DE3336755A1

DE3336755A1 - Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3336755A1
Application number: DE3336755A
Authority: DE
Inventors: Jürgen Dr. 6000 Frankfurt Blumbach; Walter Dr. 6234 Hattersheim Dürckheimer; Rudolf Dr. 6240 Königstein Lattrell; Wilfried Dr. 6233 Kelkheim Schwab; Karl Dr. 6238 Hofheim Seeger
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1983-10-08
Filing date: 1983-10-08
Publication date: 1985-04-25
Also published as: JPS6097984A

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT \ i-iQE--53/*P-*2*t2*

Dr.KA/sch

Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung'

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere polare Cephemderivate, die in 3'-Stellung des Cephemrings durch eine quaternäre Ammoniogruppe substituiert sind und die eine sehr gute antimikrobielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien besitzen und deshalb als Arzneimittel zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher Cephemderivate der allgemeinen Formel I

R¹-C-CONH

15

N
^N0R³

(D

-N^S-" " CH₂A

CO

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze worin

R einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der durch folgende Formeln wiedergegeben wird:

NH,

30

NH.

N N

ORIGINAL INSPECTEO

H,N

-r tr

₀^N , H₂ir<_N

, Η₂Ν-{~ \ ,

R⁹

7 *ί

worin R für Wasserstoff oder Halogen.. R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C^-C^-Alkylrest, R⁹ für Wasserstoff oder Amino, X für N oder CH, Z für 0,S oder NR steht,

2
R Wasserstoff oder Methoxy

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Cj-C gegebenenfalls substituiertes C2-C,.-Alkenyl, C₂ Alkinyl, Cj-Cy-Cycloalkyl, Cj-C^Cycloalkyl-Cj alkyl, C.-C₇-Cycloalkenyl,

die Gruppe-(CH₉) — (C)-R , worin m und η jeweils für 0 oder 1 steht L

und

R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl oder eine Cj-C.-Alkylgruppe bedeuten,·oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, eine Methylen- oder eine C-^-C^-Cycloalkylidengruppe bilden, wobei die C^C^Alkyl- und die C^-C^Cycloalkylidengruppe noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein können,

R eine COOH-; CN- oder CON^-Gruppe, Ä eine gegebenenfalls substituierte Ämmoniogruppe, die von einem Q tertiären aliphatischen oder cyclischen Amin ι abgeleitet ist,'

ein ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes J>-6-gliedriges heterocyclisches Kation der Formel -N > , - das weitere N, 0 oder S-Atome im Ring enthalten kann, bei-15 spielsweise Triazolio, Imidazolio, Pyrimidinio, Pyrazolio, PyridaziniO; Pyrazinio, Thiazolio_s IsotMazolio_s Pyrroliq Oxazolio, und an das zusätzliche Ringe anlcondensiert sein lcönnen z.B.

azinio, Chinazolinio, Chinoxalinio, Cinnolinio;

Λ
einen Chinolinium \=/ oder einen Isochinolinium-

rest X₁₂₁/ , die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch gegebenfalls substituiertes C..-C,-Alkyl, C₁-C₆-AIkOXy, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,

oder einen Phenanthridiniumrest,

oder einen Pyridiniumrest -N ), der ein- oder mehrfach, gleich ■ oder verschieden substituiert sein kann durch gegebenfalls *

substituiertes C₁-Cg-AIlCyI, wobei 2 orthoständige Alkylgruppen auch zu einem gegebenfalls substituierten Di- bis Decamethylen-Ring geschlossen sein können, in dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom· ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine öder zwei Doppelbindungen enthalten sein können; durch gegebenfalls substituiertes C_-C_fi-Alkenyl_vdurch C^-C_fi-Alkinyl, durch C₃-C₇-Cycloalkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl_w.^metny¹/ durch C,-Cy-Cycloalkenyl, durch gegebenenfalls

substituiertes C,-C^-Alkyloxy, durch" C-C-v-Alkinyloxy, Io ' ο /

durch C₂-Cg-Alkenyloxy, durch

Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy, durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, durch Formyl oder ketalisiertes Formyl, durch gegebenenfalls substituiertes Cj-Cg-Alkylcarbonyl, das auch in ketalisierter Form vorliegen kann; durch Arylcarbonyl oder Carbamoyl,

3
bedeutet und in der die' R O-Gruppe in syn-Position

steht.

Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Ver-

12 7 8 9

bindungen· gerichtet, in denen R, R, R, R, R, X und

Z die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R_ = Wasserstoff, C.-Cß-Alkyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Cj-Cg-Alkylthio, C ..-C ,--Alkoxy, Aryl oder Heteroaryl, C ~-C ,-Alkenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen} C~-C_o-Alkinyl, C₃-C,-Cycloalkyl, C₃-C,--Cycloalkyl-C.,-C,--alkyl, C₄-C_-Cycloalkenyl und in der die"Gruppe

R⁴ ₆ ·

20 (CH₀) (C) R die vorstehende Bedeutung hat; λ η m

ϊ± eine Ammoniogruppe, die von einem tertiären aliphatischen oder cyclischen · Ämin abgeleitet ist, das durch Cj-C^-Alkyl, Hydroxy, C--C₄-Alkyloxy, Oxo, Halogen, Di-C.-C₄-Alkylamino, Trif luormethyl, Sulfo,gegebenenfalls derivatisiertes Carboxy, Cyano, substituiert sein kann; ein heterocyclisches Kation der Formel -N J, wie z.B. ein 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolio, die durch C -C.-Alkyl substituiert sein können; ein gegebenenfalls mit C-j'-C.-Alkyl substituiertes Imidazolio oder Pyrazolio/ ein Pyrimidinio, das gegebenenfalls mit Amino oder Halogen substituiert ist/ ein Pyridazinio oder Pyrazinio, die durch Halogen oder durch C₁-C.-Alkyl substituiert sein können und wobei zwei orthoständige Alkylgruppen auch zu einem gegebenenfalls substituierten Di-'bis Heptamethylenring geschlossen sein können,' ein Thiazolio- oder Oxazolic die durch Hydroxy-C₁-C.-Alkyl und/oder C₁-C₄-AIkVl substituiert sein können; "

einen Chinolinium- oder einen Isochinoliniumrest, die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch Cj-Cg-Alkyl, das substituiert sein kann durch Hydroxy; durch C₁-C₆-AIkOXy, durch Halogen, durch Trifluormethyl, durch Hydroxy oder

einen Pyridiniumrest -N y bedeutet, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann durch C.-Cg-Alkyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Hydroxy; Formyl oder C. -Cg-Alkylcarbonyl, deren Carbonylgruppen auch in ketalisierter Form vorliegen können; SuIfo, Carbamoyl, C. -Cg-Alkyloxy, Hydroxy-C₁-Cg-alkyloxy und wobei 2 Alkylgruppen auch zu einem gegebenenfalls substituierten Di- bis Decamethylen-ring geschlossen sein können, in dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten sein können; durch CA-Cg-Alkenyl, das durch Hydroxy substituiert sein kann; durch C,-C_c-Alkinyl, durch Cj-Cy-Cycloalkyl oder Cj-Cy-Cycloalkylmethyl; durch C^Cy-Cycloalkenyl; durch C₁-Cg-Alkoxy, das durch Hydroxy substituiert sein kann; durch C₂-Cg-Alkenyloxy oder C-Cg-Alldnyloxy; durch Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy; durch Phenyl oder Benzyl, die auch durch Halogen substituiert sein können; durch Formyl, oder ketalisiertes Formyl; durch C₁-Cg-Alkylcarbonyl, das auch durch Hydroxy substituiert sein und auch in ketalisierter Form vorliegen kann; durch Arylcarbonyl oder Carbamoyl und wobei auch bei diesen bevorzugten, unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen die R O-Gruppe in syn-Position steht.

Als gegebenenfalls mögliche Substituenten des unter A erwähnten Di- bis Decamethylen-Rings, in dem ein Ring-C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und weiterhin auch noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten

sein können, kommen insbesondere die folgenden Substituenten in Betracht, die ein- oder, mehrfach, Vorzugs- · ^.r weise jedoch einfach auftreten können:

-jQ^Cg-Alkyl, C. -C.-Alkoxy, Hydroxymethyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Exomethylen.

Der an den Pyridiniumrest ankondensierte Ring kann 2 bis 10 Ringglieder (Di- bis Decamethylen), vorzugs\\'eise jedoch 3 bis 5 Ringglieder enthalten und somit beispielsweise^ einen Cyclopentene-, Cyclohexeno- oder Cyclohepteno-Riifgl"';'. darstellen. Enthält ein solcher ankondensierter Ring eine Doppelbindung, so seien als Beispiele ein Dehydrocyclopentadieno-, Dehydrocyclohexadieno- oder Dehydrocycloheptadieno-Ring genannt. Ist in derartigen Ringen ein C-Atom durch ein Heteroatom ersetzt, so kommen als Heteroatome ■->; insbesondere Sauerstoff oder Schwefel in Betracht. Als *'*■■-ein Sauerstoffatom enthaltende, ankondensierte Ringe, die zv/ei oder eine Doppelbindung enthalten, seien beispielsweise erwähnt Fu.ro, Pyrano, Dihydrofuro und Dihydropyrane; als ankondensierte Ringe mit einem Schwefelatom, die zwei oder eine Doppelbindung enthalten Thieno, Thiopyrano, Dihydrothieno und Dihydrothiopyrano. Von den ein Heteroatom enthaltenden, ankondensierten Ringen koraiaen für eine Substitution, insbesondere durch die vorstehend angegebenen Substituenten, insbesondere diejenigen Ringe in Betracht, die nur eine Doppelbindung enthalten<

Als besonders bevorzugt kommen beispielsweise die folgenden Substiuenten in Betracht:

50 X3 ΓΧ

I! IL „, N" 35 H,

2Vt Il η I

CH₃ ORfGINAL INSPECTED

Wasserstoff oder OCH

R³: Wasserstoff, C₁-Cg-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl; C₁-C₂-Halogenalkyl, z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluorsubstituiertes Alkyl, vorzugsweise Trifluorethyl, Difluormethyl, 2,2,3,3,-Tetrafluorpropyl ; durch Cj-C--AUcyloxy-C₁-C₂-alkyl, ζ.B. &thoxyäthyl; Cj-^-Alkyl-HIeTCaPtO-C₁-C₂-alkyl_f z.B. Methylmercaptomethyl; durch Aryl, wie z.B. Phenyl, ToIyI, Chlorphenyl, substituiertes Alkyl, inshesonders Benzyl;

durch Heteroaryl substituiertes Alkyl, wie z.B. 1,3-Thiazol-4-yl-substituiertes Alkyl, insbesondere 1,3-Thiazol-4-yl-methyl,

C--C..-Alkenyl, wie z.B. Vinyl, AlIyI₅ Isopropenyl, Methallyl, insbesondere Allyl, Methallyl; durch Halogen, wie z.B. durch Chlor oder Brom substituiertes C^-C_fi-Alkenyl, insbesondere 3-Chlorpropen-2-yl, 2-Brom-propen-2-yl, 2-Chlor?ropen-2-yl; C₂-C,-Alkinyl, wie insbesondere Propargyl^ . . Cj-Cy-Cycloalkyl, wie insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl*,
C,-C -Cycloalkyl-C₁-Cg-alkyl, wie insbesondere Cyclopropylmethyl,.CyclobutyImethyl'

C.-C₇-Cycloalkenyl, wie insbesondere Cyclopenten-1--

yi;

R⁴ / /13 /

die Gruppe (CH₉) -(C) -R⁶, wobei R⁶ die Gruppe COOH,

Li W ι 111

R⁵

4 S

CN oder CONH₂ bedeutet und R und R gleich oder ververschieden sein können und Wasserstoff, Aryl, vorzugsweise Phenyl; Cj-C^-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isoproyl, Butyl, sec. Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, insbesondere Methyl, bedeuten können oder
wobei R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Methylengruppe oder eine C,-Cy-Cycloalkylidengruppe bilden können, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, und wobei die Cycloalkyliden- · gruppe substituiert sein kann, z.B. durch C. -C--Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder durch Halogen, vorzugsweise Fluor und Chlor,

m = 0 oder 1

η = 0 oder 1, wobei die Summe von m und η 1oder 2 darstellt. R⁴

t m

Bevorzugte Beispiele für die Gruppe- (CH₉) (C) sind die folgenden: R

Für den Fall, daß η = 0 und m = 1 ist; -CH(CH₃), -C(CH₃)₂, -CH(C₆H₅),

CH, / \ _rv.

30 ^CH3 ^CH3

V-U

OC

F F
für den Fall, daß m = 0 und η = 1 ist: -CH₉- und falls

•n und m = 1 sind: -CH₂-C(=CH₂)-,

A: Aininonio, das von tertiären, organischen aliphatischen oder · cyclischen Aminen abgeleitet ist, beispielsweise C₁-C.-Alkylammonio, wie insbesondere Trimethyl, Triäthyl-, Tripropyl-, Diniethyläthyl-, Diraethylbenzyl", Dimethylpropargylammonio; C,-Cy-Cycloalkyl ammonio, wie insbesondere 1-MethylpipeYidinio, 1 -Methylmorpholinio, 1 ,4-Dimethylpiperazinio und wobei die Ammoniogruppe ein- oder mehrfach, vorzugsweise 1-bis 3-fach substituiert sein kann, beispielsweise durch

C,-C^-Alkyl, wie insbesondere Methyl, Äthyl; Hydroxy, wie z.B. in 1-(ß-Hydroxyäthyl)-morpholinio_i: 4-Hydroxy-1 -methylpiperidinio, 1 -Äthyl-3-hydroxypyrrolidinioj C₁-C.-Alkyloxy, insbesondere Methyloxy, Äthyloxy;

Oxo, wie z.B. in 1-Methyl-4-oxo-piperiainio; Halogen, insbesondere Chlor, wie z.B. in 4-Chlor-1-methylpiperidinio;

Di-C^-C,-Alkylamino, wie insbesondere Dimethylamine;

Trifluormethyl, SuIfο, Sulfoniederalkyl. z.B. Sulfomethyl;

20 Carboxy, C. -C.-Alkyloxycarbonyl, wie insbesondere Methoxy-

Äthoxycarbonyl; Carbamoyl, Cyano; ein heterocyc'lisches Kation der Formel -\), wie z.B. 3-Methyl-1-(1,2,3-triazolio), 2-Methyl-1-(1,2,3-triazolio), 4-Methyl-1-(1,2,4 triazolio], 3-Methyl-1-(1,3,4-triazolio), 3-Methyl-1-imidazolio, 2-Amino-1-pyrimidinio, 3-Methyl-1-pyrimidinio, 2-Hydroxyäthyl-1-pyrazolio, 2-Methyl-1-pyrazolio, Pyridazinio, 3-Kethyl-1-pyridazinio_lIsothiazolio₅ 2₅5-Diinethyl-T-pyrazinio/PyrazinioJhiazolio, 4-Methylthiazolio, Phthalazinio, 5,6,7,8-Tetrahydrophthalazinio, 3,4-Trimethylenpyxidazinio, 4,5-Trimethylenpyridazinio, Cinnolinio, 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolinio, Chinazolinio, Sjo^^-Tetrahydrochinazolinio, Chinoxalinio, 5,6,7,8-Tetrahydrochinoxalinip;

einen Chinolinium- oder einen Isochinoliniumrest^ die jeweils auch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durchr

C.-Cg-Alkyl, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, vorzugsweise Methylj durch Methoxy

durch Hydroxy, durch Kalogen oder Trifluormethyl;

feinen Pyridiniumrest, der ein- oder mehrfach, vorzugsweise 1- bis 3-fach, insbesondere 1- bis 2-fach substituiert sein kann, beispielsweise durch Cj-C^- Alkyl, wie insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, -Dimethyl, Trimethyl, Methyl und Ethyl, Methyl und Propyl, Methyl und Isopropyl, Ethyl und Ethyl;

Kydroxy-C. -C.-alkyl, wie insbesondere Kydroxymethyl, Kydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxyisopropyl, liydroxybutyl, Hydroxy-sec.-butyl oder Hydroxy-tert.-butyl, und wobei z.B. auch zwei oder drei Hydroxygruppen am Alkylrest stehen können; Formyl-C, -C--alkyl, wie insbesondere Fo-rwv.\jlinethyl, C₁ -C.-Alkyl^carbonyl-C. -C^,-alkyl, wie insbesondere Methylcarbonylmethyl, Ethylcarbonylmethyl_; Metliylcarbonylethyl und Ethylcarbonylethyl; SuIf o-C. -C,-alkyl, wie 4-Sulfoäthyl^· C--C.-Al?ienyl_s wie insbesondere Allyl, 2-Methylallyl und .Buten-3-yl, die auch noch durch Hydroxy substituiert sein können, wie insbesondere Hydroxyallyl und Hydroxybutenyl; Cj-C^-Alkinyl, wie insbesondere Propargyl; Cj-CrCycloalkyl und und C₃-Cg-Cycloalkyl-methyl, \^obei sich die Kohlenstoff zahl auf den Cycloalkylteil bezieht, wie insbesondere Cyölöpropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclopenty line thy I; C.-Cy-Cycloalkenyl, wie insbesondere Cyclopenten-1-yl

und Cyclohexen-1-yl;

C₁-C^-AIkOXy, wie insbesondere Methyl- und Ethyloxy; Halogen, wie insbesondere 3-Fluor, 3-Chlor, 3-Brom, " 3-Jod; Hydroxy, insbesondere 3-Hydroxy; Trifluormethyl, insbesondere 3-Trifluormethyl; Phenyl und Benzyl, die auch substituiert sein können, beispielsweise durch Halogen, insbesondere Chlor, -.vie z.B. 4-Chlorbenzyl; 2'-Thienyl

und 3'-Thienyl; 35

C.-C^-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl vuid Propiony], vorzugsweise Acetyl; Formyl, Benzoyl, Carbaiaoyl.

Stellt A einen Pyridiniumrest dar, der durch zwei zu einem Di- bis Decamethylen-Ring geschlossene Alkylgruppen substituiert ist, der wiederum ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach substituiert sein und eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, so kommen hierfür ganz besonders die folgenden ankcncbnsierten Ringsysteme in Betracht:

Cyclobuteno, Cyclopentene, Hydroxycyclopenteno, IQ Oxocyclopenteno, Hydroxymethylcyclopenteno, Exomethylencyclopenteno, Carboxycyclopenteno und Carbamoyl-cyclopenteno,

Cyclohexeno, Hydroxycyclohexeno, Oxocyclohexeno, Hydroxymethyl-cyclohexeno, Exomethylen-cyclohexeno, Caarboxycyclohexeno und Carbamocyclohexeno,

Cyclohepteno, Hydroxy-, Oxo-, Hydroxymethyl-, ExomethylSn-, Carboxy-cyclohepteno und Carbamoyl-cyclohepteno; Beft.ydrocyclopenteno, Dehydro-cyclohexeno und Dehydro-cycloheoteno.

Ist in den vorstehend genannten ankondensierten Ringsystemen ein Ring-C-Atoiii durch ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff ersetzt, so koisisen insbesondere in Betracht: Furo(2,3-b)pyridin, Furoß,2-b) pyridin, Furo(2,3-c)

pyridin, Furo (3,2-c) pyridin, Thieno (2,37b)pyridin, Thieno(3,2-b)pyridin, Thieno (2_s3-c)pyridin, Thieno (3,2-c) pyridin, Thieno (3,4-b)pyridin, Thieno (3,4-c)pyridin, 3-MethylisoxazοIo (4,5-c)pyridin.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a} eiae Verbindung der allgemeinen Formel II

⁵ , R²

R¹ - C - CONH-

11

OR³ 10

ι 2 3 oder deren Salze, worin R , R und R die in Formel I genannte Bedeutung haben, und R eine durch diejenige Ease, die den Resten A der Formel I entspricht, austauschbare Gruppe bedeutet, mit dieser Base umsetzt und α) eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet

und

P) falls erforderlich, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt,

oder

b} eine Verbindung der allgemeinen Formel III, 25

R¹¹NH

CH₂R^{10 (III)}

³⁰ COOH

worin R² und R¹⁰ die vorstehend für Formel II genannte Bedeutung, haben und R¹¹ für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe stekt, mit der Base, die dem in

Formel I definierten Rest A zugrunde liegt, umsetzt unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel

IK. V~ CH₉A

co

. 2 11

in der R , R und A die oben genannte Bedeutung haben

und

jß} eine gegebenenfalls vorhandene Aminoschutz gruppe abspaltet und

ß) die Verbindung IV, worin R Wasserstoff bedeutet, 15

entweder als solche oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates mit einer 2-syn-0xyiminoessigsäure der allgemeinen Formel V^

R¹-C-COOH

Il

N (V)

^ OR³

1 3
worin R und R die genannte Bedeutung besitzen_s oder mit einem an der Carbonylgruppe aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und

a) eine gegebenfalls vorhandene Schutzgruppe abgespaltet und

ß) falls erforderlich, das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel^! in^ ein physiologisch verträgliches Säure-

additionssalz überführt.

Soll die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch nucleophilen Austausch von R in den Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der Base, die dem in Formel I definierten Rest A zugrundeliegt, erfolgen, so kommen als Reste R insbesondere in • Betracht Acyloxyreste von niederen aliphatischen Carbonsäuren vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Acetoxy oder Propionyloxy, insbesondere Acetoxy die gegebenenfalls substituiert sein können, wie z.B. Chloracetoxy oder Acetylacetoxy. Für R kommen auch andere Gruppen in Betracht, wie beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder Carhmoyloxy.

Erfindungsgemäß werden bei der nucleophilen Austauschreaktion Ausgangsverbindungen der allgemeinen

10
Formel II, in denen R für Acetoxy steht, eingesetzt, oder deren Salze z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in V/asser oder in einem Gemisch aus V/asser und einem mit^; Wasser leicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder-Äthanol durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10 bis etwa 100⁰C₅ vorzugsweise zwischen 20 und 80⁰C. Die Basenkomponente Aiird in Mengen zugegeben, die zwischen etwa äquimolaren Mengenund einem bis zu etwa 15-fachen Oberschuß liegt. Der Austausch des Restes R wird durch Anwesenheit von Neutralsalzionen im Reaktionsmedium erleichtert. Insbesondere werden etwa 10 bis etwa 80 Äquivalente Kaliumiodid, Kaliumthiocyanat oder Natriumthiocyanat zugeben. Die Reaktion wird vorteilhaft in der Nähe des Neutralpunktcs, vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis 8 durchgeführt. Liegen in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II geschützte Aminofunktionen

vor, so eignen sich als Aminoschutzgruppen z.B. gegebenenfalls substituierte Alkyl, wie beispielsweise tert.-Butyl, tert.Amyl, Benzyl, p-Methoxy-benzyl, trityl, Benzhydryl, vorzugsweise Trityl; Trialkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyl; gegebenenfalls substituiertes aliphatisch.es Acyl, wie .z.B. Formyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Trichloracetyl und Trifluoracetyl, vorzugsweise Formyl; oder gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Trichloräthoxy-

10 carbonyl, Benzyloxycarbonyl oder tert.-Butyloxycarbonyl, vorzugsweise tert.-Butyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl; oderDimethylaminomethylen. Die Schutzgruppen sind literaturbekannt und können im Prinzip auch für den Schutz you OH und COOH-Funktionen verwendet werden. Die Schutzgruppe

kann nach derAustauschreaktion in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z.B. die Tritylgruppe mittels einer Carbonsäure, wie. z.B. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder die Benzyl oxycarbonylgruppe hydrogenolytisdi.

Die Reaktionsprodukte der Formel I können aus der Reaktionsmischung in üblicher V/eise, z.B. durch Gefriertrocknen der Wasserphase, Chromatographie oder auch durch Ausfällen als schwerlösliches Salz, beispielsweise als Kydrojodid·- oder Hydrothiocyanatsalz, isoliert werden.

Die nucleophile Austäuschreaktion an Verbindungen der allgemeinen Formel II, kann auch so erfolgen, daß die Reaktion in Gegenwart der den Resten A entsprechenden Base und von Tri-C,-C,-alkyljodsilanen, wie z.B. Trimethyl- oder Triäthyljodsilan,vorgenommen wird. Dabei kann so verfahren werden, daß die Verbindung II zuerst mit Trimethyljodsil.an nach den im folgenden genannten Reaktionsbedingungen . zur Reaktion gebracht-wird, die gebildete Verbindung II mit R = j isoliert und anschließend mit der Base umgesetzt wird ^ oder die 3-CH₂ J — Verbindung in situ durch Zugabe der Base zur Reaktion gebracht wird. Eine bevorzugteAusführungsform ist in den deutschen Patentanmeldungen P 33 16 796.6,-P 33 16 797/4 und-P~33

798.2 beschrieben. Sie besteht darin, daß zu einer Lösung oder Suspension der Verbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel die aero Rest A entsprechende Base zugegeben wird, gefolgt von Trimethyljodsilan . Statt Trimethyljodsilan kann beispielsweise auch eine Reaktionsmischung aus Jod und Hexamethyldisilan, die vorher bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 120⁰C in literaturbekannter V/eise zur Reaktion «ebracht wurden, wobei Trimethyljodsilan entsteht, verwendet werden. Statt Trimethyljodsilan kann mit demselben guten Ergebnis auch Triethyljodsilan, das in literatuvbexannter. Weise hergestellt wird, verwendet werden.

Die Reaktion wird ausgeführt bei Temperaturen zwischen etwa -5° und +100°c, vorzugsweise zwischen +10° und

15 +80⁰C.

Geeignete inerte aprotonische Lösungsmittel sind z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, oder Niederalkylnitrile, wie Acetonitril oder Propionitril oder Frigene;insbesondere ist Methylenchlorid ein hervorragendes Lösungsmittel.

Die dem Rest A entsprechende Base wird .in mindestens stöchiometrischer Menge bis zu einem zwanzigfachen Überschuß zugegeben, vorzugsweise wird mit solchen Mengen gearbeitet, daß die freiwerdende Jodwasserstoffmenge gebunden wird und noch mindestens 1 Mol, vorzugsweise 2-5 . Mol der Base für die Substitution zur Verfügung stehen. 30

Da neben der auszutauschenden Gruppe R in der Ausgangsverbindung II auch andere funktioneile Gruppe, wie z.B. die Carboxylgruppe, lüit Trimethyljodsilan reagieren, wird letzteres in mindestens doppeltem bis zu fünfzehnfachen, vorzugsweise in drei- bis zehnfachem Überschuß zugegeben.

Derartige funktioneile Gruppen können auch durch Zugabe eines Silylierungsnittels wie z.B. Bistrimethylsilyl-

acetamid, N-Methyl-N-trimethylsilyltrifluoracetamid, Bistrimethylsilyltrifluoracetamid,Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Bistrimethylsilyharnstoff, vorsilyliert werden, entweder ohne oder in Gegenwart einer BaSe₇ vorzugsweise der gewünschten, der Gruppe A zugrundeliegenden Base in den vorstehend beschriebenen Mengen. Anschließend wird Trimethyljodsilan in mindestens

stöchiometrischer Menge oder auch im Überschuß, vorzugsweise in einem doppelten bis zu einem zehnfachen Überschuß zugegeben.

Die Reaktionsprodukte der Formel I können beispielsweise nach Zugabe von Wasser oder wäßrigen Mineralsäuren, z.B. verdünnter HCL, HBr, HJ oder H^SO., aus der wäßrigen Phase in üblicher Weise, z.B. durch Gefriertrocknen der Wasserphase, Chromatographie, oder Fällung durch Zugabe von organischen Lösungsmitteln, isoliert werden. Vorzugsweise werden die Reaktionsprodukte durch Ausfällen aus der.wäßrigen Lösung in Form eines schwerlöslichen Salzes, beispielsweise eines Hydrojodidsalzes, isoliert.

Für den Fall, daß R für eine Carbamoyloxygruppe steht, wird die Austauschreaktion analog durchgeführt.

Steht R für Brom, so erfolgt der Austausch in literaturbekannter V/eise.

Nach der Verfalirensvariante b) -.werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III, z.B. der 7-Aminocephalosporansäure oder der S-Jodmethyl-y-amino-ceph-S-em-A-carbonsäure, oder deren geschützte reaktonsfähige Derivate in analoger V/eise wie vorstehend für die Verbindungen der Formel II beschreiben, darstellt.

Die Verbindung'der allgemeinen Formel IV wird anschließend mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel V acyliert, wobei eine gegebenenfallls zu besseren Durchführung der Austauschreaktion vorhandene Aminoschutzgruppe R , bei-

spielsweise eine tert.-Butyl, Benzyl, Trityl, Benzhydryl, Formyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, SuIfq oder Dimethylaminomethylen-Gruppe, in an sich bekannter V/eise vorher abgespalten wird.

Werden die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V selbst als Acylierungsmittel eingesetzt, so wird zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodiimids, wie beispielsweise N,N¹-Dicylohexylcarbodiimid, gearbeitet.

10

Die Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V kann in besonders günstiger T/eise durch Behandlung mit bestimmten Carbonsäurenamiden und beispielsweise Phosgen, Phosphorpentachlorid, Tosylchlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid erfolgen, λ*ie sie in der deutschen Patentschrift 28 04040 beschrieben wird.

Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V eignen sich insbesondere auch Halogenide, vorzugsweise Chloride, die in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Kalogenierungsmitteln, wie Z.B. Phosphorpentachlorid, Phosgen oder Thionylchlorid unter für die Cephalosporinchemie literaturbekannten, schonenden Reaktionsbedingung en erhalten werden.

25

Als aktivierte Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel V eignen sich ferner die Anhydride und gemischten Anhydride, Azide und aktivierten Ester und Thioester, vorzugsweise mit p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Methylencyanhydrin, N-Kydroxysuccinimid und M-"ydroxyphthalimid, insbesondere diejenigen mit 1-Hydroxybenzotriazol, 6-Chlor-1-hydroxybenzotriazol,.und 2-Mercaptobenzthiazol. Als gemischte Anhydride sind besonders geeignet solche mit niederen Alkansäuren, wie z.B. Essigsäure, und besonders bevorzugt solche mit substituierten Essigsäuren, wie z.B. Trichloressigsäure, Pivalinsäuxc oder Cyanessigsaure. Besonders geeignet sind aber auch die ge_

mischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, die man beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel V₃ in den die Aminogruppe geschützt ist, mit Chlorameisensäure-benzylester,_p_nitrobenzylester,-iso-butyl- ester, -ethylester oder -allylester gewinnt. Die akiyierten Derivate können als isolierte Substanzen, aber auch in situ umgesetzt werden.

Im allgemeinen erolgt die Umsetzung der Cephemderderivate der allgemeinen Formel IV mit einer Carbonsäure der

10 allgemeinen Formel V oder einem aktivierten Derivat

derselben in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Insbesondere eignen sich chi or ferrite Kohlenwasserstoffe, wie vorzugsweise Methylenchlorid und Chloroform, Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ketone, wie vorzugsweise Aceton und Butanon; Amide, wie vorzugsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid oder Pyridin. Es kann sich auch als vorteilhaft erweisen, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Dies ist oftmals dann der Fall, wenn die Cephemverbindung der allgemeinen Formel IV mit einem in situ erzeugten aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel V umgesetzt wird.

Es ist dabei nicht unbedingt erforderlich, die Verbindungen der allgemeinen Formel IV zu isolieren. Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III, beispielsweise 7-Aminocephalosporansäure oder 3-Jodmethyl-7-aminoceph-S-em-4-carbonsäure oder deren geschützte reaktionsfähige Derivate in einem geeigneten Lösungsmittel mitder dem Rest A in der allgemeinen Formel IV entsprechenden Base unisetzt und die entstandene Verbindung der allg emeinen. Formel IV in situ zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I acyliert.

.35 Die Umsetzung von Cephemverbindungen der Formel .IV mit

Carbonsäuren der Formel ν bzw. deren aktivierten Derivaten kann in einem Temperaturbereich von etwa -SO bis etwa +80""C vorzugsweise zwischen etwa -30 und +50⁰C. insbesondere

jedoch zwischen etwa -20⁰C und Raumtemperatur erfolgen.

Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktanten, der Temperatur und dem Lösungsmittel bzw. dem Lösungsmittelsgemisch ab und liegt normalerweise zwischen et\va 1/4 und etwa Stunden.

Die Reaktion mit Säurehalogeniden kann gegebenenfalls in -Gegenwart eines säurebindenden r-n-lttels zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs durchgeführt werden. Als solche eignen sich insbesondere tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin oder Dimethylanilin; anorganische Basen/ wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat; Alkylenoxide, wie z.B. Propylenoxid. - ■

Auch die Amvesenheit eines Katalysators, wie z.B. von Diivethylarpinopyridin, kann gegebenenfalls von Vorteil sein.

Liegt in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV die AiTiinogruppe in Form eines reaktionsfähigen Derivates vor, so kann es sich um ein solches handeln, λ-iie es aus der Literatur für Amidierungen bekannt ist. So kommen beispielsweise· ^iIyIIerivate in Betracht, die bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einer Silylverbindung gebildet werden, wie z.B. Trimethylchlorsilan oder Bistrimsthylsilylacetamid. . V/ird die Umsetzung mit einer solchen, an der Aminogruppe akti- · vierten Verbindung durchgeführt, so ist es zweckmäßig, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid,

30 durchzuführen.

Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel.I seien beispielsweise erwähnt solche mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder "organischen Säuren, wie z.B. Methansulfansäure, p-Toluolsuolfonsäure oder Maleinsäure.

- 21/-

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeigen bemerkenswert gute antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegen grampositive als auch gramnegative bakterielle Keime.

Auch gegen penicillinase - und cephlalosporinasebildende Bakterien sind die Verbindungen der Formel I unerwartet gut wirksam. Da sie zudem günstige toxikologische und pharmakologische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle Chemotherapeutika, dar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die durch einen Gehalt an einer oder mehreren der erfindunggemäßen Verbindungen charakterisiert sind.

Die erfindungsgemäßen Produkte können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine oder Aminoglykoside zur Anwendung kommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre.

physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden. Arzneipräparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel I mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmittel, wie-z.B. Füllstoffen, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmackskorrigentien, Farbstoffen oder Puffersubstanzen vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform bringt, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, oder einer zu parentalen Applikation geeigneten Suspension oder Lösung.

Als Träger- oder Verdünngungsmittel seien beispielsweise erwähnt Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar, PoIyglykole, Äthanol und Wasser. Puffersubstanzen sind beispielsweise organische Verbindugnen wie z.B. N,N¹-Dlbfinzyl äthylendiamin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, N-Methylglucamin, N-Benzylphenäthylamin, Diäthylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, oder anorganische Verbindungen, wie z.B. Phospatpuffer, Natriumcarbonat, Natiumbicarbonat. Für die parenterale Applikation kommen vorzugs\tfeise Suspensionen oder Lösungen in Wasser mit oder ohne Puffersubstanzen in Betracht. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Träger- oder Verdünnungsmittel in geeigneter Form, beispielsweise in Kapseln, zu applizieren,

15

Geeignete Dosesi der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze liegen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag, für einen Erwachsenen von etwa 60 kg

20 Körpergewicht.

Es können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosai verabreicht werden, wobei die E'inzeldosis den Wirkstoff in eine Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise von etwa 100 bis 500 mg, enthalten kann.

Die folgenden Ausführungsbeispiele für erfindungsgemäß herstellbare syn-Verbindungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein.

COPY

Beispiel 1

3-[(2.3-Cyclopentenopyridinio)-methyl]-7-[2-(1H-pyrazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

• Verfahren a..

1.27 g 7-[2-(1H-pyrazol-3-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido] -cephalosporansäure werden in 30 ml Wasser und 10 ml Aceton mit 2.9 g Kaliumrhodanid.bei pH ca. 7 durch Zugabe von 3 ml 1N NaOH gelöst, mit 1.08 g 2.3-Cyclopentenes pyridin versetzt und 5 h bei 60 C Kolbeninneritemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird zweimal mit wenig Essigester extrahiert, die wässrige Phase gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in ca. 10 ml eines Gemisches aus Wasser/Aceton (1:3) gelöst und mit Aceton/ Wasser (3:1) über Kieselgel chromatographiert. Die Produktfraktionen werden lyophilisiert. Man erhält 0.12 g der Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff.

Ih-NMR (CF₃Co₂D) : 6=2.35-2.90 (m, 2H, Cyclopenten-H),

3.20-3.80 (m, 6H, Cyclopenten-H und SCH_), 4.41 (s, 3H, OCH-.) -, 5.40 und

5.95 (AB, J=18Hz, 2H, CH₃N ), 5.43 (d, J=4Hz, 1H, ß-Lactam-H), 6.13 (d, J=4Hz, 1H, ß-Lactam-H), 7.23 und 8.07 (2d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H), 7.60-8.60 ppm (m, 3H, Pyridin-H).

Die folgenden in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele, die der allgemeinen Formel I mit R = Wasserstoff entsprechen, werden analog zu Beispiel 1 hergestellt und nach Chromatographie als amorphe Feststoffe erhalten.

Beispiel

¹H-NMR in CF₃CO₂D: δ(ppm)=

3.43 und 3.96 (dd, 2H, J=18Hz, CH₀S), 4.41 (s, 3H, OCH„), 5.49 und 6.23 (AB, J=18Hz, CH₂-N ), 5.40 und 6.14 (je d, J=4Hz, 2 ß-Lactam-H), 7.23 und 8.18 (2d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H) , 8.05 - 9.15 (m, 5H, Pyridin-H).

I)IlIl

2.30 - 2.80 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.15 - 3.85 (η, 6H, SCH₂ und Cyclopenten-H) , 5.20 - 6.20 (m, 4H, CH₃-N⁰ und 2 Lactam-H), 6.67 (t, J=72Hz, 1H, CHF₂), 7.23 und 8.18 (jew. d, J=2Hz, 2H, Pyrazol-H), 7.65 - 8.60 (m, 3H, Pyridin-H).

CO Ο")

Tabelle 1 (Forts.)

Beispiel

H-NMR in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

N/
H

CH₃COONa

2.35 - 2.80 (rti, 2H, Cyclopenten-H) , 3.20 - 3.75 (m, 6H, Cyclopenten-H, SCH₂), 5.63 (s, 2H, CH₂COONa), 5.40 (d, J=4Hz, 1H, ß-Lactam), 5.43 und 5.97 (AB, J-18HZ, 2H, CH^®) , 6.1S (d, J=4Hz, 1H, ß-Lactam), 7.25 und 8.20 (2d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H), 7.65' 8.60 (m, 3H, Pyridin-H),

CH₂COONa 3.39 und 3.90 (AB, J=18Hz, 2H, CH₃S), *·, 5.20 (s, 2H, CH₂COONa), 5.41 und 6.16 Cjew. d, J=4Hz, 2 ß-Lactam-H), 5.48 und 6.20 (AB, J=18Hz, 2H, CH₂N®) , 7.25 Γ und 8.20 (2 d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H), 8,05 - 9.15 (m, 5H, Pyridin-H).

CO CO CO

-μ u ο

ro

	tu	I	ro	I S3	I	CN	©	CN	U	•	ta
	1	O	fa	rö		S3		>\	Ti	I
	β	*t-i*	O	-μ		I	U			ß
	Q)	Ό	I	O	ß			i
	-μ	>t	CN\|(Ö	3	K	CN	(U	•d
	β	U	W		•nT		•r~i	-H
	0)		U			*-"'
	ft				N		>1
	O	β		e		in	P4
Il	■Η		te	■*—'	r-	τ—
	ϋ		CN		Il	•
_^	>.	CN		ro		00
ε	U	ta	«k	•
ft		υ	N	VD
ft		CO	K		β	•
	CN		ΟΛ	]		OO
			Il
		VD	I^	CN	CTi	I
	JZ			•	•
Q				in	VD	VD
CN						*
O
U	•
ro	CN		•
fa		•			<—.
U	I	ro
				I
β	ιη	I		ß
•Η	CN		ta	-H
	•		I
PS	CN		ß
s		ro	Q)
		-μ
		ß
κ		Q)
	ft

ro

fa U

CN

W O

Q) ■H ft

to

•H CU PQ

Beispiel 7

7-[2-(4-Aminopyrimidin-2~yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido]-3-(2. 3-cyclohexenopyridiniome'thyl) -ceph-3-em~4-carboxylat

Verfahren a₂

0.3 g (0.56 mmol) 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido-cephalosporansäure Trifluoracetat werden in 10 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, 0.66 g (5 ramol) 2.3-Cyclohexenopyridin und danach 0.57 ml (4 mmol) Trimethyljodsilan zugegeben, unter Schutzgas 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, nach Abkühlen 20 ml Wasser zugesetzt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert, noch zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, eingeengt und mit Aceton/ Wasser (3:1) an Kieselgel ("Lobar-B"-Säule, Pa. Merck) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden gefriergetrocknet und man erhält 0.045 g eines farblosen amorphen Peststoffes.

¹H-NMR (CF₃CO₂D) : δ = 1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 1.8-2.4

(m, 4H, Cyclohexen-H), 2.9-4.0 (m, 6H, SCII₂ und Cyclohexen-H),

4.63 (q_r J=7Hz, 2H, OEt), 5.16-6.26 (m, 4H, CH₂N® und 2 Lactam-H), 6.89 (d, J=6Hz, 1H, Pyrimidin-H), 7.5-8.7 ppm (m, 4H, Pyridin-H und

' 1 Pyrimidin-H). ·

Beispiel 8

7- [2- (4-Aminopyrimidin-2-yl) -2-syn-methoxyimino-acetamido] -

3- (2.3-cyclohexenopyridiniomethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat

0.34 g (0.6 mmol) 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-methoxy~ imino-acetamido]-cephalosporansaure werden in 15 ml CH₂Cl₂ mit 0.86 g (6.5 mmol) 2.3-Cyclohexenopyridin und 0.74 ml (5.2 mmol) Trimethyljodsilan analog Beispiel 7 umgesetzt. Ausbeute nach Chromatographie: 0.03 g Lyphylisat. 5

Ih-NMR (CF₃CO₂D): δ = 1.8 - 2.33 (m, 4H, Cyclohexen-H),

2.9 - 3.3 (m, 4H, Cyclohexen-H), 3.1 - 4.0 (AB, ~ 2H, SCH₃, z. T. überlagert mit Cyclohexen-H), 4.33 (s, TO 3H, OMe),. 5.2 - 6.25 (m, ^H, CH₂N⁰

und 2 Lactam-H), 6.88 (d, J=7Hz, 1H, Pyrimidin-H), 7.58 - 8.66 ppm (m, 4H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H).

15 Beispiel 9

7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-

3-[(3-ethylpyridinio)-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat

Herstellung erfolgt analog Beispiel 7 im 0.6 mmol Maßstab. Ausbeute nach Chromatographie: 0.055 g.

¹H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 1.43 (t, J=7Hz, 3H, Et), 2.7 (q, J=7Hz, 2H, Et), 3.2 - 4.0 (AB, J=18Hz_r 2H, SCH₂)r 4.33 (s, 3H, OMe) _r 5.2 6.3 (m, 4H, Lactam-H und CH₃-N⁰), 6.89 (d, J=7Hz, 1H, Pyrimidin-H), 7.8 -

8.95 ppm (m, 5H, Pyridin-H und Pyrimidin-H).

Beispiel 10
10

7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-methoxyimino-acetamido]-'

3- (1 -chinolinio — methy])-ceph-3-em-4-carboxylat

· Durchführung analog Beispiel 7 im 2 mmol-Maßstab, Ausbeute: 0.25 g Lyophylisat.

¹H-NMR (CF-CO D): δ = 3.1 - 4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH,,), 4.34 (s, 1H, OMe), 5.3 - 6.4 (m_f 4H, "

2 Lactam-H und CH₂N®), 6.9 (d, J=7Hz, 1H, Pyrimidin-H), 7.95 - 8.65 (m, 6H, Chinolin-H und 1 Pyrimidin-H), 8.95 - 9.4 ppm (m, 2H, Chinolin-H). 25

Beispiel 11

7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido]-

'

3-[(4-cyclopropylpyridinio) methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat

Verfahren b.

0.49 g (2 mmol) 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)2-syn-ethoxyiminoes'sigsäure-Hydrochlorid werden zusammen mit 0.16 ml (2 mmol)

Pyridin in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) gelöst, nach Zugabe von 0.34 g (2.2 minol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0.49 g (2.4 mmol) N,N¹ -Dicylohexylcarbodiimid wird 3 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt und vom ausgefallenen Harnstoff . abfiltriert. Das Filtrat wird bei 0° C zu einer Lösung aus 0.81 g (2 mmol) 7-Amino-3-[(4-cylopropylpyridinio)-methyl] -ceph-3-em-4~carbonsäure-Dihydrochlorid in 10 ml DMF/1 mi Wasser getropft, über Nacht bei 0° C gerührt und bei Vollständigkeit der Reaktion (DC-Kontrolle) in ca. 500 ml

10- Ether gegossen. Man dekantiert,, rührt noch zweimal mit Aceton aus, nimmt mit Aceton/Wasser (3:1) unter Zusatz von etwas Bicarbonat auf und chromatographiert das Filtrat an Kieselgel· (Säuie "Lobar B", Fa. Merck) mit Aceton/Wasser (3:1). Die Produktfraktionen werden nach Entfernen von

15 Aceton i. Vak. gefriergetrocknet.

Ausbeute: 0.19 g eines farbiosen amorphen Feststoffes.

iH-NMR (CF^CO D): δ = 1.06-1.93 (m, 7H, OEt und CH von . Cyclopropyl), 2.0-2.53 (m, 1H, CH von

Cyclopropyl), 3.2-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.0-6.3 (m, 4H, CH₃N⁰ und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.1 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.6 und 8.66 ppm (AA¹BB',

J=6.5Hz, 4H, Pyridin-H).

Die folgenden, in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele, die der allgemeinen Formel I mit R = Wasserstoff entsprechen, werden analog zu Beispiel 11 hergestellt und nach Chromatographie und Gefriertrocknen als amorphe Feststoffe erhalten.

Tabelle 2 Beispiel

H-NMR

R in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

12

H₂N

1.08-1.95 (m, 4H, CH₃ von Cyclopropyl), 2.0-2.5 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), 3.2-3.95 (AB, 2H, SCH₂),^ 4.33 (s, 3H, OMe), 5.0-6.3 (m, 4H, \, CH₂-N® und 2 Lactam-H), 6.93 und 8.13 t"* (jew. d, J=7hz, 2 Pyrimidin-H), 7.66 und 8.66 (AA¹BB¹, 4H, Pyridin-H).

13

H.

1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.25-2.9 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.1-3.9 (m, 6H, SCH₂ und Cyclopenten-H), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.2-6.3 (m, 4H, CH₃-N⁰ und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.1 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.6-8.67 (m, Pyridin-H).

Tabelle 2 (Forts.)

Beispiel

¹H-NMR in CF₃CO₂D: -δ (ppm) =

14

H2N

2.23-2.9 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.1-4.0 (m, 6H, SCH₂ und Cyclopenten-H), 4.33 (s, 3H, OMe), 5.13-6·. 24 (m, 4H, CH₂N® und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyfimidin-H), 7.6-8.7 (m, 4H, Pyri- ; din-Η und 1 Pyrimidin-H). j

15

1.43 (t, 3H, OEt), 3.2-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 4.6 (q, 2H, OEt),

5.33-6.56 (m, 4H, CH_ON® und 2 Lactam-H), · 6.7 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.9-8.8 (m, 7H, Isochinolin-H und ·/ , 1 Pyrimidin-H),'9.75 (sb, 1 Isochinolin-H).

Ca) CO CO

cn

cn cn

Tabelle 2 (Forts.)

Beispiel

H-NMR

in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

16

H N

3.25-4.05 (AB, J=18Hz, 2H, ₂

4.3 (s, 3H, OMe), 5.2-6.55 (m, 4H, CH₃-N⁰ und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.8-8.85 (m, 7H, Isochinolin-H und 1 Pyrimidin-H),

9.76 (sb, 1 Isochinolin-H). 1:"*

17

1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.13 (s, 3H, Lepidin-CH-) , 3.2-4.0 (AB, J=18Hz, \< < 2H, SCH₀), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), :"

5.22-6.4 (m, 4H, CH₀N und 2 Lactam-H), · 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H) , 7.83- I_#< 8.67 (m, 6H, 5 Lepidin-H und 1 Pyri- ;* midin-H), 9.04 (d, J „=6Hz, 1H, Lepidin-2-H).

CO CO CO CD

B Ο* Cu

O U

ro Em O

β •Η

S3

ta

ro

W	ω
-P	■rl
M	Q,
O	cn
Pm	•H
CN	ω
	PQ
Q)
iH

ω
Λ
fO

in

cn

ro I

m ο

tu

on Ό

U)

ro co ro

SJ O

ro

SJ *- «*

O — W

I CN -Ji¹

β SJ

•Η Ο ^

■ο ω ε

•η *—

ω tu in

(A cn in

ro tr; in

co cn

·» κ— ·

W κ in

Q)

-rl

Q)

in

- vo

r- E

Il —·

- vo — co

n ro

ro O

co l-i

ro -

• < . . ro — O

φ s

vo

SJ I

g cd

+J

CN

SJ "d

I G

-H

co

— ι

SJ CN

I I

β β

•rl -rl

Xi *0

•rl -rl

ε α

β N 3 SJ

vo SJ Il

in ο

I CN

ro

I I

CM >■

SJ PU

- SJ

O¹ "=4·

SJ c—

■υ

CM

SJ

co & O

rl

SJ vo

CM I

SJ cn' a\ cm

ν U · ·

SJ co in vo σι

ro I

ν ν ^ vo

·. SJ *— "- vo

N CN 4J SJ ·

S - O E ^

Il N CO

t^, SJ - -μ -—

co sj υ sj

- r- N β Ι

-P II \Ά β

—* h) < -rl

N CN ¹O

VO-SJ -rl

"5J* PQ C— ¹O E

• rtj Il β -H

^- *— ^ 3 U

Tabelle 2 (Forts.)

Beispiel

H-NMR in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

20

1.08-1.95 (m, 4H, CH₂ von Cyclopropyl), 2.0-2.5 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), 3.2-4.05 (AB, J=19Hz, 2H, SCH₂),. 4.6 (s, 3H, OMe), 5.03-6.3 (m, 4H, CH₂N® und 2 Lactam-H) 7.65 (AA¹ von AA'BB^!, 2 Pyridin-H), 8.0-9.07 (m, 6 Pyridin-H).

21

2.2-2.9 (in, 2H, Cyclopenten-H) , 3.1-3.95 (m, 6H, SCH₂ und Cyclopenten-H), 4.5 (s,

3H, OMe), 5.0-6.25 (m,.4H, CH₃N

und

2 Lactam-H), 7.66-9.1 (m, 7H, Pyridin-H).

22

N~—N

H₂N

1.1-1.95 (m, 7H, CH₃ von Cyclopropyl und OEt bei 1.45), 2.0-2.5 (m 1H, CH von Cyclopropyl), 3.15-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 4.58 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.0-6.3 (m, 4H, CH₃-N⁰ und 2 Lactam-H), 7.65 und 8.66 (AA¹BB¹, 4 Pyridin-H).

cn »J cn cn

Tabelle 2 (Forts.)

Beispiel

¹H-NMR in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

23

N-

H „Ν

1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.2-2.9 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.1-3.95 (m, 6H, SCH₂ und Cyclopenten-H), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.15-6.23 (m, 4H, CH₉-N*⁰ und 2 Lactam-H), 7.56-8.8 (m, 3 Pyridin-H).

HN

X,

1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.0-3.95 (5H, S von Lepidin-CH₃ bei 3.15 überlagert mit AB >s* und SCH„), 4.45 (q, J=7Hz, 2H, SCH₉), 5.0-6.3 (m, 4H, CH₉N⁰ und 2 Lactam-H), 7.8-9.3 (m, 6 Lepidin-H).

25

Ν"

λ.

2.75 (s, 3Η, Pyridin-Me), 3.15-3.95 (AB, J=18Hz, 2H SCH₂), 4.46 (s, 3H, OMe), 5.15-6.25 (m, 4H, -CH₂~N® und 2 Lactam-H), 7.93 und 8.8 (AA¹BB¹, 4Pyridin-H).

CjO CO GO (T)

Tabelle 2 (Forts.)·

Beispiel

H-NiMR

in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

26

N N

2.25-2.80 (m, 2H, Cyclopenten-H), 3.10-3.95 (m, 6H, Cyclopenten-H und SCH₂), 4.36 (s, 3H, OMe), 5.2-6.20 (m, 4H¹, CH₂N® und 2 Lactam-H) , 7.65-8..70' (m, 3 Pyridin-H) .

27

3.15-3.95 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 4.46 . (s, 3H, OMe), 5.20-6.30 (m, 4H, CH₃N⁰ und 2 Lactara-H), 7.66-9.33 (m, 5H, Ar-H).

28

KJ

1.1-1.95 (m, 4H, CH₂ von Cyclopropyl ), 2.0-2.5 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), 3.1-4.0 (AB, J= 18Hz,. 2H, SCH₃), 5.1-6.3 (m, 4H, CH₂N* und 2 Lactara-H), 4.40 (s, 3H, OMe), 7.25 und 8.18 (jew. d, 1H, J=2.2Hz, Pyrazol-H), 7.65 und 8.65 (AA¹BB¹, 4 Pyridin-H).

Beispiel 29

7- [2-Carboxymethyloxyimino-2-(1H-pyrazol-3~yl)-acetamido]-3-" (4-cylopropylpyridinio)methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-Trifluoracetat

Durchführung analog Beispiel 11 mit Aktivester aus 2 mmol 2-(tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino)-2-(1H-pyrazol-3-yl)-essigsäure und 0.18 g (2 mmol) 7-Amino-3-[1-(4-cyclopropylpyridinio)-methyl]-ceph-3-em~4-carbonsäure-Dihydrochlorid. Spaltung des tert.-Butylesters mit Trifluoressigsäure . {30 min bei Raumtemperatur) nach chromatographischer Reinigung. Ausbeute: 60 mg Trifluoracetat

¹H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 1.1-1.95 (m, 4H, CH₂ von Cyclopropyl ) _1Q 2.0-2.5 (m_r 1H, CH von Cyclopropyl),

3.05-4.05 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 5.0-6.45 (m, 611, CH₂ Ν^Φ, 2 Lactam-H und CH COOH bei 5.22), 7.25 und 8.2 (jew. d, J=2V2Hz_f 2 Pyrazol-H) , 7.65 und 8.66 ppm (AA¹BB', 4 Pyridin-H).

Beispiel 30

7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-syn-ethoxyimino-acetamido]-3- 11-(3-methylpyridinio)-methyl]-ceph-3-em~4-carboxylat

Verfahren b₂

Lösung A: . '

1.02 g (3 mmol) 7-Amino-3-jodmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 75 ml abs. Methylenschlorid suspendiert, mit. 2.22 ml (9 mmol) N, O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid (BSA) in Lösung gebracht, und nach Zugabe von 0.88 ml (9 inrnol) 3-Picolin 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

30

Lösung B:

0.62 g (2.5 mmol) syn^-Ethoxyimino-^- (4-aminopyrimidin-2-yl)-essigsäure-Hydrochlorid werden zusammen mit 0.2 ml (2.5 mmol) Pyridin in 12.5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) gelöst, 0.38 g (2.5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0.57 g (2.75 mmol) NfN'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt, 3 Stunden gerührt, und vom Harnstoff abfiltriert.

Die Lösung B wird bei 0° C zu obiger Methylenchlorid-Lösung A getropft, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, 15 ml Methanol zugesetzt nach 30 Minuten das Methylenchlorid abdestilliert und die DMF-Lösung in ca. 200 ml Diethylether gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen, mit Aceton/Wasser unter Zusatz von Natriumbicarbonat gelöst und an Kieselgel in Analogie zu Beispiel chromatrographiert.
Ausbeute: 0.13 farbloser amorpher Feststoff.

¹H-NMR (CF₃-CO₂D):ö = 1.46 ( t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.68 (s, 3H, Pyridin-Me), 3.16-4.0 (AB, J=18Hz,

2H, SCH«), 4.63 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.1-6.4 (m, 4H, CH₂N® und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.8-9.0 ppm (m, 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H).

Die folgenden, in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele, die der allgemeinen Formel I mit R = Wasserstoff entsprechen, werden analog zu Beispiel 30 hergestellt und nach Chromatographie und Gefriertrocknen als amorphe Feststoffe erhalten.

Tabelle Beispiel

H-NMR in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

Me

2.66 (s, 3H, Pyridin-Me),-3.2-4.05 (AB, J=19Hz, 2H, SCH₂), 4.3 (s, 3H, OMe),

5.1-6.43 (m, 4H, CH₃N⁰ und 2 Lactam-H), 6.89 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.83-8.95 (m, 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H).

32

H₀N

¹N'

Et

.or 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.76 (s, 3H, Pyridin-Me), 3.16-4.05 (AB, J=19Hz, 2H, SCH₂), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.1-6.4 (m, 4H CH₉N® und 2 LactamrH), 6.89-8.93 (je ein d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.93 und 8.33 (AA'BB¹, 4 Pyridin-H).

»a κ * '

Me

2.76 (s, 3H, Pyridin-Me), 3.2-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 4.33 (s, 3H, OMe), 5.06-6.33 (m, 4H, CH₂N® und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.13 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H) 7.93 und 8.81 (AA'BB¹, 4 Pyridin-H).

cn

cn cn

Tabelle 3 (Forts.)' Beispiel .

R·

H-NMR in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

34

1.46 (t, J=7Hz_f 3H, OEt), 3.2-4.1 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 4.59 (q, J=7Hz, 2H,

OH OEt), 5.0-6.5 (m, 6H,

2 Lactam-H

und CH₂-OH bei 5.2), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Py rimidin-H), 7.93-9.3 (m, 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H).

35

1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.15-4.0 (AB, J=19Hz, 2H, SCH₂), 4.05" (s, 3H, Pyridin-OMe) 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.05-6.4 (m,

und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.86-8.8 (m, 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H).

4H, CH₂N

36

H₂N

1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.25-4.05 (AB, J-19HZ, 2H, SCH₂), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.2-6.47 (m, 4H, CH^N® und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 6.97-9.25

(m, 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H). ^

CaJ CD

Tabelle 3 (Forts.).

Beispiel

¹H-NMR in CF₃CO₂D: δ (ppm) »

37

H₂N

^C0NH

1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.2-4.0 (AB, 2H, SCH₂), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.2-6.5 (m, 4H, CH₂N® und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.1 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 8.6 und 9.23 (AA¹BB', 4 Pyridin-H).

38

1.1-1.86 (m, 4H, CH₃ von Cyclopropyl), 2.1-2.6 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), 3.2-4.0 (AB, 2H, SCH₂), 4.33 (s, 3H, OMe) 5.05-6.35 (m, 4H, CH₃N⁰ und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.65-8.86 (m, 5H, Pyridin-H und 1 Pyrimidin-H).

39

1.47 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.25-4.0 (AB, J=18Hz, 2H, SCH ),. 4.03 (s, 3H, NMe), 4.63 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.0-6.25 (m, 4H, CH₂N® und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.13 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H), 7.27-7.7 (m, 2 Imidazol-H), 8.47 (m, 1 Imidazol-H)

CjO CaJ CD

cn cn

Tabelle 3 (Forts.)

Beispiel

H-NMR in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

40

Me

1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.05-4.0 (4H, AB von SCH» überlagert mit Pyridin-Me als s bei 3.26), 4.63 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.2-6.25 (m, 4H, CH„N® und 2 Lactam-H), 6.9 (d, J=7Hz, 1 Pyrimidin-H), 7.6-8.7 (m, 5H, aromat. H).

41

-N Me

1.47 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.75 (s, 3H, Thiazoi-Me), 3.2-4.05 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 4.62 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.15-6.25 (m, 4H-, CH₂N® und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.15 (jew. d,' J=7Hz, 2 Pyrimidin-ΗΓ, 7.82 und 9.78 (jew. d, J=2Hz, 2 Thiazol-H).

42

/Γ?

-N

.1.45 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.15-4.1 (AB, J=18Hz, 2H, SCH₂), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.13-6.22. (m, 4H, CH₃-N⁶⁵ und 2 Lactam-H), 6.9 und 8.15 (jew. d, J=7Hz, Pyrimidin-H, z. T. überlagert mit Thiazol) , 8.2, ·8.5 und 10.04 (jew. m, 1H, Thiazol-H).

CO CO CO CO

Beispiel 4 3

7- [2- (4-Aniinopyrimidin-2-yl) -2-syn-ethoxyimino-acetamido] 3-(trimethylammoniomethyl)-ceph-3~em-4-carboxylat

0.68g (2 mmol) 7-Amino-3-jodmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 40 ml DMF suspendiert, eine Lösung aus 0.35 g (6 mmol) Trimethylamin in 3 ml DMF zugesetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Acylierung mit HOBT-Ester er- . folgt wie in Beispiel 30 beschrieben mit 2 mmol Aktivester-Lösung in DMF. Nach Beendigung der Reaktion wird in Ether gegossen und der Rückstand wie beschrieben chromatographiert. Ausbeute: 95 mg amorpher Feststoff.

¹H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 1.47 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 3.05-4.0 (~11H, SCH₂ überlagert mit s von NMe₃

bei δ = 3.45), 4.3-4.9 (m, 4H, OEt überlagert mit CH₃N ), 5.46 und 5.95 (jew. d, J=4Hz, 2 Lactam-H), 6.9 und 8.1 ppm (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H). 20

'Die folgenden, in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele, die der allgemeinen Formel I mit R = Wasserstoff entsprechen, werden analog zu Beispiel 43 hergestellt und nach Chromatographie und Gefriertrocknen als amorphe Feststoffe erhalten.

Tabelle 4 Beispiel

R"

H-NMR in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

Et

1.26-1.75 (m, 12H, CH₃ von NEt₃ und OEt), 3.1-4.0 (m,^8H, SCH₂ und CH₂ von NEt₃),

,©v

4.37-4.85 (m, 4H, OEt überlagert mit CH₂N ), 5.48 und 5.97 (jew..d, J=4.2Hz, 2 Lactam-H), 6.9 und 8.12 (jew.d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H).

Et

—N

/^X

Me

1.48 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.1-2.65 (m, 4H, Pyrrolidin-CH ), 3.0-4.05 (m, 9H, SCH₂, Pyrrolidin-N-CH₂ und N-Me bei 6=3/22), ,··

4.35-4.85 (m, 4H, CH^N⁰⁵ und OEt), 5.48 und ^* 5.98 (jew. d, J=4.2Hz, 2 Lactam-H), 6.9 und 8.12 (jew. d, J=7Hz, 2 Pyrimidin-H).

N
H

Me

Φ -NHe 3.36 (9H, s, NMe₃), 3.80 (br. s,

2H,

4.43 (3H, s, OCH₃), 4.53 und 5.03 (2H, AB, J=14Hz, CH₂-N®), 5.46 und 5.96 (jew. d, J=5Hz, 2 Lactam-H), 7.23 und 8.1 (jew. d, J=2Hz, 2 Pyrazol-H).

CO CO CO

Tabelle 4 (Forts.)

Beispiel

H-NMR

in CF₃CO₂D: δ (ppm) =

-NEt.

1.50 (br. t, 9H, CH₂CH₃), 3.53 (br. ej,

CH₂CH₃)

3.80 (br. S, 2H,

_{2 2}

4.43 Ts", 3H, OCH₀), 4.46-5.0 (AB, J=14Hz,
2H, CH₂-N®) , 5.43 und 5.9.6 (jew. d, J=5Hz,
2 Lactam-H), 7.23 und 8.13 (jew. d, J=2Hz,
2 Pyrazol-H).

7- [2- (2-ATninooxazol-4-yl) ^-syn-methoxyimino-acetamidoT-S-(isochinoliniomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylät

1- Stufe: (Verfahren hj

3-(Isochinoliniomethyl)-7-^-syn-methoxyimino-^-(2-tertbutyloxycarbonylaminooxazol-4~yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylati
10

Lösung A:

680 mg (2 rnniol) 7-Amino-3-jodmethyl-ceph-3-em~4-carbonsäure werden mit 1.48 ml (6 mmol) Ν,Ο-Bis- (trimethylsily})-15 acetamid in 50 ml Methylenchlorid in Lösung gebracht. Nach Zugabe von 0.776 g (6 mmol) Isochinolin wird 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Lösung B:

570 mg (2 mmol) 2-syn-Methoxyimino-2-[2-tert-butyloxycarbonylamino-oxazol-4-yl]-essigsaure werden in 8 ml DMF gelöst und nach Zugabe von 288 mg 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 412 mg N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und vom ausgefallenen N,N¹-Dicyclohexy!harnstoff abfiltriert.

Unter Eiskühlung wird Lösung B zu Lösung A getropft,

1 1/2 Stunden bei 0° C gerührt und über Nacht bei 4° C be-

30 lassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, in . 8 ml Aceton/H^O (3:1) gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 6.0 eingestellt und über Silicagel mit Aceton/H₂0 (3:1) chromatographiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 200 mg eines hellen

Pulvers gewonnen.

150 mg des Produktes aus Stufe 1 werden bei 0 C mit 3 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach 3 Stunden wird 20 ml Diethylether zugegeben und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Sirup wird in 5 ml Aceton/H„0 (2:1) gelöst, mit Natriumbicarbonat auf pH 6.0 gestellt und über Silicagel mit Aceton/H O (2:1) chromatographiert. Die das Produkt .enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben nach Gefriertrocknen 80 mg der Titelverbindung als amorphen Feststoff.

¹H-NMR (DMSO-dg): δ = 3.3 (br. s, 2H, SCH₂), 3.8 (s, 3H,

OMe), 4.9-5.7 (4H, d von 6-H (J-5Hz)

bei 5.0, dd von 7-H (J=5 und 9Hz) bei

5.6 sowie AB von CH₉-N bei 5.5), 6.8 (br. s, 2H, NH₉), 7.3 (s, 1H, Oxazol-H), 8.0-8.7 und 10.2 (6H, Isochinolin-H), 9.4 ppm (d, J=9Hz,

²⁰ 1H, CONH)'.

.2.

Die folgenden, in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen, die der allgemeinen Formel I mit R = Wasserstoff entsprechen, werden analog Beispiel 48 hergestellt und . _ai_s amorphe Feststoffe erhalten:

Tabelle Beispiel

H-NMR (DMSO-dg): δ (ppm) =

H_nN

OCH,

3.3 {br. s, SCH^, überlagert mit HDO), 3.8 (s, 3H, OMe), 4.07 (s, 3H, Pyridin-OMe), 5.0-5.55 (4H, d von 6-H (J=5Hz) bei 5.03,

bei

dd von 7-H bei 5.5 und AB von CH 5.3), 6.8 (br. s, 2H, NH ), 7.4 (s, 1 Oxazol-H), 7.6 und 9.27 (AA¹BB', 4 Pyridin-H), 9.5 (d, J=8Hz, 1H, CONH).

H₀N

CH.

1.0-1.6 (m, 4H, CH₂ von Cyclopropyl), 1.95-2.4 (m, 1H, CH von Cyclopropyl), 3.3 (br. S', SCH₂, überlagert mit HDO), 3.8 (s, 3H, OMe), 4.9-5.7 (4H, ß-Lactam-H bei 5.0 und 5.5, überlagert mit AB von CH₂-N®), 6.8 (br. s, 2H, NH₃), 7.4 (s, 1 Oxazol-H), 7.78 und 9.17 (AA¹BB¹, 4 Pyridin-H), 9.5 (d, J=9Hz, 1H, CONH).

CO CO CO CD

Tabelle 5 (Forts.)

Beispiel

H-NMR (DMSO-dg): δ (ppm) =

51

H₂N

.N

-N

r\

s, 2H, SCH₂), 3.9 (s, 3H, OMe),

3.3 (br.

5.06 (d, J=5Hz, 1 ß-Lactam-H), 5.45-6.1

(3H, CH₂N* überlagert mit ß-Lactam-H),
6.8 (br, s, 2H, NH,), 7.4 (s, 1 Oxazol-H),
7.7-9.6 (m, 6H, Aromaten-H und CONH).

52

H „Ν

-N(CH-)

3.0 (br. s, 9H, NMe₃), 3.3 (br. s,

2H,.

SCH₂), 3.55-4.25 ( 6H, OMe bei 3.83
überlagert mit AB von CH₃-N ), 5.1
(d, J=5Hz, 1 ß-Lactam-H), 5.6 (dd, J=5
und 9Hz, 1 ß-Lactam-H), 6.8 (br. s,
2H, NH₂), 7.47 (s, 1 Oxazol-H), 9.5
(d, J=9Hz, 1H, CONH).

co

CjO CO CD

--J Ul

cn

7- [2 (2-Aminooxazol-4-yl) -2-syn-methoxyimino-acetamido] -3-(2.S-cyclopentenopyridinio-methyl)~ceph-3-em-4-carboxylat

215 mg (0.5 mmol) 2-syn-methoxyimino-(2-N-tritylaminooxazol-4-yl)-essigsäure, gelöst in 5 ml THF wurden mit 72 mg (0,5 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol Monohydrat und 103 mg (0.5 mmol) N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde filtriert und das Filtrat zu einer Lösung aus 211 mg (0.5 mmol·) 7-Amino-3-(2.3-cyclopentenopyridiniomethyl)-3-ceph-em-4-carboxylat in 21 ml DMF und 0.2 ml H„O gegeben. Die Mischung wurde 36 Stunden bei + 4° C belassen, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Zu dem so erhaltenen öligen Rückstand wurde bei 0 C 3 ml gekühlte 90 % Trifluoressigsäure gegeben. Es wurde 1 Stunde bei 0 C gerührt, im Vakuum eingeengt, mit Diethylether versetzt (10 ml) und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Aceton/H -O (3:1) aufgenommen und mit ges. NaHCO₃-

Lösung auf pH 6.0 gestellt. Es wurde zum Trocknen eingeengt und erneut in 5 ml Aceton/H_0 (3:1) aufgenommen, filtriert und an Kieselgel mit Aceton/H-0 (3:1) chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Es wurden 30 mg der Titelverbindung

20 erhalten.

¹H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 2.1-2.9 (m, 2H, Cyclopenten-H),

3.1-3.9 (m,6 H, Cyclopenten-H. und SCH₂),.4.3 (s, 3H, OMe), 5.2-6.6

(m, 4H, CH₂-N® und 2 Lactam-H),

8.03 (s,-fOxazol-H) , 7.7-3.7 ppm (m,3 Pyridin-H) .

COPY

Beispiel 54 5^^ £ J

7-[2-(2-Amino-4-methyl-(1 .3. 5)-triazin-6-yl)-2-syn- ethoxyimino-acetamido]-3-(2. S-cyclopentenopyridiniomethylJ-ceph-3-em-4-carboxylat

a) 2- (2-Amino-4-methyl- (1.3. 5)-triazin-6-yl) -2-syn-ethoxyimino-essigsäureethylester.

10.8 g 2-Ämidino-2-syn-ethoxyimino-essigsäureethylester Hydrochlorid (Herstellung s. EP 0046964) werden in 50 ml Methanol gelöst, bei 0 C 2.54 g Natriummethanolat und nach 10 min 5.8 g Ethyl-N-Cyanacetimidat zugegeben, dcinn SO Stunden bei Raumtemperatur gerührt:. Nach Einengen wird mit Essigester/Wasser aufgenommen und die organische Phase nochmals mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Essigester/Petroieter (2:1) gereinigt, wobei ein farbloses kristallines Produkt (Schmp/fMt) resultiert.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.31 (t, JW7Hz, 3H, OEt), 2.43.(s,

3H, Triazin-Me), 3.88 (s, 3H, ₂

4.37 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.85 ppm (bs, 2H,

b) 2-(2-Amino-4-methyl-(1 . 3 . 5)-triazin-6-yl) -2-syn-ethoxy Vxoes s igsäure- Hydrochlorid

0.4 g Produkt von Beispiel 54 a) werden in 5 ml Ethanol gelöst, eine Lösung aus 0.13 g NaOH in 5 ml Wasser zuge geben, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und Ethanol i. Vak. entfernt. Man versetzt unter Eiskühlung mit 2 N HCl bis pH 1, lyophylisiert die wässrige Lösung, 'und extrahiert das Produkt mit Ethanol.

ollstan-

Nach Einengen wird das ölige Produkt bis zur vo.

digen Kristallisation mit Ether ausgerührt. Zers. > 150° C

¹H-NMR (DMSO-cL·): δ = 1.25 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.3 (s, ο

3H, Triazin-Me) , 4.27 (q, 2H, OEt), 5.5-6.6 ppm NH₃® und CO₂H).

c) Acylierung (Verfahren. b₁)

0.23 g (0.9 mmol) Hydrochlorid von Beispiel 54 c) werden zusammen mit 0.072 ml (0.9 mmol) Pyridin, 0.14 g (0.9 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat und 0.2 g (1 mmol) N,N¹Dicyc]ohexylcarbodiimid in 5 ml abs. DMF.gelöst, ■ . nach 3 Stunden vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert und das Filtrat bei 0 C zu einer Lösung aus 0.38 g (0.9 mmol) 7-Amino-3-[1-(2.3-cyclopentenopyridinio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure Dihydrochlorid in 5 ml DMF/2.5 ml Wasser getropft. .Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und arbeitet wie bei Beispiel 11 beschrieben auf. Ausbeute: 50 mg Lyophylisat.

¹H-NMR (CF₃CO₂D): δ = 1.46 (t, J=7Hz, 3H, OEt), 2.23-2.9

(5H, m von Cyclopenten-H überlagert mit s von Triazin-Me bei 2.9 ppm), 3.23-3.9 (m, 6H, SCH₃ und Cyclopenten-H), 4.6 (q, J=7Hz, 2H, OEt), 5.09-6.3 (m, 4H, CH₃N⁰ und 2 Lactam-H), 7.53-8.8 ppm (m, 3H, Pyridin-H).

Beispiel 55

7- [2- (2-Amino-4-methyl- (1.3.5) -triazin-6-yl) -2-syn-inethoxyimino-acetamido]-3-[(2.3-cyclopentenopyridimio)methyl]-ceph-3-ein-4-carboxy la t

- sl·

a) 2-(2-Amino-4-methyl-(1.3.5.) —triazin-6-yl)-2-synmethoxyiinino-essigsäuremethylester:

Analog Beispiel 54 a aus 2-Amidino-2-syn-rcethoxyiminoessigsäuremethylester-Hydrochlorid und Ethyl-N-Cyanoacetimidat erhalten. Farblose Kristalle von Schmp. 148-149° C.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2.48 (s> 3H, CH₃), 3.93 (s, 3H, CO₂Me), 4.14 (s, 3H, OCH₃), 5.85 ppm (bs, 2H,

b) 2- (Amino-4-methyl- (1.3.5.) -triazin-6-yl) -2-s'yn-methoxyiminoessigsäure-Hydrochlorid:

Aus dem Methylester (Beispiel 54 a) durch alkalische Verseifung analog Beispiel 54 b erhalten. Farblose Kristalle, Zers.>160° C.

¹H-NMR (DMSO-dg): δ = 2.28 (s, 3H, Triazin-Me), 3.90 (s, 3H, OMe), 3.9-5.0 (bs, COOH),

7.56 ppm (bs, 2H, NH₃).

c) Acylierung

Aus 124 mg (o.5 mmol) Produkt aus Beispiel 55 b werden in Analogie zur Beispiel 54 c eine Lösung des HOBT-Aktivesters in DMF hergestellt. Umsetzung mit 230 mg (0.5 mmol) 7-Amino-3-(2.3-cyclopentenopyridinio)-methylceph-3-em-4-carbonsäuremonohydrojodid in DMF/Wasser (2.8/1.4 ml) während 20 Stunden bei Raumtemperatur, einengen und Chromatographie über Kieselgel ("Lobar B"-Säule) mit Aceton/Wasser (3:1) liefert 105 mg der Titelverbindung als amorphes Lyophylisat.

¹H-HMR (CF₃CO₂D): δ = 2.15-2.85 (m, 5H, 2 Cyclopenten-H,

überlagert von s bei 2.78, Triazin-Me), 3.05-4.15 (m, 6H, 4 Cyclopenten-H und SCH₂), 4.33 (s, 3H, OMe), 5.00-6.25 (m, 4H, CH₃N^ und 2 Lactam-H), 7.60-8.65 ppm (m, 3H, Pyridin-H).

Claims

HOE 83/F 212

Patentansprüche:

M.jCephemderivate der allgemeinen Formel I

R¹ -C-CONH-

N q OR³

(D

CO

und deren physiologisch verträgliche Säureadditions-10 salze₄

worin bedeuten

R einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen. Ring, der durch folgende Formeln wiedergegeben wird

- ' _aJl , <^g>»—NH₂

Jt

-χ^

L· -Λ\

N Y

H₂N

χ ,

Ju -

H₂N

OH

IT N '

OH

N N

hoe

NH

CY

7 R

worin R für Wasserstoff oder Halogen, R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C₁-C*-

Alkylrest, R für Wasserstoff oder Amino, X für N oder CH, Z für O, S oder NR⁸ steht,

ο
R Wasserstoff oder Methoxy

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C,-Cg-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C^-C^-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl-

C₄-C_-Cycloalkenyl, 4

r
die Gruppe -(CH_n) —(C)—R , worin m und η jeweils

A Ti I ^

für 0 oder ί R⁵

steht und

5

R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Aryl oder eine C.-C.-Alkylgruppe bedeuten, oder zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, eine Methylen- oder eine C->-C₇-Cycloalkylidengruppe bilden, wobei die C.-C^-Alkyl- und die C₃-C₇-Cycloalkylidengruppe noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein können, R eine COOH-; CN- oder C0NH₂~Gruppe und A eine gegebenenfalls substituierte Ammoniogruppe, die von einem tertiären aliphatischen oder cyclischen

• Amin abgeleitet ist oder ein ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes 5-6-gliedriges heterocyclisches Kation der Formel -N ij das weitere N, 0 oder S-Atome im Ring enthalten kann und an das mindestens ein zusätzlicher Ring ankondensiert sein kann'und in der die R O-Gruppe in syn-Position steht.

HOE 83/F 212
2. Verfahren zur Herstellung von Cepheraverbindungen der Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R¹ - C - CONH-

CH₂R¹⁰ (II)

12 3 oder deren Salze, worin R , R und R die in Formel I

10 genannte Bedeutung haben, und R eine durch diejenige Base, die den Resten A der Formel I entspricht, austauschbare Gruppe bedeutet, mit dieser Base umsetzt und

cu eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und
ß) falls erwünscht, das erhaltene Produkt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt,

oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

25 R NH-

COOH

? 10

worin R' und R die vorstehend für Formel II genannte

11
30- Bedeutung haben und R für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe steht, mit der Base, die dem in Formel I definierten Rest A zugrunde liegt, umsetzt unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel IV,

R¹¹NH

HOE 83/F 212

(IV),

2 ' 11

in der R , R und A die oben genannte Bedeutung haben und
Oi) eine gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe ab-' spaltet und

ß) die Verbindung IV, worin R Wasserstoff bedeutet,

entweder als solche oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates mit einer 2-syn-Oxyiminoessigsäure der allgemeinen Formel V,
15

R¹-C-COOH
Il
N - (V)

1 3

worin R und R die genannte Bedeutung besitzen, oder

mit einem an der Carbonylgruppe aktivierten Derivat dieser Verbindung umsetzt und
o() eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe abspaltet und

ß) falls erwünscht, das erhaltene Produkt der allgemei- nen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

10

der nucleophile Austausch des Substituenten R in Gegenwart von Neutralsalzionen, insbesondere von Jodid oder Thiocyanationen erfolgt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

1 0

der nucleophile Austausch des Substituenten R in Gegen-

. wart der dem Rest A zugrundeliegenden Base und von Tri-Cj-C.-alkyljodsilan erfolgt.

*^Λ 60-*-" ** HOE 83/F 212
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das TrI-C₁-C.-alkyljodsilan Trimethyl- oder Triethyljodsilan ist.
6. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cephemderivaten der allgemeinen Formel I.
7. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch

gekennzeichnet, daß ein Cephemderivat de3: allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird. 15
8. Verwendung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.