3 3

berechnet: gefunden:

Wenn diese freie Basenform von Verbindung (II) für die Umwandlung in die Verbindung (I) eingesetzt wird, läßt man den im nachfolgenden Beispiel 4 beschriebenen, vorläufigen Basifizxerungsschritt aus. Die Basenform

der Verbindung (II) wird direkt cyclisiert, indem man 25

nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 in Xylol gelinde

am Rückfluß kocht.
Beispiel 4

	C	7	H	N	,84
58	,85	7	,22	15	,92
59	,02	,24	15

5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (I)

Man rührt Methyl-[1-[(2-phenoxyethyl)aminojpropyliden]-hydrazincarboxylat-Hydrochlorid (II, 655,3 g, 2,17 Mol) heftig mit 4,0 1 Methylenchlorid, 2,4 1 Wasser und 179 g 50%-iger NaOH (2,24 Mol). Man trennt die Schichten

M/25 251

und trocknet die organische Schicht (K„CCL) und konzentriert dann im Vakuum. Den Rückstand rührt man bei gelindem Rückfluß 2,5 Stunden in 1,2 1 Xylol und kühlt dann die Lösung ab. Der Feststoff wird auf einem Filter gesammelt, mit Toluol gespült und an der Luft getrocknet. Der weiße kristalline Feststoff wiegt 89,5 g (76,9%) und hat einen Schmelzpunkt von 134,5 bis 138°C.

Eine weitere Reinigung kann auf die folgende Weise erzielt werden. Ein Teil der Verbindung (I) (171,2 g,

jg 0,73 Mol) wird in einer kochenden Lösung von 41,0 g (0,73 Mol) KOH in 3,0 1 Wasser aufgelöst. Man behandelt die Lösung mit Celite-Filterhilfe und Aktivkohle und filtriert. Das Filtrat wird in einem Eisbad gerührt, und man gibt 37 %-ige HCl (61,0 ml, 0,73 Mol) zu. Der Feststoff wird

2Q auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gespült und an der Luft getrocknet, wobei man 166,0 g (Wiedergewinnung 97%) feines, weißes, kristallines Produkt mit Schmelzpunkt 137,5 bis 138°C erhält.

Claims

M/25 251

Patentansprüche

1· Verfahren zur Herstellung von 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (I):

(D

dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen:

a) Phenol mit 2-Ethyl-2-oxazolin (V)

N.

umsetzt, um N-(2-Phenoxyethyl)propionamid (IV)

(IV)

zu erhalten;

M/25

b) die funktionelle Amidgruppe der Verbindung (IV) aktiviert, indem man die Verbindung (IV) mit einem Amid-Aktivierungsmittel, insbesondere Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder Dimethylsulfat, umsetzt, um ein Imidoylhalogenid-oder Esterzwischenprodukt der Formel (III) herzustellen,

(III)

worin y vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet und worin χ für ein Anion steht-/" das sich aus der Umsetzung zwischen dem Amid-Aktivierungsmittel und Verbindung (IV) ergibt;

das Produkt von Stufe b ohne Isolierung der Verbindung (III) mit einem Carbazatester der Formel H₂NNHCO₂R umsetzt,

worin:

R für niedriges (C₁-C₄)Alkyl steht und X ein Anion darstellt, das im allgemeinen

dem Anion des Amid-Aktivierungsmittels von S£>ufe b entspricht,

um ein Alkyl [1-[(2-Phenoxyethyl)amino] propyliden]hydrazincarboxylat-Säureadditionssalz (II)

M/25 251

NNHCO₂R

(H) NH -HX

worin R und X die unmittelbar zuvor genannten Bedeutungen besitzen,

zu erhalten; und

d) Verbindung (II) durch geeignete Wärmebehandlung der Verbindung (II) in der Form ihrer freien Base in Verbindung (I) überführt. 15
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Amid-Aktivierungsmittel in Stufe b)Phosgen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Amid-Aktivierungsmittel in Stufe b) Phosphoroxychlorid ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Wärmebehandlung der Stufe d) die freie Base der Verbindung (II) in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel am Rückfluß kocht.
5. Verbindungen der Formel (II)
30

NNHCO₀R ²

(H)

worin R für niedriges (C₁-C₄J-AIkYl steht und deren Säureadditxonssalze.

3U3820

M/25 251
6. Methyl[1-[(2-Phenoxyethyl)amino]propyliden]hydrazincarbox-ylat und dessen Säureadditionssalze.
7. Verbindung der Formel (II), Methyl[1-[(2-Phenoxyethyl) amino]propyliden]hydrazincarboxylat-Hydrochlorid.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen:

a) Phenol mit 2-Ethyl-2-oxazolin (V)

umsetzt, um N-(2-Phenoxyethyl)propionamid (IV)

(IV)

zu erhalten;

3Q b) die funktionelle Amidgruppe der Verbindung (IV) aktiviert, indem man die Verbindung (IV) mit einem Amid-Aktivierungsmittel, insbesondere Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen, oder Dimethylsulfat, umsetzt,

gc um ein Imidoylhalogenid- oder Esterzwischenprodukt der Formel (III)

M/25

(III)

herzustellen; und

c) das Produkt von Stufe b ohne Isolierung der Verbindung (III) mit einem Carbazatester der Formel H₂NNHCO₂R umsetzt,

worin:

R für niedriges (C.J-C₄) Alkyl steht und X ein Anion darstellt, das im allgemeinen

dem Anion des Amid-Aktivierungsmittels von

Stufe b entspricht,

um das Alkyl [1-[ (2-Phenoxyethyl) antirio] propyliden]hydrazincarboxylat (Säureadditionssalz) der allgemeinen Formel (H) zu erhalten:

NNHCO₂R

(II)

(gegebenenfalls -HX)

worin R und X die unmittelbar zuvor genannten Bedeutungen besitzen.

M/25
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

(III)

worin

Y ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatomen und am bevorzugsten mit 1 Kohlenstoff atom bedeutet, und

X für ein Anion steht, das sich z.B. aus der Umsetzung zwischen dem im Anspruch 1 erwähnten Amid-Aktivierungsmittel und der zuvor genannten Verbindung (IV) ergibt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (IV)

(IV)

M/25

welche man gegebenenfalls durch Umsetzung von 2-Ethyl-2-oxazolin (V) mit Phenol erhält, mit einem Amid-Aktivierungsmittel, insbesondere Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder Dimethylsulfat, zu einem Imidoylhalogenid- oder Esterprodukt umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) gewünschtenfalls auf übliche Weise isoliert.