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DE3324744A1 - Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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Publication number
DE3324744A1
DE3324744A1 DE19833324744 DE3324744A DE3324744A1 DE 3324744 A1 DE3324744 A1 DE 3324744A1 DE 19833324744 DE19833324744 DE 19833324744 DE 3324744 A DE3324744 A DE 3324744A DE 3324744 A1 DE3324744 A1 DE 3324744A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
hydrogen atom
compound
isoquinoline
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19833324744
Other languages
English (en)
Other versions
DE3324744C2 (de
Inventor
Toshio Sagamihara Kanagawa Kuroda
Koohei Ashigarakami Kanagawa Nozawa
Toyokichi Isehara Kanagawa Yoshizawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3324744A1 publication Critical patent/DE3324744A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3324744C2 publication Critical patent/DE3324744C2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Cardiology (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

■■·■·■■ _v- - "
Die Erfindung betrifft neue Isochinolinderivate, insbesondere solche, die eine hervorragende hemmende Wirksamkeit auf das Angiotensin "Converting Enzym" aufweisen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.
Das Angiotensin "Converting Enzym" (nachstehend als ACE bezeichnet) spielt eine wesentliche Rolle in der Physiologie des Bluthochdrucks. Es ist bekannt, daß ACE Angiotensin I in das Angiotensin II, das eine starke blutdruckerhöhende Wirksamkeit hat, umwandelt.
Deshalb kann erwartet werden, daß man durch Einschränkung der Wirksamkeit von ACE eine Supression des Blutdruckanstiegs erreichen kann. Verschiedene Arten von blutdrucksenkenden Mitteln, die auf ACE-Inhibition beruhen, wurden bisher entwickelt und in der Praxis verwendet. Beispiele hierfür sind das CAPTOPRIL (INN), das MK 421 und ähnliche blutdrucksenkende Mittel.
Erfindungsgemäß wurden ausgedehnte Forschungen durchgeführt, um neue Verbindungen zu schaffen, die eine hervorragende ACE-inhibierende Wirksamkeit aufweisen. Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß einige Isochinolinderivate diese hervorragende ACE-inhibierende Wirksamkeit aufweisen, und daß diese Derivate als blutdrucksenkende Mittel eingesetzt werden können. 30
Der Erfindung liegt demnach die Aufgabe zugrunde, neue Isochinolinderivate, insbesondere solche mit ausgezeichneter ACE-inhibierender Wirksamkeit, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen.
35
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Somit betrifft die Erfindung den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate werden durch die allgemeine Formel I gekennzeichnet:
COOH
'COCHCH2SH
ο A [IJ
In der Formel stellt der Rest R1 ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe dar.
15
Der Ausdruck "Nieder-alkyl" kennzeichnet verzweigte oder unverzweigte Alkylreste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Darüber hinaus fallen auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Isochinolinderivate unter die Erfindung, wie die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze usw.
Die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate weisen eine hervorragende ACE-inhibierende Wirksamkeit auf, wie aus den nachstehend aufgezeigten Ergebnissen aus Tierversuchen hervorgeht. Deshalb eignen sich die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate zur Bekämpfung von Bluthochdruck. Von den erfindungs gemäßen Verbindungen eignen sich im Hinblick auf ihre besonders hervorragende ACE-inhibierende Wirksamkeit vorzugsweise diejenigen Derivate, in denen der Rest R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I kann nach einem der nachstehenden Verfahren erfolgen. Das Verfah-
r π
— V —
ren verläuft unter Verseifung von Esterbindungen in einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II
COCHCH0SR,
In der vorstehenden Verbindung hat R.. die vorstehende Bedeutung f R- bedeutet eine Acylgruppe und R_ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder Aralkylrest.
Die Verseifung soll unter derart milden Bedingungen verlaufen, so daß die Isochinolin-Ringstruktur nicht aufgespalten.
Vorzugsweise stellen die Alkylreste in der Erfindung niedere Alkylreste dar. Spezielle Beispiele für die Verbindungen der Formel II sind solche, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, R„ eine Acetyl-, Propionyl-, Butyroyl-, Isobutyroyl- oder Benzoylgruppe darstellt und R-ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert,-Butyl- oder Benzylgruppe bedeutet.
in der Umsetzung kann als Verseifungsmittel beispielsweise Trifluoressigsäure, Propan-2-ol, 2-Aminoäthanthiol, Anisol oder ein Gemisch aus mindestens zwei der Verbindungen eingesetzt werden.
Sofern der Esterrest von R_ eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- oder eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe bedeutet, so ist es möglich, durch Zugabe von Trifluoressigsäure und Anisol als Verseifungsmittel und Umsetzung bei Raumtemperatur während etwa 1 Stunde gleichzeitig den Esterrest R3 und die Acylgruppe R3 abzuspalten.
L J
■·■■■■■' -:8 '■■■■■·■
Sofern R3 ein Wasserstoffatom ist und R„ eine Acylgruppe, z.B. eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyroyl- oder Benzoylgruppe, kann die Acylgruppe von R„ in die 2-Aminoäthanthioacylgruppe umgewandelt und abgespalten werden, indem man ein Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Benzol verwendet und 2-Aminoäthanthiol als Verseifungsmittel einsetzt und man während 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von 10 bis 300C umsetzt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I eingesetzten Ausgangsverbindungen II können vorzugsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
^^S^S C00R3
NH
in der R_ die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Säure der allgemeinen Formel III
(III)
R2-SCH2CHCOOH
in der R1 und R„ die vorstehende Bedeutung haben, oder mit einem reaktiven Derivat der Säure bei Temperaturen von 10 bis 300C während 1 bis 5 Stunden in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, hergestellt werden. Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt eingesetzte Basen sind organische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Diisopropyl äthylamin, N,N-Dimethy!anilin, N-Äthy!piperidin und ihre Gemische. Beispiele für die reaktiven Derivate der im er-
r π
findungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen III sind Säurehalogenide, wie Säurechloride und Säurebromide, Säureanhydride, gemischte Säürearihydri*de mit'einem Alkylcarbonat, bei dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder mit einem anorganischen Halogenid, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid, sowie aktive Ester, wie p-Nitrophenylester oder Polychlorphenylester oder die bekannte aktive Esterverbindung Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Vorzugsweise wird die Reaktion durch Umsetzung von äquivalenten Mengen der Verbindung IV und der Verbindung III in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Acetonitril, Äthyläther, Tetrahydrofuran, oder Dioxan.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten einer Base durchgeführt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, optisch aktive Verbindungen der Formeln IV und III einzusetzen. In diesem Fällen kann man ohne Razemisierung ein entsprechend optisch aktives erfindungsgemäßes Produkt I erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I eignen sich als wirksame blutdrucksenkende Mittel, da sie eine hervorragende ACE-inhibierende Wirksamkeit aufweisen. Dies wurde experimentell unter Verwendung von aus Kaninchenlungen extrahiertem gereinigtem ACE nachgewiesen. Die ACE-inhibierende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß dem nachstehenden Testverfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt.
Testverfahren
In diesem Verfahren werden männliche Ratten (Spraque-Dawleg) mit einem Körpergewicht von 250 bis 350 g eingesetzt. Die Ratten wurden unter freiem Zugang zu Futter und Wasser aufgezogen.
L J
-ΙΟΙ Am Tag vor der Testdurchführung wurde jede der Ratten durch intraperitoneale Injektion von 50 mg/kg Natriumpentobarbital narkotisiert. Dann wurde ein Polyäthylenröhrchen in einer Vene an der Leistengegend eingeführt und zum Einführen von S Angiotensin befestigt. Weiterhin wurde ein zusätzliches Polyäthylenröhrchen in eine Arterie an der Leistengegend eingeführt und zur Messung des Blutdrucks befestigt. Die Blutdruckmessung erfolgte unter Verwendung eines elektronischen Sphygmanometers (der Firma Nihon Kohden Kogyl Co. Ltd. vom Typus MP-4T).
An jede der Ratten wurden 300 ng/kg Angiotensin I sowie 100 ng/kg Angiotensin II in die Vene der Leistengegend injiziert. Der Blutdruck wurde periodisch aufgezeichnet und der Maximalwert des Blutdruckanstiegs, bewirkt durch die Injektion des Angiotensins, wurde zur Kontrolle bestimmt.
Anschließend wurde der Prozentsatz der inhibierenden Wirksamkeit dadurch bestimmt, daß man jede der Ratten 13,8 μΜ/kg einer erfindungsgemäßen Verbindung oral verabfolgte und in Abständen von 20, 60 und 120 Minuten nach der Verabfolgung an jede der Ratten 30 ng/kg Angiotensin I und 100 ng/kg Angiotensin II in die Vene an der Leistengegend injizierte. Die maximalen Werte des Blutdrucks wurden durch periodische Messungen des Blutdrucks und Vergleich mit den jeweils abgelesenen Maximalwerten aus der Kontrollmessung bestimmt.
Die Ergebnisse gehen aus der nachstehenden Tabelle I hervor.
Tabelle I
Verabfolgte Verbindung - Inhibition (%)
20 min 60 min 120 min Beispiel 1 81 78 59
Beispiel 2 83 70 72
- 11 -
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
1) Eine Suspension von 1,0 g 1-Oxo-i,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure in 10 ml Acetonitril wird mit 1,1 g Triäthylamin versetzt. Die Suspension wird mit Eis gekühlt und mit einer Lösung von 3-Acetylthiopropyonylchlorid in 5 ml Acetonitril tropfenweise versetzt. Die genannte Lösung von
^0 3-Acetylthiopropionylchlorid wird durch Zugabe von 1,0 g Thionylchlorid in eine Lösung von 0,8 g 3-Acetylthiopropionsäure in 5 ml Benzol, Rühren der erhaltenen Lösung während 12 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur und Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids erhalten.
Das hergestellte Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser ver-
setzt und die erhaltene Lösung wird geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und gewaschen.
Die erhaltene organische Phase wird sodann über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert
und der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,9 g 2- (3-Acetylthiopropionyl) -1-oxo-i,? ,3,4-tt.trahydro-3-isochinolin-carbonsäure in Form von farblosem mikrokristallinem Material.
F • * . m/e: 154 05 (M+ 155°C (IH, dd , J=7Hz, 2Hz)
M. S. 321 7^7 ) (3H, m)
N. M. .R. (CDCl3) 5 (IH, t. J=4Hz)
0 : 8. .1
7.
5.
:-:-"- -12 -"■·■■"■
3.6 s^- 3.0 (6Η, m)
2.23 (3H, ξ)
KBr -1
V max cm
3000^2500, 1695, 1680
2) 250 mg 2-Aminoäthanthiol werden zu einer Lösung von 500 mg 2-(3-Acetylthiopropionyl)-1-oxo-i,2,3,4-tetrahydro-S-isochinolin-carbonsäure in 5 ml Acetonitril zugesetzt und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die Lösung wird mit 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser versetzt und geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das erhaltene Produkt wird unter Verwendung von Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Benzol/Essigsäure; 100 : 1 V/V). Man erhält 95 mg 2-(3-Mercaptopropionyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-car- bonsäure.
F.: 129.5 /^
M.S. m/e: 279 (M+)
N.M.R. (CDCl3 ) 7 .1 (IH, dd , J=6Hz, 1.5Hz)
δ : 8 (3Η, m)
7. 2 .9 (IH, t, J=4Hz)
5. (6Η, m)
3.
.1
.6
6 /ν
Beispiel 2
1) 1,1 g Triäthylamin werden zu einer Suspension von 3,0 g 1-OXO-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure in 10 ml Acetonitril zugesetzt. Die Suspension wird mit Eis gekühlt
L -J
und mit einer Lösung von S-Acetylthio^-methyl-propionsäurechlorid in 5 ml Acetonitril tropfenweise versetzt. Das zugesetzte S-Acetylthio^-methyl-propionylchlorid wurde durch Zugabe von 2,0 g Thionylchlorid zu einer Benzollösung von 0,85 g 3-Acetylthio-2-itiethy!propionsäure, Rührend während 12 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids hergestellt.
Das erhaltene Gemisch wird sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird geschüttelt und die organische Phase wird abgetrennt. Nach dem Waschen der organischen Phase wird sie über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und anschließend unter Verwendung von Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Benzol/Essigsäure; 50 : 1 V/V). Man erhält 1,05 g 2-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin- carbonsäure in Form eines Öls.
F. m/e: 335 (M+) (IH, d, J=7Hz) . J=7Hz, 7Hz)
N.M.R. (CDCl3) (3H, m) , J=7Hzf 7Hz)
δ : 8.2 (IH, m)
7.6 r^ 7.2 (0.5H, tq,
\ 5.5 (0.5H, tq
4.2 (4H, m) J=7Hz)
4.0 (1.5H, s) J=7Hz)
3.5 ^ 3.1 (1.5H, s)
2.31 (1.5H, d.
2.28 (1.5H, <3,
1.34
1.27
L J
2) 140 rag 2-Aminoäthanthiol werden zu einer Lösung von 300 mc 2-(3-Acetyltbio~2~;;tethylpropionyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure in 10 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Entfernt.·.?ι des Lösungsmittels durch Destillation wird der Rückstand mit 10 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und weiterhin mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das erhaltene Produkt wird unter Verwendung von Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Benzol/Essigsäure; 100 : 1 V/V). Man erhält 90 mg 2-(3-Mercapto-2-methylprcpionyl 1-OXO-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure in Form
eines farblosen Öls.
15
F. m/e .25 (M+) (IH, a. J=7Hz)
;: 293 .7.-7 (3Η, m)
N.M.R. (CDCl3) .76 (IH, t, J=4Hz)
δ : 8 .0 (IH, m)
7 .35 (1.5Η , a , J=7Hz)
5 .30 .7 (1.5Η , J=7Hz)
4
1
1
Beispiel 3
1) 170 mg von 60prozentigem Natriumhydrid werden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Das Gemisch wird mit einer Lösung von 930 mg 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäuretert.-butylester in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt wobei mit Eis gekühlt wird. Anschließend wird das entstandene Gemisch mit einer Lösung von 3-Acetylthio-2-methylpropionyl-
L J
Γ - 15 - Ί
1 chlorid (vgl. Beispiel 1) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 12 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Eiswasser 5 eingebracht, mit 30 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Produkt wird unter Verwendung von Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (n-Hexan/Äthylacetat; 10 : 1 V/V). Man erhält 670 mg 10 2-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-1-oxo-i,2/3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines farblosen Öls.
F. m/e: 391 (M+) (IH, d, J=7Hz) , J=7Hz, 7Hz)
N.M.R. (CDCl3) • (3H, m) , J=7Hz, 7Hz)
δ : 8.2 (IH, m)
7.6 ζ-' 7.2 (0.5H, tq,
5.5 (0.5H, tq,
4.2 (4H, m) J=7Hz)
4.0 (1.5H, s) J=7Hz)
3.5 /ν 3.1 (1.5H, s)
2.31 (1.5H, d,
2.28 (1.5H, d,
1.34 (4.5H, s)
1.27 (4.5H, s)
1.22
1.21
L J
2) Der tert.-Butylester von 2-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl) 1-OXO-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure wird in 3 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Gemisch wird mit 1,5 ml Anisol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat gelöst. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das erhaltene Produkt wird säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gereinigt (Benzol/Essigsäure; 50/1 V/V). Man erhält 370 mg 2-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-1-oxo-1/2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure als farbloses öl.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts entsprechen denen von Beispiel 2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine inhibierende Wirksamkeit gegenüber dem Angiotensin "CONVERTING ENZYM", daß das durch Einwirkung des Enzyms RENIN aus Angiotensinogen erzeugte Angiotensin I in das Angiotensin II umwandelt, welches als blutdrucksteigerndes Mittel wirkt. Aus diesem Grunde sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Bluthochdruck wirksam.
Mißt man beispielsweise die inhibierende Wirksamkeit der erfin dungsgemäßen Verbindungen nach den Testmethoden aus Biochemica Pharmacology, 20, 1937 (1971) unter Verwendung von Hippuryl-L-histidin-L-leucin als Substrat, so erhält man für die gemäß Beispiel 1 erhaltene 2-(3-Mercaptopropionyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-S-isochinolin-carbonsäure als Konzentration bei der 50prozentigen Inhibition (ID50) den Wert 5,1 χ 10 M und für die gemäß Beispiel 2 erhaltene Verbindung 2-(3-Mercapto-2-methylpropyonyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-
_ Q
carbonsäure den Wert 7,3 χ 10 M.
·
L J

Claims (12)

  1. VOSSIUS VOSSIUS -XAUGH I\TE-R'·;Η EUNEMANN - RAUH
    "PATENTANWÄLTE
    SI E B ERTSTRAS SE 4-8ΟΟΟ MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29 45 3 VOPAT D
    5 u.Z.: S 508 (PT/kä) 8. Juli 1983
    Case: OP 83 134
    " Neue Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
    und ihre Verwendung "
    15
    Patentansprüche
    20 M Λ Isochinolinderivate der nachstehenden allgemeinen Formel I
    25 ^11^^^ ' ^COCHCH2SH
    30 in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 daß R1 ein' Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet .
    L _J
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch verträglichen Salze Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze sind.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Esterbindung in einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II
    COCHCH SR9
    ■t Γ T T1
    Rl
    15
    in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R„ eine Acylgruppe und R_ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, unter derart milden Bedingungen verseift, daß die Isochinolin-Ringstruktur erhalten bleibt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verseifungsmittel Trifluoressigsäure, Propan-2-ol,
    2-Aminoäthanthiol oder Anisol ist. 25
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel II der Rest R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und der Rest R- eine Acetyl-, Propionyl-,
    Butyroyl-, Isobutyroyl- oder Benzoylgruppe darstellt und R-. ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- oder Benzylgruppe bedeutet.
    L J
    33247U
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen-Formel IV
    COOR_
    in der R., ein Wasser stoff atom, einen Alkylrest oder einen Äralkylrest bedeutet,
    mit einer Säure der nachstehenden Formel III oder ihrem reaktiven Derivat umsetzt
    R2-SCH2CHCOOH
    [III]
    in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 eine Acylgruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II erhält
    COOR„
    COCHCH0SR _ R,
    im
    und R3 die in Anspruch 4 angege
    in der die Reste R1,
    bene Bedeutung haben,
    und man anschließend das erhaltene Produkt II unter derart milden Bedingungen verseift, so daß die Isochinolin-Ring-
    struktur erhalten bleibt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung III in Gegenwart einer Base durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Diisopropyläthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Äthylpiperidin oder deren Gemische einsetzt.
  10. 10. Verfahren nach jedem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktive Derivate der Verbindung III Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säure anhydride mit einem Alkylcarbonat, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder mit Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid oder Phosphortrichlorid, p-Nitrophenylester, Polychlorphenylester oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimidester der Säure einsetzt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ma als Ausgangsverbindungen optisch aktive Verbindungen IV und III einsetzt.
  12. 12. Verwendung der Isochinolinderivate nach den Ansprüchen 1 bis 3'bei der Bekämpfung von Bluthochdruck in Mensch und Tier.
    L J
DE19833324744 1982-07-08 1983-07-08 Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Granted DE3324744A1 (de)

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JP57117817A JPS5910570A (ja) 1982-07-08 1982-07-08 新規イソカルボスチリル誘導体及びその製法

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Publication Number Publication Date
DE3324744A1 true DE3324744A1 (de) 1984-01-12
DE3324744C2 DE3324744C2 (de) 1987-06-11

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ID=14720986

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