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DE69101141T2 - Neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. - Google Patents

Neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

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Publication number
DE69101141T2
DE69101141T2 DE69101141T DE69101141T DE69101141T2 DE 69101141 T2 DE69101141 T2 DE 69101141T2 DE 69101141 T DE69101141 T DE 69101141T DE 69101141 T DE69101141 T DE 69101141T DE 69101141 T2 DE69101141 T2 DE 69101141T2
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DE
Germany
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formula
group
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compound
pharmaceutically acceptable
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Nanteuil Guillaume De
Jean-Michel Lacoste
Charles Malen
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ADIR SARL
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es ist bereits eine Vielzahl von acyclischen Guanidinderivaten von 2-Aminoimidazolinen, besser definiert als cyclische Guanidine, sowie Imidazolinen in der Literatur beschrieben worden. Die Mehrzahl dieser Moleküle besitzt eine Affinität für α&sub2;-adrenergische Rezeptoren.
  • Es konnte kürzlich gezeigt werden, daß für "Imidazolin-Guanidin" spezifische Rezeptoren existieren, die von den α&sub2;-adrenergischen Rezeptoren verschieden sind sowohl im Hinblick auf das Zentralnervensystem als auch auf das periphere System (P. Bousquet et al., Eur. J. Pharmacol., 150(3) (1988), 401 und A. Parini et al., J. Biol. Chem., 264(20) (1989), 11874).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, eine ganz spezifische Affinität für "Imidazolin-Guanidin"- Rezeptoren, die man auch als "endazolinische" Rezeptoren bezeichnen kann. Diese Affinität ist um so interessanter, als sie von einer sehr großen Selektivität nicht nur gegenüber den α&sub1;- und α-&sub2;-adrenergischen Rezeptoren, sondern auch gegenüber den 5-HT-Rezeptoren begleitet wird.
  • Die Anwesenheit von "endazolinischen" Rezeptoren im Bereich des Zentralnervensystems, im Leberbereich, im Fettgewebebereich sowie im Lungenbereich macht die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl als Agonisten oder auch als Antagonisten gegenüber diesen Rezeptoren geeignet sowohl bei der Behandlung der Blutdrucksenkung, des arteriellen Bluthochdrucks, von Gefäßstörungen, bei der Behandlung des Diabetes, der Fettsucht und von Lungenerkrankungen.
  • Der Stand der Technik wird insbesondere in den folgenden Patenten verdeutlicht: GB-A-1 223491, DE-B-1 205 521, US-A-4 136 188, FR-A-2 444673 und FR-A-2 212 143.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere neue Guanidinderivate der allgemeinen Formel (I):
  • in der
  • R&sub1; - eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen oder geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen substituiert ist,
  • - eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • R&sub2; eine Trifluormethylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen,
  • A eine Gruppe der Formeln -CH&sub2;-, -C=N-, =N-,
  • R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oderverschieden sind, Wasserstoffatorne, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern und
  • R entweder ein Wasserstoffatom dann, wenn A eine Gruppe der Formeln -CH&sub2;- oder -CH=N- darstellt, oder eine Bindung der Gruppe A, wenn diese eine Gruppe der Formel =N- darstellt,
  • mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn A eine Gruppe der Formel =N- und R&sub1; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, R&sub2; nicht gleichzeitig eine (C&sub3;-C&sub4;)-Cycloalkylgruppe darstellt,
  • sowie deren Enantiomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man, ohne die Erfindung einzuschränken, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc. nennen.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsmaterial ein Keton der Formel (II):
  • worin R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, einsetzt welches man
  • 1/ entweder
  • der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)
  • in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, A eine Gruppe der Formel =N- und Reine Bindung dieser Gruppe bedeuten,
  • 2/ oder
  • der Einwirkung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in Gegenwart einer starken Base unterwirft, so daß man einen Enolether der Formel (IV)
  • in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
  • den man in saurem Medium hydrolysiert zur Bildung des Aldehyds der Formel (V)
  • in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welchen man
  • entweder
  • der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)
  • in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft, so daß man eine Verbindung der Formel (I/c) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, A eine Gruppe der Formel -CH=N- und R ein Wasserstoffatom bedeuten,
  • oder
  • der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VI)
  • H&sub2;N-O-R' (VI)
  • in der R' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart von Pyridin unterwirft, so daß man eine Verbindung der Formel (VII)
  • in der R&sub1;, R&sub2; und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welche man durch katalytische Hydrierung oder in Gegenwart eines gemischten Alkalimetallhydrids reduziert, so daß man ein Amin der Formel (VIII)
  • in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
  • welches man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IX)
  • in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, A eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- und R ein Wasserstoffatom bedeuten, erhält,
  • wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/c) und (I/d) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) bilden, die man gegebenenfalls unter Anwendung klassischer Reinigungsverfahren reinigt und die man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Trennverfahren in die Isomeren auftrennt oder erforderlichenfalls in die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereltungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die orale, parenterale oder nasale Verabreichung geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Gelkapseln, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc.
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,1 und 100 mg pro Behandlung, die 1- bis 3-mal im Verlauf von 24 Stunden erfolgen kann.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und sollen sie in keiner Weise einschränken.
    • Beispiel 1: (2,2-Dicyclopropylethylidenyl)-hydrazino-2-imidazolin Stufe A: Dicyclopropylacetaldehyd
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,2 Mol Natriumhydrid in 1,4 Liter Dimethylsulfoxid schnell unter einer Stickstoffatmosphäre 0,77 Mol Dicyclopropylketon.
  • Dann gibt man 1,2 Mol Trimethylsulfoniumiodid zu dieser Mischung, die dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann während 1 Stunde und 30 Minuten bei 60ºC und schließlich während 1 Stunde bei 80ºC gerührt wird. Nach dem Abkühlen gießt man die Mischung auf 3 Liter eisgekühltes Wasser und stellt den pH-Wert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 6 bis 7 ein.
  • Die Wasserdampfdestillation ergibt ein Destillat, welches mit 450 g Natriumchlorid gesättigt wird. Nach der Extraktion mit Ether und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt durch Destillation.
  • Siedepunkt: 64 - 66ºC (15 mmHg)
  • Ausbeute: 37 %
    • Stufe B: (2,2-Dicyclopropylethylidenyl)-hydrazino-2-imidazolin
  • Man setzt 50 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 50 mMol 2-Hydrazino-2-imidazolin, Hydroiodid in 40 ml Ethanol um. Nach 5-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß verdampft man das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit 20 ml Wasser und 7 ml 10N Natriumhydroxidlösung auf.
  • Nach der dreimaligen Extraktion mit 50 ml Methylenchlorid, dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt nach der Umkristallisatlon aus Wasser.
  • Ausbeute: 78 %
  • Schmelzpunkt: 124 - 127ºC
  • Elementarmikroanalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 64,05 8,80 27,16
  • Gefunden: 63,75 8,75 27,15
    • Beispiel 2: (2, 2-Dicyclopropylethylidenyl)-aminoguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch durch Ersatz des Hydroiodids von 2-Hydrazino-2-imidazolin durch das Hydrochlorid von Aminoguanidin in der Stufe B und durch Erhitzen während 15 Minuten am Rückfluß.
  • Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Acetonitrll umkristallisiert.
  • Ausbeute: 65 %
  • Schmelzpunkt: 168 - 170ºC
  • Elementarmikroanalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 49,88 7,91 25,85 16,36
  • Gefunden: 50,22 8,14 26,17 16,38
    • Beispiel 3: 2, 2-Dicyclopropylethylamino-2-imidazolin, Hydroiodid
  • Die Stufe A ist identisch mit der Stufe A des Beispiels 1.
    • Stufe B: Dicyclopropylacetaldehyd-oxim
  • Man gießt eine Lösung von 520 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 60 ml Ethanol schnell auf eine Lösung, die 520 mMol Hydroxylamin-hydrochlorid und 27 mMol Natriumcarbonat in 100 ml Wasser enthält. Man erhitzt die gesamte Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und läßt dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
  • Man sättigt die wäßrige Phase nach dem Dekantieren mit Natriumchlorid und extrahiert 3mal mit 60 ml Ether. Man vereinigt die organische Phase, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt durch Destillation.
  • Siedepunkt: 110 - 112ºC (15 mmHg)
  • Ausbeute: 85 %
    • Stufe C: 2,2-Dicyclopropylethylamin, Hydrochlorid
  • Man gießt eine Lösung von 540 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 140 ml wasserfreiem Ether auf eine Suspension, die 860 mMol Lithiumaluminiumhydrid in 1,4 Liter wasserfreiern Ether enthält.
  • Nach 3-stündigem Erhitzen zum Sieden am Rückfluß hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser und dann mit 17 ml 20 %-iger Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 76 ml Wasser.
  • Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ether gespült. Man erhält das erwartete Produkt in Form der Base nach dem Verdampfen des Lösungsmittels. Das Produkt wird durch Einwirkung von Chlorwasserstoff in Ether in das Hydrochlorid umgewandelt.
  • Ausbeute: 67 %
  • Schmelzpunkt 140 - 142ºC
  • Elementarmikroanalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 59,43 9,99 8,68 21,94
  • Gefunden: 59,42 9,65 8,54 22,04
    • Stufe D: 2,2-Dicyclopropylethylamino-2-imidazolin, Hydroiodid
  • Man erhltzt 60 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 60 mMol 2-Methylthioimidazolin, Hydroiodid in 30 ml Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre während 8 Stunden auf 100ºC.
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Kristallisation in der Kälte.
  • Ausbeute: 74 %
  • Schmelzpunkt: 87 - 93ºC
  • Elementarmikroanalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 41,15 6,28 13,09
  • Gefunden: 40,98 6,35 13,08
    • Beispiel 4: (Dicyclopropylmethylen)-hydrazino-2-imidazolin
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, Stufe B, jedoch unter Ersatz des Dicyclopropylketons durch Dicyclopropylacetaldehyd und durch Erhitzen zum sieden am Rückfluß über Nacht erhält man das erwartete Produkt.
  • Lösungsmittel der Umkristallisatlon: Acetonitril
  • Ausbeute: 70 %
  • Schmelzpunkt: 120 - 124ºC
  • Elementarmikroanalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 62,47 8,39 29,12
  • Gefunden: 62,40 8,30 28,91
    • Beispiel 5: 2-Cyclopentyl-3,3,3-trifluorpropylidenyl-aminoguanidin, Hydrochlorid Stufe A: Cyclopentyltrifluormethylketon
  • Man gibt eine Suspension von Natriumtrifluoracetat, welches man durch langsame Zugabe von 0,5 Mol Trifluoressigsäure, die man in THF gelöst hat, bei 0ºC zu 0,5 Mol in THF suspendiertem Natriumhydrid erhalten hat, zu einem magnesiumorganischen Reagens, welches man seinerseits durch tropfenweise Zugabe von 0,5 Mol Cyclopentylbromid, gelöst in 400 ml Ethylether, auf 13,4 g Magnesiumspäne, die man zusammen mit einem Iodkristall in 50 ml wasserfreiem Ethylether vorgelegt hat, unter Erhitzen zum Sieden am Rückfluß erhalten hat, wobei man den Rückfluß während 1 Stunde aufrechterhält.
  • Die in dieser Weise erhaltene weiße Suspension wird während 2 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt.
  • Die Mischung wird anschließend bei 0ºC mit 200 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und 250 ml Wasser hydrolysiert.
  • Anschließend wäscht man die organische Phase mit Wasser, dann mit einer 10 %-igen Bicarbonatlösung und schließlich erneut mit Wasser. Nach dem Trocknen und dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man das erwartete Produkt durch Destillation.
  • Siedepunkt: 60 - 65ºC (150 mmHg)
    • Stufe B: 1-Methoxy-2-cyclopentyl-3,3,3-trifluorpropen
  • Man gibt zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (welches man durch Zugabe von 400 ml n-Butyllithium (1,6M) in Hexan während 30 Minuten bei -10ºC zu einer Lösung, die 78,5 ml frisch destilliertes Diisopropylamin in 120 ml Tetrahydrofuran enthält, hergestellt hat) eine Lösung, die 211 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, wobei man die Temperatur unterhalb von 0ºC hält.
  • Dann gibt man eine Lösung, die 64 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 120 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe von 30 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 0ºC zu der obigen Mischung.
  • Man rührt die Mischung während 72 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann. Man verdampft das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt nach der Destillation des Rückstands im Vakuum.
  • Ausbeute: 50 %
  • Siedepunkt: 80 - 87ºC (40 mmHg)
    • Stufe C: Cyclopentyltrifluormethylacetaldehyd
  • Man gibt zu einer Suspension von 180 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 60 ml Wasser tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 3ºC 15 ml konzentrierte Schwefelsäure.
  • Man rührt die Mischung dann während 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der dreimaligen Extraktion mit 50 ml Ether, dem Waschen der organischen Phasen mit Wasser, dem Trocknen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt durch Destillation im Vakuum.
  • Siedepunkt: 72 - 74ºC (50 mHg)
    • Stufe D: 2-Cyclopropyl-3,3,3-trifluorpropylidenylaminoguanidin, Hydrochlorid
  • Man erhitzt eine Lösung, die 5,6 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 5,6 mMol Aminoguanidin-hydrochlorid in 10 ml wasserfreiern Ethanol enthält, während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt welches aus Toluol umkristallisiert wird.
  • Ausbeute: 60 %
  • Schmelzpunkt: 107 - 109ºC
  • Elementarmikroanalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 39,64 5,91 20,54 13,00
  • Gefunden: 39,47 5,88 20,66 13,14
    • Beispiel 6: 2-Phenyl-3,3,3-trifluorpropylidenylaminoguanidin, Hydrochlorid
  • Nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 (Stufen B bis D), jedoch unter Ersatz des Cyclopentyltrifluormethylketons in Stufe B durch Phenyltrifluormethylketon, erhält man das erwartete Produkt.
  • Ausbeute:
  • Schmelzpunkt: 117 - 120ºC
  • Elementarmikroanalyse:
  • C % H % N % Cl %
  • Berechnet: 42,79 4,31 19,96 12,63
  • Gefunden: 42,93 4,35 19,83 12,45
    • Beispiel 7: 2-(2-Phenyl-3,3,3-trifluor- 1-propylamino)-imidazolin, Fumarat Stufe A: 1-Methoxyimino-2-phenyl-3,3,3-trifluorpropan
  • Man erhitzt eine Mischung, die 40 mMol Phenyltrilfuormethylacetaldehyd, 43 mMol O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 100 ml destilliertes Pyridin in 100 ml wasserfreiem Ethanol enthält, während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 25ºC behandelt man den Rückstand mit 50 ml Wasser und extrahiert dreimal mit 50 ml Ether.
  • Man erhält dann das erwartete Produkt nach dem Trocknen und Eindampfen der Etherphase und der Destillation im Vakuum.
  • Ausbeute: 96 %
  • Siedepunkt: 108 - 110ºC (22 mmHg)
    • Stufe B: 2-Phenyl-3,3,3-trifluorpropylamin
  • Man gibt zu einer auf 5ºC abgekühlten Lösung, die 38 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält, 115 ml einer molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur unterhalb 10ºC hält.
  • Man erhitzt dann das Ganze während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 20ºC ab und behandelt dann mit 40 ml Methanol und erhitzt erneut während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen verdampft man die Lösungsmittel bei vermindertem Druck und bei einer Temperatur unterhalb 25ºC.
  • Man nimmt den Rückstand mit 30 ml Ether auf, filtriert, behandelt mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether. Das in dieser Weise erhaltene Hydrochlorid wird dann mit Natriumhydroxid behandelt, wonach man das erwartete Produkt nach der Extraktion mit Ether, dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels und der Destillation im Vakuum erhält.
  • Ausbeute: 85 %
  • Siedepunkt: 105 - 110ºC (18 mmHg)
    • Stufe C: 2-(2-Phenyl-3,3,3-trifluor-1-propylamino)-imidazolin, Fumarat
  • Man erhitzt 14,5 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 14,5 mMol 2-Mercapto-4,5-dihydroimidazol-hydroiodid in 20 ml wasserfreiern Dimethylformamid während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 2 ml Wasser, behandelt mit 2 ml Natriumhydroxidlösung (35 %) und extrahiert dreimal mit 15 ml Ether. Nach dem Waschen der Etherphasen mit Wasser, dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt in Form des Fumarats durch Behandeln des Öls mit 10 mMol Fumarsäure in 50 ml Ethanol, Eindampfen und Umkristallisation aus Isopropanol.
  • Ausbeute: 53 %
  • Schmelzpunkt: 132 - 134ºC
  • Elementarmikroanalyse:
  • C % H % N %
  • Berechnet: 51,48 4,86 11,26
  • Gefunden: 51,17 4,79 11,19
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN DERIVATE Beispiel 8: In vitro-Test der Affinität für endazolinische, α&sub1;- und α&sub2;- sowie 5-RT-Rezeptoren
  • Die In vitro durchgeführten Affinitätstest für endazolinische Rezeptoren wurden nach einer von A. PARINI et al. (Biochem. and Biophys. Res. Comm. 147(3) (1987), 1055) beschriebenen Methode und gemäß klassichen Bindungsmethoden für andere Rezeptoren durchgeführt.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen insbesondere, daß die Verbindung des Beispiels 2 einen Ki-Wert im Bereich von 10&supmin;&sup8; M gegenüber endazolinischen Rezeptoren und im Bereich von:
  • - 2 10&supmin;&sup6; gegenüber α&sub2;-adrenergischen Rezeptoren,
  • - mehr als 10&supmin;&sup4; gegenüber α&sub1;-adrenergischen Rezeptoren,
  • - 10&supmin;&sup5; gegenüber 5-HT1A-Rezeptoren,
  • - 10&supmin;&sup4; gegenüber 5-HT1B-Rezeptoren
  • - 2 10&supmin;&sup5; gegenüber 5-HT&sub2;-Rezeptoren und
  • - 2 10&supmin;&sup6; gegenüber 5HT&sub3;-Rezeptoren
  • aufweist.
  • Diese Ergebnisse zeigen nicht nur die Affinität der Verbindung für endazolinische Rezeptoren, sondern auch die große Selektivität gegenüber den anderen untersuchten Rezeptoren.
    • PHARMAZEUTlSCHE ZUBEREITUNG Beispiel 9: Tablette: Bestandteile zur Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Dosis von 2 mg
  • (2,2-Dicyclopropylethylidenyl)-aminoguanidin 2 g
  • Hydroxypropylcellulose 2g
  • Weizenstärke 10 g
  • Lactose 100 g
  • Magnesiumstearat 3g
  • Talkum 3g

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der
R&sub1; - eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Hydroxylgruppen oder geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygrupp en substituiert ist, oder
- eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
R&sub2; eine Trifluormethylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen,
A eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -C=N-, =N-,
R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen oder gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern und
R entweder ein Wasserstoffatom dann, wenn A eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- oder -CH=N- darstellt, oder eine Bindung der Gruppe A dann, wenn diese eine Gruppe der Formel =N- darstellt,
mit der Maßgabe bedeuten, daß wenn A eine Gruppe der Formel =N- und R&sub1; eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellen, R&sub2; nicht gleichzeitig eine C&sub3;-C&sub4;-Cycloalkylgruppe bedeutet,
deren Enantiomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine Trifluormethylgruppe bedeutet, deren Enantiomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Cyclopro pylgruppe bedeuten, deren Enantiomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel -CH=N- bedeutet, deren Enantiomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Imidazolinring bilden, deren Enantiomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
7, Verbindungen nach einem der Ansprüche 1,3,4 oder 5, nämlich (2,2-Dicyclopropylethylidenyl)-aminoguanidin und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Keton der Formel (II):
worin R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, welches man
1/ entweder
der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)
in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
In der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die für die Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, A eine Gruppe der Formel =N- und R eine Bindung dieser Gruppe bedeuten,
2/ oder
der Einwirkung von Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid unterwirft zur Bildung eines Enolethers der Formel (IV)
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welchen man in saurem Medium hydrolysiert zur Bildung eines Aldehyds der Formel (V)
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welchen man
entweder
der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III)
in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und A eine Gruppe der Formel -CH=N- und R ein Wasserstoffatom bedeuten,
oder
der Einwirkung einer Verbindung der Formel (VI)
H&sub2;N-O-R' (VI)
in der R' ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart von Pyridin unterwirft zur Bildung einer Verbindung der Formel (VII)
in der R&sub1;, R&sub2; und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man durch katalytische Hydrierung oder in Gegenwart eines gemischten Alkalimetallhydrids reduziert zur Bildung eines Amins der Formel (VIII)
in der R&sub1; und R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welches man der Einwirkung einer Verbindung der Formel (IX)
in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, unterwirft, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I)
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- und R ein Wasserstoffatom bedeuten,
wobei die Verbindungen der Formeln (I/a), (I/c) und (I/d) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) darstellen, die man gegebenenfalls durch klassische Reinigungsverfahren reinigt die man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Trennverfahren in die Isomeren auftrennt und die man erforderlichenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
9. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemitteln oder Trägermaterlalien.
10. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 zur Verwendung bei der Behandlung der Depression, der arteriellen Hypertension, von Gefäßstörungen, des Diabetes, der Fettsucht und von Lungenerkrankungen.
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