DE3229612C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Packung zur Bewirkung einer Kontrazeption bei der Frau durch Sequenzdosierung von Östrogen und Progestogen, die eine Spitzendosis Progestogen etwa in der Mitte des Menstruationszyklus einschließt.

Es sind zahlreiche Verfahren zur Verhütung von Ovulation und Konzeption durch Verabreichung von Hormonen bekannt und entsprechende Präparate im Handel erhältlich. Einige derselben beruhen auf einer kontinuierlichen Dosierung von Östrogen und/oder Progestogen während der gesamten Verabreichungsperiode; siehe z. B. DE-OS 32 13 248, in der relativ hohe Dosen von Östrogen angewandt werden.

Andere Kontrazeptionsmethoden sehen eine Zweiphasen­ behandlung mit Östrogen und/oder Progestogen vor, wobei die Menge eines oder beider Hormone an irgendeinem Punkt während des Zyklus erhöht oder verringert wird.

Der vorliegenden Erfindung am nächsten kommen solche Präparate und Verabreichungspläne, die sowohl Progestogen als auch Östrogen verwenden und die Mengen eines oder beider Hormone in solcher Weise variieren, daß ein Dreiphasen-Programm eingehalten wird. Kontrazeptions­ verfahren dieses Typs sind z. B. in den DE-OS 24 31 704 und 26 45 397 sowie US-PS 37 95 734, 40 66 757 und 39 57 982. In der US-PS 39 57 982 wird eine Spitzendosis Östrogen in der Mitte des Verabreichungsintervalls angewandt.

In der DE-OS 22 41 740 sind schließlich Arzneimittelpackungen beschrieben, die typischerweise 6 verschiedene Dosierungsgruppen Östrogen mit zunächst steigender Dosierung und dann, nach Erreichen eines Spitzenwertes, allmählich abnehmender Dosierung enthalten, wobei die letzten Dosierungsgruppen zusätzlich ein Progestogen enthalten.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine pharmazeutische Packung zur Bewirkung einer Kontrazeption bei der Frau bereitzustellen, bei der die unerwünschte Nebenwirkung einer Durchbruchsblutung auf einem Minimum gehalten wird, indem die in der Mitte des Zyklus verabreichte Progestogenmenge optimiert wird.

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Packung zur Bewirkung einer Kontrazeption bei der Frau, enthaltend nebeneinander angeordnet:

• a) 5 bis 8 Tagesdosiseinheiten, die jeweils ein Östrogen in einer Menge entsprechend einer östrogenen Aktivität von etwa 20 bis 40 µg Ethinylöstradiol und ein Progestogen in einer Menge entsprechend einer progestogenen Aktivität von etwa 0,3 bis 0,8 mg Norethindron in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel enthalten,
• b) 7 bis 11 Tagesdosiseinheiten, die jeweils dieselbe Östrogenmenge, jedoch die zweifache Progestogenmenge wie jede Tagesdosiseinheit (a) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel enthalten,
• c) 3 bis 7 Tagesdosiseinheiten, die jeweils dieselbe Östrogenmenge und dieselbe Progestogenmenge wie jede Tagesdosiseinheit (a) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel enthalten, und gegebenenfalls
• d) 6 bis 8 Einheiten, die kein Östrogen oder Progestogen, sondern nur ein pharmazeutisch annehmbares Placebo enthalten;

in der angegebenen Reihenfolge, wobei die Gesamtzahl der Tagesdosiseinheiten (a) bis (c) 21 beträgt.

Erfindungsgemäß ist somit auch eine "Ruheperiode" vorgesehen, in welcher keine Hormone verabreicht werden. Indem weiterhin eine Spitzendosis von Progestogen und nicht von Östrogen angewandt wird, kann die gesamte zu verabreichende Östrogenmenge auf einem Minimum gehalten werden.

In der vorliegenden Anmeldung werden die folgenden Difini­ tionen verwendet:
"Menstruationszyklus" oder "Zyklus" bezieht sich auf die bekannte und wiederholt auftretende Menstruationssequenz bei der Frau vor der Menopause von üblicherweise 28 Tagen Dauer.

"Tag eins" dieses Zyklus wird als der erste Tag der Men­ struation definiert, und danach werden die Tage weiter­ gezählt, bis die Menstruation erneut eintritt; die Zahl der Tage beträgt normalerweise 28, kann in manchen Fällen jedoch etwas niedriger oder höher sein.

"Östrogen" gemäß vorliegender Definition kann irgendein Material sein, das üblicherweise als östrogenes Mittel be­ kannt und beschrieben ist und das während des Menstruations­ zyklus der Frau vor der Menopause gebildet wird oder bei Tieren oder Pflanzen vorkommt, wobei auch synthetisch her­ gestellte Verbindungen mit ähnlicher Wirkung eingeschlossen sind. Typische erfindungsgemäß verwendbare Östrogene sind z. B. Ethinylöstradiol, Mestranol, konjugierte Östro­ gene, Stilbesterol und verschiedene synthetische Östrogene.

"Progestogen" bezieht sich auf jede Verbindung, die eine dem Progesteron analoge progestatische Wirkung zeigt. Typische Progestogene, die erfindungsgemäß wirksam sind, sind z. B. Norethynodrel, Norgestrol, Norethindronacetat oder Ethynodioldiacetat.

"Etwa gleich" bedeutet, daß der prozentuale Unterschied zwischen zwei Mengen 10% oder weniger beträgt; das
"Zweifache" umfaßt dieselbe prozentuale Abweichung.

Die Dosierung der Östrogene und Progestogene gemäß der vorliegenden Erfindung wird auf einem Wert gehalten, der bei der Patientin eine Kontrazeption bewirkt. Derzeit ist der genaue Wirkungsmechanismus jedes dieser beiden hor­ monellen Mittel nicht ganz klar; es ist jedoch bekannt, daß ihre Wirkungen in gewissen Sinn einander entgegenge­ setzt sind. Weiter ist bekannt, daß die Menge künstlich verabreichter Hormone dieser oder irgendeiner anderen Art zweckmäßig auf einem Minimum gehalten wird. Daher sind die Dosierungen so ausgerichtet, daß ein wirksamer Wert zum Zweck einer Kontrazeption bei einem Minimum irgendwelcher anderer Wirkungen aufrechterhalten wird.

Da der normale Zyklus 28 Tage beträgt, sollte eine bevor­ zugte Zeitabstimmung der Sequenz sich bemühen, einen Zyklus dieser Länge zu wiederholen. Dies ist bei einem Ver­ fahren zur Kontrazeption besonders wichtig, da der Eintritt der Menstruation der Frau anzeigt, daß das Ziel der Verab­ reichung erreicht wurde. Bei einem bevorzugten Verfahrensplan beginnt daher die Phase eins zwischen Tag 4 und Tag 6 des Menstruationszyklus und dauert 5 bis 8 Tage, vorzugs­ weise 7 Tage; Phase zwei dauert 7 bis 11 Tage, vorzugs­ aweise 7 bis 9 Tage; Phase drei dauert 3 bis 7 Tage, vorzugs­ weise 5 bis 7 Tage, und Phase vier dauert 6 bis 8 Tage, vorzugsweise 7 Tage. Das Ende von Phase drei würde in jedem Fall etwa 3 Tage vor Beginn der Menstruation aufhöhren. So umfaßt in jeder besonderen Ausführung die Summe der Verabreichungstage therapeutisch wirksamer Arzneimittel insgesamt 21 Tage mit einem 7tägigen Intervall, während dem Placebos oder kein Arzneimittel verabreicht werden.

Selbstverständlich bewirkt die Verabreichung von Östrogen und Progestogen in den Komponenten der hier beschriebenen Sequenz bei den meisten Frauen die Synchronisation ihres Zyklus auf den 28tägigen Plan. Somit kann die erfindungs­ gemäße Packung generell von der weiblichen Bevölkerung angewendet werden, ungeachtet dessen, ob deren Menstruations­ zyklus vor der Verabreichung regelmäßig oder unregelmäßig war.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Packung erfolgt gewöhnlich durch Mischen der Komponenten mit einem pharmazeutisch annehm­ baren, nicht-toxischen Träger. So können die Komponenten in jede pharmazeutisch annehmbare, nicht- toxische Form gemischt und in jedem für die richtige Ein­ nahme geeigneten System verpackt werden. Zur oralen Ver­ abreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht- toxisches Präparat geformt, indem man übliche Streckmittel, wie z. B. pharmazeutische Formen von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glu­ cose, Saccharose, Magnesiumcarbonat, zumischt. Diese Präparate nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pulvern an. Die Präparate können zwischen etwa 0,1 bis 95% aktiven Bestandteil, vorzugsweise 1 bis 70% aktiven Bestandteil, enthalten (vgl. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. Aufl., 1975, insbesondere Kapitel 87). Erfindungsgemäß geeignet sind solche Abgabesysteme, die üblichen Abpackformen angepaßt sind, wie z. B. durch­ sichtige Streifenpackungen mit nebeneinander angeordneten täglichen Dosen oder andere, übliche Mittel.

Ein bevorzugtes Östrogen ist Ethinylöstradiol, und ein bevorzugtes Progestogen ist Norethindron.

Die bevorzugten Dosierungen für die jeweiligen Verab­ reichungsphasen sind wie folgt: für Phase eins, 5 bis 8 Tage, etwa 35 µg Ethinylöstradiol (oder eines anderen Östrogens in ausreichender Menge, um eine äquivalente Wir­ kung zu erzielen) pro Tag und 0,50 mg Norethindron (oder eines anderen Progestogens in ausreichender Menge, um eine äquivalente Wirkung zu erzielen) pro Tag; für die 7 bis 11 Tage umfassende Phase zwei dieselbe Östrogenmenge pro Tag wie in Phase eins und etwa die zweifache Progestogen­ menge pro Tag wie in Phase eins; in der 3 bis 7 Tage umfassenden Phase drei dieselbe Östrogenmenge pro Tag wie in den beiden vorherigen Phasen und dieselbe Progestogen­ menge, wie sie in Phase eins verabreicht wurde; in Phase vier wird ein Placebo oder kein therapeutisch wirksames Arzneimittel angewandt.

Bezüglich der Tagesdosiseinheiten in den jeweiligen Phasen gibt es die beiden folgenden besonders bevorzugten Ausführungsformen:

Phase eins umfaßt 7 Tagesdosiseinheiten (Tag 5 bis einschließlich Tag 11)
Phase zwei umfaßt 7 Tagesdosiseinheiten (Tag 12 bis einschließlich Tag 18)
Phase drei umfaßt 7 Tagesdosiseinheiten (Tag 19 bis einschließlich Tag 25)
Phase vier umfaßt 7 Tagesdosiseinheiten (Tag 26 des einen Zyklus bis Tag 4 des nächsten Zyklus).

Der zweite besonders bevorzugte Ausführungsform ist ähnlich wie die oben beschriebene, wobei jedoch die Phasen eins bis vier 7, 9, 5 bzw. 7 Tagesdosiseinheiten umfassen.

Auch die zweite Ausführungsform beginnt am Tag 5 und wird entsprechend fortgesetzt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1 Zusammensetzung der Dosiseinheiten für einen 28-Tage-Zyklus

Im folgenden wird der Inhalt an Tabletten dargestellt, die in einer Einzelpackung zur Verabreichung während eines 28-Tage-Zyklus enthalten sind.

Tag Nr. 5 bis 11; Phase eins - 7 Tabletten:
35 µg Ethinylöstradiol, ultrazerkleinert auf eine durch­ schnittliche Teilchengröße von 3 µm
 0,5 mg Norethindron
33,5 mg Lactose
17,2 mg Maisstärke
 2,1 mg Polyvinylpyrrolidon
 1,7 mg Talkum
55,0 mg Gesamtgewicht, das mit einer üblichen Zucker­ mischung auf etwa 90 mg ergänzt wird

Tag Nr. 12 bis 18; Phase zwei - 7 Tabletten:
35 µg Ethinylöstradiol, ultrazerkleinert auf eine durch­ schnittliche Teilchengröße von 3 µm
 1,0 mg Norethindron
33,0 mg Lactose
17,2 mg Maisstärke
 2,1 mg Polyvinylpyrrolidon
 1,7 mg Talkum
55,0 mg Gesamtgewicht, das mit einer üblichen Zucker­ mischung auf etwa 90 mg ergänzt wird

Tag Nr. 19 bis 25; Phase drei - 7 Tabletten:
35 µg Ethinylöstradiol, ultrazerkleinert auf eine durch­ schnittliche Teilchengröße von 3 µm
 0,5 mg Norethindron
33,5 mg Lactose
17,2 mg Maisstärke
 2,1 mg Polyvinylpyrrolidon
 1,7 mg Talkum
55,0 mg Gesamtgewicht, das mit einer üblichen Zucker­ mischung auf etwa 90 mg ergänzt ist

Tag Nr. 26 bis 28 und Tag 1 bis 4 des anschließenden Zyklus; Phase vier - 7 Tabletten:
34,0 mg Lactose
17,2 mg Maisstärke
 2,1 mg Polyvinylpyrrolidon
 1,7 mg Talkum
55,0 mg Gesamtgewicht, das mit einer üblichen Zucker­ mischung auf etwa 90 mg ergänzt ist.

Beispiel 2 Probepackung für den Verabreichungsplan von Beispiel 1 (gedruckte Tabletten­ reihenfolge (etwa 8 mm Löcher, die gefärbte Tabletten durch die Wölbung der klaren Folie sichtbar werden lassen)

Claims (7)

1. Pharmazeutische Packung zur Bewirkung einer Kontrazeption bei der Frau, enthaltend nebeneinander angeordnet:

• a) 5 bis 8 Tagesdosiseinheiten, die jeweils ein Östrogen in einer Menge entsprechend einer östrogenen Aktivität von etwa 20 bis 40 µg Ethinylöstradiol und ein Progestogen in einer Menge entsprechend einer progestogenen Aktivität von etwa 0,3 bis 0,8 mg Norethindron in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel enthalten,
• b) 7 bis 11 Tagesdosiseinheiten, die jeweils dieselbe Östrogenmenge, jedoch die zweifache Progestogenmenge wie jede Tagesdosiseinheit (a) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel enthalten,
• c) 3 bis 7 Tagesdosiseinheiten, die jeweils dieselbe Östrogenmenge und dieselbe Progestogenmenge wie jede Tagesdosiseinheit (a) in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Streckmittel enthalten,
  und gegebenenfalls
• d) 6 bis 8 Einheiten, die kein Östrogen oder Progestogen, sondern nur ein pharmazeutisch annehmbares Placebo enthalten;

in der angegebenen Reihenfolge, wobei die Gesamtzahl der Tagesdosiseinheiten (a) bis (c) 21 beträgt.

2. Pharmazeutische Packung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie jeweils 7 Tagesdosiseinheiten (a), (b) und (c) sowie gegebenenfalls 7 Einheiten (d) enthält.

3. Pharmazeutische Packung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 7 Tagesdosiseinheiten (a), 9 Tagesdosiseinheiten (b) und 5 Tagesdosiseinheiten (c) sowie gegebenenfalls 7 Einheiten (d) enthält.

4. Pharmazeutische Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß jede Tagesdosiseinheit (a) ein Östrogen in einer Menge entsprechend einer östrogenen Aktivität von etwa 35 µg Ethinylöstradiol und ein Progestogen in einer Menge entsprechend einer progestogenen Aktivität von etwa 0,50 mg Norethindron enthält.

5. Pharmazeutische Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen Ethinylöstradiol ist.

6. Pharmazeutische Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Progestogen Norethindron ist.