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DE3320014A1 - Neue 5-azaprostacyclinderivate, ihre herstellung und anwendung - Google Patents

Neue 5-azaprostacyclinderivate, ihre herstellung und anwendung

Info

Publication number
DE3320014A1
DE3320014A1 DE19833320014 DE3320014A DE3320014A1 DE 3320014 A1 DE3320014 A1 DE 3320014A1 DE 19833320014 DE19833320014 DE 19833320014 DE 3320014 A DE3320014 A DE 3320014A DE 3320014 A1 DE3320014 A1 DE 3320014A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
atoms
general formula
image
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19833320014
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Dr. Haberey
Olaf Dr. Loge
Bernd Dr. Radüchel
Werner Dr. Skuballa
Claus-Steffen Dr. 1000 Berlin Stürzebecher
Helmut Prof. Vorbrüggen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19833320014 priority Critical patent/DE3320014A1/de
Publication of DE3320014A1 publication Critical patent/DE3320014A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

33200U
Neue 5-A.zaprostacyclindervate» ihre Herstellung und Anwendung
-S- 33200H
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 5-Azaprostacyclinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel .
Prostacyclin PGI0 hemmt die Blutplättchenaggregation und wirkt auf Grund seiner dilatierenden Wirkung auf die Arterien blutdrucksenkend, Nature C London/ 263,663 (1976) und Prostaglandins lA, 210 (1977). Es besitzt jedoch nicht die für ein Arzmittel notwendige Stabilität. So beträgt die Halbwertszeit von PGI bei physiologischen pH- Werten nur wenige Minuten.
Es wurde nun gefunden, daß der Ersatz der C-5 Methingruppe durch ein Stickstoffatom zu stabileren Verbindungen führt, die selektivere pharmakologische Wirkungen besitzen als der Naturstoff
Die Erfindung betrifft Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I
R
1
(CH.)
2'n
, 33200Η
η ganze Zahlen von 2-5 bedeuten kann
R eine -CO R. - Gruppe, wobei R^ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Phenacyl oder einen heterocyclischen Rest be-
AD
deuten kann, oder R1 eine -CH-"" 5 - Gruppe, wobei R Alkyl
1 ^0R 5
mit 1-5-C-Atomen bedeuten kann, oder Κχ eina Gruppe, wobei X eine direkte Bindung oder ©ina Substituiert© oder unsubstituierte Alkyl en-Gruppe rait 1-5 C-Atoiaen bedeuten, kann oder R, eine -C^*'N"1 -Gruppe oder eine
- Gruppe oder eins
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, die entweder a-oder ß-ständig sein können, sofern sie Sich am C-Atom 15 befinden,
R^ eine Alkyl,Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl - oder eine hetercyclische Gruppe bedeuten
A eine -CH-CH-, trans -CH=CH- oder -CaC- Gruppe
dt lit
D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, oder einen 1,1-disubstituiertdlCyclobutyl·- oder Cyclopentylrest,
E ein Sauerstoffatom oder eine -CSC- Bindung, oder eine -CH=C ^Alkylj-Gruppe; wobei Alkyl C.-C -geradkattig oder verzweigt sein kann, oder eine direkte Bindung bedeutat.
Als Alkylgruppe Ii1 sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betracntcn, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isohutyl, tert.-Butyl, Pcntyl, Neopentyl, Heptyl, Hsxyl, Decyl. Die Alkylgruppen R; können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, Dialkylamine und Trialkylammonium. Bevorzugt Gind solche Alkylgruppen, die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatorae, Phenyl, Dimethylaiain, Diäthylamin, Methoxy, Äthoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R^1 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, ; Äthyl, Propyl, Dinethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.
Als Arylgruppen R^ kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
Die Cycloalkylgruppe R. kann ira Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adaraantyl. Als heterocyclische Gruppen R, komnen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatora, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, J-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.
Als Alkylgruppe R kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl, Butyl-, Isobutyl-,tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-Heptyl, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
-8- 33200H
Die CyClOaIKyIgPUPPe-1R. kann im Ring if-lO, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Kinge können durch Alkylgruppen mit 1-k Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adaraantyl.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R„ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils l~k C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3- und ^-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in k-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens !-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl u.a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere 1-5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: methylen, fluormethylen, äthylen, 1.2-propylen, äthyläthylen, trimethylen, tetramethylen, pentame"thy][rö2fcp 1-methyl-tetramethylen, 1-methyl-trimethylen.
Als Alkylgruppe R kommen geradkettige oder verzweigte, gesättigte und ungesättigte Alkylreste mit 1-5 C-Atomen, vorzugsweise 1-3 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise seien genannt: Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, isopropyl, isobutyl, sec. butyl.
Als Alkylengruppe X kommen geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 1-5 C-Atomen in Frage. Beispxelswexse seien genannt: Methylen, Ethylen, Isopropyliden, Isobutyliden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen 5-Azaprostacyclinderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
(II)
•worin R1, Rp, R_, A1D1S, und η die oben angegebene Bedeutung haben und Rg eine gegebenenfalls durch. Chlor oder Fluor substitu ierte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, vorzugsweise Methyi, oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, vorzugsweise Tolyl bedeuten, mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise Lithiumbromid, umsetzt.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 C bis 120 C vorzugsweise bei 4O -8o C in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt.
Das als Ausgangsmaterial für das vorstehend beschriebene Verfahren verwendete Sulfonat der allgemeinen Formel II kann hergestellt werden, indem man einen Alkohol der allgemeinen Formel III
er
Rn
"Λ I2
}— A- -C-D-E-R0
in 3
pCPh
i
(III)
mit Kaliumcarbonat in Methanol umestert, wobei man ein Diol der allgemeinen Formel IV erhält.
A-C D-E-R
OH
(IV)
Das Diol IV wird mit Ethylvinyläther oder Dihydropyran in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure zur Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt.
33200U
T \ . ί
D-E-R R
0—R
R (V)
Dabei bedeuten R eine Methylgruppe und R eine Ethylgruppe
χ y
oder R und R bilden gemeinsam einen Sechsring, wie er bei Tetrahydropyranyläthern vorliegt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VI zur Reaktion gebracht und ergeben dann Amide der allgemeinen Formel VII.
H2N-(CH2)n
(VI)
HO f-C -NH-( CVn
FY
(VII)
42. 33200U
Die Umsetzung von VII mit SuIfonsäurechloriden (R^SO2Cl) und anschließende Enfernung der C-Il und C-15 Schutzgruppen liefern die Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind in den folgenden Patentschriften und Publikationen beschrieben:
Brit. Patent 1,438,093
US- Patent 3, 903,131
DOS 2,729,960
J.Amer. Chera. Soc. 96, 5865 (197*0
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatoriach. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung.dor 5?hxosabozyten-Aggregation. Folglich stellen die neuen 5-Azapr0S"tacyclilfc der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Darüber hinaus weisen sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spazifität und vor alloa eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. In Vergleich zu PGI_ zsichnan aia sieh durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebssposifität der nauon >5-Aza-prosiiHCycliiTe zeigt sich bei der Untersuchung an glattauakulären Organen, wie zum Beispiel am Meerschweinchonilsuia od©r Ga der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation au beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandins Toa E-, A- oder F-Typ.
Die neuen 5-AZapr°stacyclin-Analo.ga--besitzen die für Prostacyclin typischen Eigenschaften, wie zum Beispiel -Senkung des peripheren arte riellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibiorung der Tkroabozytenaggregation und Auflösung von Plattchanthroaben^. ayocardiala Zytoprotektion und damit Senkung des eyetomiachen BlutdruckQatoan0 zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu sanken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Horserkrankungen, koronarer Thrombosen, des Herzinfarktes, psriphoror Arterion-
erkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken dee ZNS-Systema, Therapie dee Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibiarung der Magensäurosekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut, Zytoprotoktion in der
Leber und im Pankreas.Zytoprotektion des Myokards,antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und pulmonaren Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung anstelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse.Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von SchwangerschaftäDxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen 5-Azaprostacyclin -Derivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die 5-Azaprostacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, zum Beispielmit ß-Blockern, Diure* tika oder phosphodiesterasehemmern verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-15ΟΟμg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-lOOmg.
Bei intravenöser Injektion an wachen hypertonen Ratten in Dosen von 5ϊ 20 und 100 μg/kg Körpergewicht zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und langer anhaltende Wirkung als PGE2 und ?GA2' onne wie ^GE2 Durchfälle und PGA„ kardiale Arrhythmien auszulösen.
Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu PGS und PGAn eine stärkere und erheblich langer anhaltende Blutdruck-Senkung, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden. Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösung benutzt Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Draget ι oder Kapseln geeignet. j
33200H
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der
Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäß Wirkstoffe aollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Blutdrucksenkern, dienen.
-45- 33200H
BeJ3oiel 1
5-Azaprostacyclin-ethylester
Eine Lösung von 1,75g (13 E) -(9S,HR,15S)-5-Aza-ll,15-dihydroxy -9-niethansulfonyloxy—6-OXO-I3— prostensäure — ethylester in 70 ml Dimethylformamid wird mit 12g Lithiumbromid und 4g Natriumhydrogencarbonat versetzt und 17 Stunden bei 58 C gerührt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 400ml Wasser, extrahiert dreimal mit je 100 ml Dichlormethan, schüttelt den Extrakt mit 20 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Reinigung verteilt man das ölige Rohprodukt (l,40g) zwischen I50 ml 0,1 M Citratpuffer und 40 ml Äther/DichlQrmethan (4:1). Die Citratpufferphase wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat auf pH 8 eingestellt, viermal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert,der Extrakt mit 10 ml Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 0,8lg der kristallinen Titelverbindung, F. 86-880C
IR (CHCl ) : 3600,3390, 2931,1725, 1701, II63, IO85, 1029, 970, 903/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt:
la)(15s)-(9S.HR,15s) 5-Aza-9-hydroxy-6-oxo—11,15—bis
(tetrahvdropyran—2-yloxyV-13 — orostensäureethylester
Eine Lösung von 5g (3a R,4R,5R,6aS)—5-(Tetrahydropyran—2-
yloxy) 4-C (E)-(3S)-3-(tetrahydropyran—2-yloxy)-1-octenyl J
-perhydrocyclopenta ^*b J/ furan——2-on (J.Amer. Chem.Soc.,92, 397 (I97O)* s. allgem. Formel V) in 100 ml Toluol x*ird mit 15g 4-Aminobuttersaureethylester und 2g 2-Hydroxypyridin versetzt und 1 Stunde auf 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man man mit Äther, schüttelt nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Natrxumhydrogencarbonatlosung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinig' man durch Chromatographie über Kieselgel. Mit Hexan /Ethyl-
"Λ· 33200Η
acetat eluiert man 5il5g der Titelverbindung als Öl. IR: 3455,2940,1729,1657,1522,1018,975,866/cm
Ib) (13E)-(95 HR,15s) 5-Aza-9-methansulfonyloxy—6-oxo-ll,15-
bis-( tetrahydropvran —2-yloxy).—13-prostensäure-ethylester
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 4g des nach Beispiel la erhaltenen Amids in 50 ml Pyridin gibt man I,6l5g Methansulfonsäurechlorid und läßt ltt Stunden bei +4°C stehen, verdünnt dann mit 400 ml eiskaltem Äther und schüttelt nacheinander mit verd. Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlosung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 4^50 g der Titelverbindung als zähes Öl. IR: 3443, 2933, 286O, 1726, I66I, 1518, I352, II68, 1017, 972, 907, /cm
lc) (13E) -(9S1 HR, 15S) -5-Aza-H, 15-dihydroxy-9-methansulfonyloxy-6-0x0-13-prostensäure-ethylester
Eine Mischung aus 4,20 g des nach Beispiel Ib erhaltenen Mesylats und 80 ml Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/
10) wird l8 Stunden bei 20 C gerührt, man verdünnt mit 200 ml Wasser und neutralisiert die Essigsäure bei 0 bis 5 C mit 10 %iger Natronlauge, extrahiert mehrmals mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten Extrakte mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan /Aceton (l:l) chromatographiert. Man erhält 2,45 g der Titelverbindung, F. 79-8l°C (aus Diisopropyläther /Dichlormethan kristallisiert)
IR: 3605, 3440, 2928, 1727, I662, 1518, I35O, II90, IO3O, 971, 909 /cm
r-fY
Beispiel 2
5-Aza-(16RS)-le-methyl-prostacyclin-ethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (13E)-(9S,HR,15s,16RS)-5-Aza-11,15-dihydroxy-9-methansulfonyloxy-l6-methyl-6-oxo-13-prostensäure-ethylester 205 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 36OO, 3395, ' 293O, 1728 , I7OO, II65, IO88, 1025, 975, 905 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung erhält man in Analogie zu Beispiel Ia-Ic aus (3aRi^R,5R»6aS)-5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4-Z"(E)-(3S,4RS)-4-methyl -3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl_7—perhydrocyclopenta.Z~b_7 furan-2-on ( DOS 2217o44).
Beispiel 3
5-Aza-l6,la-dimethyl-prostacyclin-ethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 675 mg (13E)-(9S,HR,15R)-5-Aza-ll,15-dihydroxy-l6,l6-dimethyl-9-methansulfonyloxy-6-oxo-13-prostensäure-ethylester 265 der Titelverbindung, F. 62-630C.
IR: 36OO, 3390 br., 2938, 1726sh, 1700, IO88, 1026, 903 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung erhält man in Analogie zu Beispiel Ia-Ic aus (3aR,4Rj5Ri 6aS)-5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-k-C (S) -(3R)-4,k-uxmethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl ^"-perhydrocyclopenta £\>jf furan—2-on (entspricht allgem. Formel V Herstellung siehe DOS 2217o44).
./;g. 33200U
Beispiel 4
5-Aza—l8,l8,19,191-tetradehydro-lo-methyl-prostacyclinethylester
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 640 mg (I3E)-{93,HR, 15s,16RS)-5-Aza-ll,15-dihydroxy-9-niethan3uironyl-oxy-l6-methyl-6-oxo~l8,l8,19,19-tetradehydro-13-prostensäure-ethyleater 23O mg der Titelverbindung, F.64-66°C
IR: 36OO, 34OO(br), 2937, 2l80, 1723 sh, I703, IO85, IOI8, 973, 903 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung erhält man in Analogie zu Beispiel Ia-Ic aus (3aR,4R,5R,OaS)-5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4-Z" (E) -(3S, ^iRS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-octen-6-inyl_7—perhydrocyclopenta /bV furan -2-on (entspricht allgem. Formel V, Herstellung siehe Deut.-sche Off. 2,217,0^4).
Beispial g
5-Aaa-2-Dβacarboxy-2-diethoxyE^ethyl-l·6,l6-dimethyl-l8,l8.19, 19-tetradehydro-prostacyclin
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (13£)-(9S, HR, I5R) -!J-Aza-^-descarboxy-^-diethoxymethyl-ll, 15-dihydroxy l6,lö-dimethyl-g-raethansulfonyloxy-ö-oxo-lS,18,19,19-tetrade hydro-13-prosten 218 mg der Titelverbindung. F. 72-74°C
IR: 3600,3400 br,2935,2195,I703,1000,1025,975,908/cra
5a) (3aR,4R,5R16aS)-5-(q-Sthoxy)-ethoxy-4-/T (S) -(3R)-4,4-diraothyl - 3-( q- ethoxy) -ethoxy-l-octen-6-inyl J-perhydrocyclopenta /%J furan-2-on
Eine Lösung von 4 g ( 3aR, 4R, 5R, 6aS) -5-Hydroxy-4-/"(S) -( 3R) -4, 4 -dimethyl^-hydroxy-l-octen-ö-inyiy-perhydro cyclopenta ftj furan-2-on ( Herstellung siehe Deutsche Off. 2,217,044) in 250 ml Dichlormethan versetzt man bei ö C mit 3 g Ethylvinyläther
und 50 mg p-Toluolsulfonsäure, rührt 1 Stunde bei O C, versetzt mit 0,5 ml Triäthylamin und schüttelt mit Wasser und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft in Vakuum ein. Man erhält 4,90 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2940,2190,1768,1131,1020,976/cm
5b) (I3E)-(9S,HR,I5R)-5-Aza-2-descarboxy-2-diethoxymethyl-ll,15- bia ( a- ethoxy)-®thoxy--l6, l6-dimethyl-9-hydroxy-6-ox:o--18,18,19 , 1.9-tetradehydro-13-prosten
Man löst 4 g des nach Beispiel ^a erhaltenen Produkts in 100 ml Toluol, versetzt mit 1 g 2-Hydroxypyridin und 5 S 4-Aminobutyraldehyd-diäthylacetal und erhitzt 1 Stunde auf 100 C. Man kühlt ab, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft in Vakuum ein. Oqti Rückstand reinigt man über Kieselgel mit Dichlormethan-Aceton (4:1) unter Zusatz von 0,2 % Triäthylamin. Man erhalt 4,3 g der Titelverbindung als 01.
IR: 345Ο,2931,2188,1652,1523,II28,1020,980/cm
5c) (l3S)-(95,HR,15R)-5-Aza-2-descarboxy-2-diethoxymethyl-ll,15-bJ3 (a-ethoxy)-ethoxv-lo,l6-d
18,l8,19,19-tetradehydro-13-pro3ten
Zu einer auf 0 C gekühlten Lösung von 2 g dea nach Beispiel 5^> hergestellten Produkts in 25 ml Pyridin gibt man 88Ο mg Methansulf onsäurechlorid und läßt l6 Stunden bei 10 C stehen, verdünnt dann mit 200 ml Pentan-Äther (2:1) und wäscht mehrmals mit 10 ml-Portionen halbkonzentrierte Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft in Vakuum ein. Den Rückstand filtriert man mit Dichlormethan-Aceton (10:1) unter Zusatz von Triäthylamin (0,2 %) über Kieselgel. Man erhält 1,95 S äes 9-Mesylats als Öl.
IR: 3^20,29^0,2858,2198,I659,I518,1357,H69,IOI8,98Ο,908/cm
pd) ( I.3E) -(9S, HR, 15R)-5-Aza-2-descarboxy-2-diethoxyπlethyl·■-^l·l,l·5-dihydroxy-l6,l6-ditnethyl-9-methansulfonyloxy-6-oxo-l8,l8,I9, 19-tetradehydro-13-pro3ten
Man rührt 1,50 g des nach Beispiel 5c hergestellten Mesylats mit 20 ml 6O %iger Essigsäure und 10 ml Tetrahydrofuran intensiv bei 20 C für 15 Minuten, verdünnt dann mit Äther und entfernt die Essigsäure durch Schütteln mit konz. Kaliumhydro gencarbonatlösung, wäscht mit Sole, trocknet über Magnesium « sulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel und eluiert mit Dichlormethan/Aceton (1:1) 78O mg der Titelverbindung als Öl.
IR: 36OO,3^00,293I,2195,I66O,1518,I36O,II72,1021,975/cm
Beispiel 6
5-Aza-2-descarboxy-2-(5,5-dimethyl-l,3-dioxan-2-yl-l6,l6-trimethylen-prostacyclin
Eine Lösung von 400 mg (13E) - ( 9S , HR, 15*0-S-2-(5,5rdimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-11,lS fonyloxy-6-oxo-l6,l6-trimethylen-13-prosten in 10 ml Dimethylformamid wird mit 2,5 g Lithiumbromid und 1 g Natriumhydrogencarbonat l6 Stunden bei 580C gerührt. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrmals mit Dichiormethan, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Zur Reinigung verteilt man das Rohprodukt zwischen 20 ml 0,1 M Citratpuffer und 40 ml Äther/Dichlormethan (4:1). Die wässrige Citratpufferphase wird durch Zugabe von Natriumcarbonat auf pH 8 eingestellt, mehrmals mit Dichiormethan extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 170 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle, F.9O-91°C.
IR: 36OO,3^00Γ 2942,I695,1175»1O98,1025,976,945/cm
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung erhält man indem man wie in Beispiel 5a-5d verfährt, aber 1-Amino-3-(5,5 -dimethyl-1,3-dioxan-2-yl)-propan an Stelle von ^-Amino-butyraldehyd-diäthylacetal einsetzt.

Claims (3)

  1. 33200H
    Patentansprüche
    ί l)yProstacyclinderivate der allgemeinen Formel I
    ?2
    —.A-C-D-E-R OH
    (D,
    η ganze Zahlen von 2-5 bedeuten kann»
    R1 eine -CO3Rj1 - Gruppe, wobei R^ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Phenacyl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder R1 eine -CIT^S - Gruppe, wobei R Alkyl
    1 ^ OR y
    mit 1-5-C-Atomen bedeuten kann, oder R eine-^ 0 JC Gruppe, wobei X eine direkte Bindung oder eine Substituierte oder unsubstituierte Alkylen-Gruppe mit 1-5 C-Atomen bedeuten.kann oder R eine —C^^qJ-Gruppe oder eine
    —CcC^0 N " GruPPe oder eine " ^C^—/ R^ - Gruppe
    bedeuten,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, die entweder a-oder ß-ständig sein können»
    R eine Alkyl, cycloalkyl oder eine gegebeißnfalls-Aryl - oder eine heterocyclische Gruppe bedeuten
    33200U
    2
    A eine -CH-CH-, trans -CH=CH- oder -CaC- Gruppe
    D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder
    D eine geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit 1-10 C-Atomen, oder einen 1,1-disubst ituiert etl Cyciobutyl- oder Cyclopentylrest,
    E ein Sauerstoffatom oder eine -C3C- Bindung, oder eine -CH=c(Alkyi)-Gruppe, wobei Alkyl C1-C geradkettig oder verzweigt sein kann, oder eine direkte Bindung bedeutet.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäße& 5-AzapröJtacyclinderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
    \X i2
    V-^ *> A- C-D-E-R
    ok oh
    worin R1, R , R^, A,D,E, und η die oben angegebene Bedeutung
    J. ύ J
    haben und Rfi eine gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituierte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomenj vorzugsweise Methyl, oder eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, vorzugsweise Tolyl bedeuten, mit einem Alkalihalogenid, vorzugsweise Lithiumbrotnid , umsetzt.
  3. 3) Arzneimittel^ bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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