DE69710896T2

DE69710896T2 - Progestogen-anti-progestogen therapien

Info

Publication number: DE69710896T2
Application number: DE69710896T
Authority: DE
Inventors: Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink; Pieter M. Verbost
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-23
Publication date: 2002-09-26
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: RU2189819C2; KR20000022189A; DE69710896D1; HK1019305A1; NO986104D0; CA2255863A1; EP0912186A1; ATE213947T1; BR9709934A; AU725670B2; NZ332894A; CZ428998A3; CZ290697B6; ES2174265T3; EP0912186B1; JP2000514785A; WO1997049407A1; PL330916A1; NO986104L; TR199802705T2

Description

Die Erfindung bezieht sich allgemein auf Gestagen- Antigestagen-Dosierungsschemata zur Verwendung bei der Kontrazeption sowie bei der Hormonersatztherapie; genauer bezieht sich die Erfindung auf eine Kontrazeption durch Gestagen-Antigestagen-Dosierungsschemata, die die Verabreichung nur eines Gestagens und eines Antigestagens einschliessen.
Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass durch eine orale Verabreichung von ausreichenden Mengen eines Gestagens an Frauen im gebärfähigen Alter eine Kontrazeption bewirkt werden kann. Kontrazeptive Präparate, die das Auftreten von menstruellen Schmierblutungen, Durchbruchsblutungen, Abweichungen der Zykluslänge und Amenorrhoe minimieren, werden bevorzugt. Weiterhin wird bevorzugt, kontrazeptive Dosierungsschemata zu verwenden, die die Mengen der verwendeten Östrogene und Gestagene minimieren. Präparate, die viele dieser Erfordernisse erfüllen, sind in der WO/93/21927 offenbart, die ein kontrazeptives Dosierungsschema, das kein Östrogen enthält, beschreibt, wobei der Wirkstoff eine gestagenes Agenz, welches intermittierend mit einem Antigestagen verabreicht wird ist. Das verwendete Dosierungsschema ist ein Schema, in dem ausschliesslich Levonorgestrel als Gestagen verabreicht wird, mit Ausnahme der Tage 1, 30, 60, 90, 120, 150 und 180, an denen eine Dosis des Antigestagens RU-486 verabreicht wird. Tatsächlich ist das Dosierungsschema ein Schema, in dem ausschliesslich Gestagen verabreicht wird, unterbrochen durch eine Antigestagen-Verabreichung zu Beginn eines jeden Zyklus. Obwohl dieses Dosierungsschema bereits eine beträchtliche Verbesserung im Vergleich zu bestehenden, Gestagen umfassenden Dosierungsschemata darstellt, ist das Blutungsprofil noch nicht perfekt, da es nach einem beinahe blutungsfreien Intervall langsam wieder auftritt, weshalb weitere Verbesserungen wünschenswert sind.
Nur Gestagen enthaltende Pillen sind eine bevorzugte Verhütungsmethode für stillende Mütter, ältere Frauen, Frauen, bei denen Östrogen kontraindiziert ist, Frauen mit Bluthochdruck und Frauen, die Migräneanfälle bekommen, wenn sie eine kombinierte Pille nehmen (d. h. eine Pille, die eine Östrogen- und eine Gestagenkomponente enthält). Siehe zum Beispiel "Contraception for women over the age of 35", IPPF Medical Bulletin, 22 : 3-4 (1988) und P. W. Howie "Die ausschliessliche Gestagen enthaltende Pille", Brit. J. Obstet. Gynaecol., 92: 1001-2. Obwohl verschiedene "nur Gestagen"-Dosierungsschemata angewendet wurden, sind diese immer noch mit einer unvollständigen Ovulationshemmung und relitiv hohen Fehlerquoten behaftet. Vessey et al. "Progesterom-only contraception. Findings in a large prospective study with special reference to effectiveness", Brit. J. Family Planning, 292: 526-30 (1986). Es wurde vorgeschlagen, die tägliche Dosis an Gestagen zu erhöhen, um eine vollständige Ovulationshemmung zu induzieren, jedoch erhöht eine solche Dosiserhöhung auch die Häufigkeit von Zwischenblutungen (d. h. Schmierblutungen), was selbstverständlich nicht erwünscht ist. E. Diczfalusy et al. Progestagens in Therapy, S. 150 (Raven Press, New York 1983). Darüberhinaus wurde ein häufiges Auftreten von funktionalen Ovarialzysten bei Kontrazeptionsbehandlungen ausschliesslich mit Gestagen berichtet, die sich nach Absetzen des nur Gestagen enthaltenden Kontrazeptivums auflösten. Fotherby, K. "The Progestogen-pill", in: Fishie et al. Hrsg. Contraception: Science and Practice, S. 94-108 (1989) und Howie, supra. Es besteht daher ein Bedarf an Kontrazeptionsbehandlungen ausschlieslich mit Gestagen, die eine Ovulation wirkungsvoller verhindern, die dennoch nicht die Häufigkeit von Zwischenblutungen erhöhen oder die zu persistierenden funktionalen Ovarialzysten führen. Die Lösung dieses Problems, d. h. die abwechselnde Zugabe eines Antigestagens, bedarf einer weiteren Entwicklung.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, dass, abgesehen von der Verabreichung eines Antigestagens zu Beginn eines Zyklus, durch Auswahl eines oder mehrerer zusätzlicher Tage während des Zyklus, bevorzugt ein Tag in der Mitte des Zyklus, an dem das Antigestagen verabreicht wird, während über die restlichen Tage des gesamten Menstruationszyklus (z. B. 28 Tage) Dsogestrel oder 3-Ketodesogestrel als das Gestagen in einer bestimmten spezifizierten Dosis verabreicht wird, eine vollständige Ovulationshemmung erreicht wird, während eine gute Zykluskontrolle und ein beinah vollständiges Verschwinden der Schierblutungsmenge erzielt wird.
Die Erfindung schliesst auch ein Medikamentenabgabesystem für eine kontrazeptive Verwendung ein, welche orale Dosiseinheiten zur täglichen Einnahme enthält, wobei jede Einheit ein Gestagen enthält und zwei oder mehr Einheiten ein Antigestagen umfassen, von denen eine am Ende und die anderen regelmässig über den Zyklus verteilt sind (falls eine: in der Mitte des Zyklus).
Die Erfindung schliesst auch Medikamentenabgabesystem für eine HET (Hormonersatztherapie) ein, die tägliche Dosiseinheiten umfasst, von denen jede Dosis ein Gestagen mit oder ohne einem Östrogen oder nur ein Östrogen umfasst und zwei oder mehr Dosiseinheiten ein Antigestagen umfassen, von denen eines vorzugsweise zu Beginn und die anderen regelmässig über den Zyklus verteilt sind (falls eine: in der Mitte des Zyklus).
Allgemein gesagt bezieht sich die Erfindung auf ein Set als Kontrazeptivum und/oder HET (Hormonersatztherapie), welches aufeinanderfolgende tägliche Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung umfasst, von denen jede als einzigen kontrazeptiv wirkenden Inhaltsstoff ein Gestagen umfasst, oder als wirksamen Inhaltsstoff für eine HET ein Gestagen mit oder ohne Östrogen oder Östrogen allein und zwei weitere Einheiten eines Antigestagens.
Falls erwünscht, können die Sets Placebo-Pillen enthalten, um zwei Verabreichungsperioden mit Wirkstoffen zu verbinden. Dies wird gewöhnlich bei Kontrazeptionsbehandlungen mit weniger als 28 Dosierungseinheiten gemacht, um ein Set zu erhalten, das immer noch 28 Pillen (den normalen Zyklus) umfasst.
Die Erfindung schliesst auch ein pharmazeutisches Produkt (d. h. die Dosiseinheiten oder die die Dosiseinheiten enthaltende Verpackung), ein Verfahren zur Verwendung dieses Produkts und ein Verfahren zur Herstellung dieses pharmazeutischen Produkts ein.
Die Erfindung schliesst auch ein Verfahren ein, welches eine Kontrazeption und/oder eine HET für Frauen in der Prä-, Peri- oder Postmenopause einschliesst, das eine Verabreichung der oben beschriebenen Dosierungsschemata einbezieht.
Die in der Erfindung verwendeten Gestagene sind 3- Ketodesogestrel (Etonogestrel), Desogestrel, Gestoden, Levonorgestrel, Norgestrel und andere allgemein zur Kontrazeption und HET verwendeten Gestagene. Desogestrel hat den chemischen Namen 13-Ethyl-11-methylen-18,19-di-nor-17α-pregn-4-en-20- yn-17-ol und ist das bevorzugte Gestagen. Es wird angenommen, dass Desogestrel im Körper in 3-Ketodesogestrel verstoffwechselt wird. Bevorzugte Dosierungseinheiten enthalten 75 ug Desogestrel oder 3-Ketodesogestrel oder eine Menge eines anderen Gestagens, das die gleiche Wirkung wie 75 ug Desogestrel besitzt. Basierend auf in der Praxis eingesetzten Dosierungen sind Levonorgestrel, Desogestrel und 3-Ketodesogestrel bezüglich der Gestagenaktivität nahezu gleich wirksam. Gestoden ist ungefähr 1,5 mal potenter als die zuvor genannten Verbindungen. Norgestrel ist etwa halb so potent wie Levonorgestrel.
Das Antigestagen kann ein Inhibitor der Progesteronsynthese sein, wie beispielsweise Epostan, Azasten oder Trilostan (Creange, Contraception 24, 289, 1981; Drugs of the Future 7, 661, 1982; von der Spuy et al., Contraception 35, 11, 1987; US-Patent 3296255) oder ein Gestagenrezeptorantagonist oder irgendein pharmazeutisch geeignetes Agenz, das der normalen biologischen Aktivität von Gestagen entgegenwirkt, wie beispielsweise Antikörper oder Liganden, die an Gestagen oder Gestagenrezeptoren binden.
Ein geeignetes Antigestagen ist ein Progesteronrezeptorantagonist. Zum Beispiel RU486, Onapriston, Org 31710 [(6α, 11β, 17β)-11-(4-Dimethylaminophenyl)-6-methyl-4',5'- dihdrospiro[estra-4,9-dien-17,2'-(30H)-furan] -3-on], und Org 33628 [11β, 17α)-11-(4-Acetylphenyl)-17,23-epoxy-19,24- dinorchola-4, 9, 20-trien-3-on] sind besonders geeignete Antagonisten für eine Anwendung in der vorliegenden Erfindung.
Geeignete Mengen an Antigestagenen sind zum Beispiel 0,1 bis 300 mg und vorzugsweise 0,5 bis 150 mg von Org 31710 oder entsprechende Mengen von anderen anti-Gestagenen mit gleicher Aktivität. Das Antigestagen wird zu Beginn des Zyklus verabreicht, bevorzugt am Tag 1 und in der Mitte des Zyklus, bevorzugt an Tag 14. Allgemeiner kann die erste Antigestagen- Dosierungseinheit zwischen den Tagen 1 und 3 (zu Beginn des Zyklus) und die zweite zwischen den Tagen 12 und 16 (in der Mitte des Zyklus) verabreicht werden. Im Fall von mehr als einem zusätzlichen Tag einer Antigestagen-Verabreichung können diese zusätzlichen Tage zum Beispiel in der Mitte der übrigen Phasen gegeben werden, d. h. Antigestagen wird einmal pro Woche verabreicht. Das Antigestagen kann maximal alle 4 Tage verabreicht werden, d. h. bei einem Zyklus von 28 Tagen beträgt die Anzahl der Antigestagen umfassenden Dosiseinheiten zwei bis sieben. Eine Verabreichung alle 5-7 Tage wird bevorzugt, am meisten bevorzugt wird jedoch, dass das Antigestagen nur ein zusätzliches Mal verabreicht wird, d. h. insgesamt zweimal im Monat. Insbesondere in den Ausführungsformen, in denen Antigestagen mehr als einmal zusätzlich verabreicht wird, wird bevorzugt, es gleichzeitig mit Gestagen zu verabreichen, d. h. das Antigestagen ersetzt das Gestagen nicht, sondern wird zusätzlich verabreicht. Es ist wichtig, dass das Antigestagen nur an einem Tag verabreicht wird. Für ein HET-Dosierungsschema ist es erwünscht, das anti-Gestagen in einer solch niedrigen Menge zu dosieren, die ausreichend ist Blutungen zu inhibieren ohne eine Mens zu induzieren.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht das Kontrazeption- und/oder HET-Set aus vier Phasen, in welchen die erste Phase eine einzelne Dosiseinheit ist, die ein anti- Gestagen und gegebenenfalls ein Gestagen umfasst, die zweite Phase enthält Gestagen, Östrogen oder eine Mischung davon, die dritte Phase umfasst ein Antigestagen und gegebenenfalls ein Gestagen und die vierte Phase enthält Gestagen, Östrogen oder eine Mischung davon.
Bevorzugterweise ist die Dosierung des anti-Gestagens in der dritten und gegebenenfalls weiteren Phase niedriger als die Dosierung in der ersten Phase. Noch bevorzugter besteht die erste Phase aus 10 bis 150 mg Org 31710 und am meisten bevorzugt aus 25 mg Org 31710 und die dritte Phase (und gegebenenfalls jede anschliessende Phase) besteht aus 0,5 bis 25 mg, bevorzugter aus 2,5 bis 12,5 mg und noch bevorzugter aus 5 mg Org 31710. Im Fall eines Dosierungsschemas von mehr als vier Phasen, das mehr als zwei mal die Verabreichung eines anti- Gestagens umfasst, wird die erste Phase im allgemeinen die gleiche wie oben beschrieben sein, es ist jedoch möglich die Dosierung in den folgenden Phasen noch weiter zu verringern.
Für ein HET-Dosierungsschema umfassen die Dosiseinheiten ein Östrogen, Gestagen oder Mischungen davon. Östrogene, die verwendet werden können, schliessen 17β-Estradiol und Ethinylestradiol ein. Mestranol (17-α-Ethinylestradiol-3- methylether) und konjugierte Östrogen sind ebenfalls geeignet. Geeignete Mengen an Ethinylestradiol pro Dosiseinheit sind zwischen 0,005 und 0,1 mg. Selbstverständlich können andere Östrogene mit gleicher Aktivität ebenfalls verwendet werden. 1 mg 17β-Estradiol entspricht ungefähr einer Östrogenaktivität von 0,015 mg Ethinylestradiol und 0,030 mg Mestranol.
Das Gestagen und das Antigestagen sind in Dosiseinheiten zur oralen Verabreichung eingebaut. Die Bezeichnung "Dosiseinheit" bezieht sich allgemein auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einzeldosen für Menschen geeignet sind, von denen jede eine vorbestimmte Menge eines aktiven Materials enthält, die berechnet wurde, um die erwünschte Wirkung zu erzielen, z. B. Tabletten, Pillen, Puder, Suppositorien, Kapseln und ähnliches.
Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung solcher Dosiseinheit sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Techniken zur Herstellung von Tabletten und Pillen, die Wirkstoffe enthalten, werden zum Beispiel in der Standardreferenz Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. Ausgabe, Mack Publishing Company, 1990, siehe insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture) beschrieben.
Zur Herstellung von Dosiseinheiten, z. B. Tabletten, wird die Verwendung von herkömmlichen Zusatzstoffen, z. B. Füllmittel, Farbstoffe, polymere Bindemittel und ähnliches in Betracht gezogen. Im allgemeinen kann jedes pharmazeutisch annehmbare Zusatzmittel, das nicht mit der Funktion der Wirkstoffe interferiert, in einer oder mehreren der Zusammensetzungen verwendet werden.
Geeignete Trägerstoffe mit denen die Zusammensetzung verabreicht werden kann, schliessen Laktose, Stärke, Zellulosederivate und ähnliches in geeigneten Mengen ein. Laktose ist ein bevorzugtes Trägermittel. Mischungen von Trägerstoffen können auch verwendet werden.
Ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen Sets umfasst Mischen der vorbestimmten Mengen Gestagen (zum Beispiel Desogestrel, 3-Ketodesogestrel oder Mischungen davon) oder von Antigestagen (zum Beispiel Org 31710) mit vorbetimmten Mengen an Exzipienten und Umwandeln der Mischung in Dosiseinheiten, die Gestagen oder Antigestagen enthalten. Für HET-Dosierungsschemata können die Dosiseinheiten durch Mischen vorbestimmter Mengen an Gestagen und Östrogen hergestellt werden.
Bevorzugte Sets enthalten insgesamt 20 bis 32 der genannten aufeinanderfolgenden Dosiseinheiten.
Das Umwandeln der Mischung in Dosiseinheiten schliesst allgemein das Formen der Mischung in eine Tablette, das Füllen einer Kapsel mit einer Trockemischung oder Füllen einer Kapsel mit einer Feuchtmischung ein. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen pharmazeutischen Produkts schliesst das Einbauen der erwünschten Dosen der kontrazeptiv wirkenden Steroids (zum Beispiel Desogestrel, 3- Ketodesogestrel oder Mischungen davon) in Tabletten mittels Techniken wie der Nassgranulationstablettiertechnik ein. Die die Dosiseinheiten enthaltende Packung enthält zwischen 7 und 180, vorzugsweise 28 Dosiseinheiten.
Während sich die vorherige Beschreibung auf tägliche Dosiseinheiten bezieht, aus denen das kontrazeptive Set besteht, schliesst das erfindungsgemässe Behandlungsverfahren alle anderen geeigneten Verabreichungsformen ein. Daher bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Präparate, die fähig sind Gestagen und Antigestagen gegebenenfalls gleichzeitig gemäss dem oben beschriebenen Dosierungsschema freizusetzen. Daher kann die Verabreichung von Gestagen und Antigestagen in vier oder mehr Phasen nicht nur mittels Tabletten bewirkt werden, sondern auch mittels eines Implantats, eines Vaginalrings, injizierbarer Systeme, transdermaler Systeme oder mittels einer Kombination davon (insbesondere: das Gestagen wird in Form einer Tablette verabreicht, das Antigestagen in Form eines nicht oralen Systems, beispielsweise durch ein Implantat).
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden veranschaulichenden Beispiele erläutert.

Beispiel I

Die folgenden Tabletten mit Überzug zur einmaligen täglichen Verabreichung wurden hergestellt:

Zusammensetzung (pro Tablette)

Tablette I

Verbindung (mg/Tablette) Menge

Desogestrel 0,075
Maisstärke 6,500
Povidon 1,950
Stearinsäure 0,650
Kolloidales Silikondioxid 0,650
dl-α-Tocopherol 0,080
Laktose qsad 65,000
Überzugsschicht: (Filmüberzug-Trocken)

Verbindung (mg/Tablette) Menge

Hydroxypropylmethylcellulose 0,75
Polyethylenglykol 400 0,15
Titandioxid 0,1125
Talk 0,1875

Tablette II

Verbindung (mg/Tablette) Menge

Org 31710 25
Maisstärke 6,500
Povidon 1,950
Stearinsäure 0,650
Kolloidales Silikondioxid 0,650
dl-α-Tocopherol 0,080
Laktose qsad 65,000
Es wurde der gleiche Überzug wie für Tablette I verwendet.

Tablette III

Org 31710 5
Maisstärke 6,500
Povidon 1,950
Stearinsäure 0,650
Kolloidales Silikondioxid 0,650
dl-α-Tocopherol 0,080
Laktose qsad 65,000
Es wurde der gleiche Überzug wie für Tablette I verwendet.
Die Tabletten wurden wie folgt in Durchdrückpackungen verpackt:
1 Tablette II
13 Tabletten I
1 Tablette III
13 Tabletten I
Die Durchdrückpackungen wurden in Faltkartons verpackt, die zusätzlich in Aluminiumbeutel verschwelst wurden.

Beispiel II

Die Tabletten von Beispiel I, zusammen mit ähnlichen, 0,030 und 0,050 mg Desogestrel enthaltenden Tabletten wurden in gesunden weiblichen Freiwilligen in einer nicht öffentlichen, Doppel-Blind-Zufallsstudie getestet. Mit den Tabletten von Beispiel I wurde eine Ovulation vollständig inhibiert. Ausserdem zeigte die Verwendung der Tabletten von Beispiel I einen niedrigen Prozentsatz an Blutungs- und Schmierblutungstagen im Vergleich zu herkömmlichen Dosierungsschemata mit Desogestrel.

Claims

1. Kontrazeptivum- und/oder HET-Set (Hormonersatztherapie), welches aufeinanderfolgende tägliche Dosierungseinheiten umfasst, die jeweils als einzigen kontrazeptiv wirksamen Inhaltsstoff ein Gestagen umfassen oder als wirksamen Inhaltsstoff für eine HET ein Gestagen mit oder ohne einem Östrogen oder nur ein Östrogen sowie zwei weitere Dosierungseinheiten, welche ein Antigestagen umfassen.

2. Kontrazeptivum- und/oder HET-Set nach Anspruch 1, worin das genannte Set eine Gesamtheit von 20 bis 32 Dosierungseinheiten enthält.

3. Kontrazeptivum- und/oder HET-Set nach Anspruch 1 oder 2, welches aus vier Phasen besteht, wobei die erste Phase eine einzelne Dosierungseinheit ist, die ein Antigestagen und gegebenenfalls ein Gestagen enthält, die zweite Phase Gestagen, Östrogen oder eine Mischung davon enthält, die dritte Phase ein anti- Gestagen und gegebenenfalls ein Gestagen enthält und die vierte Phase Gestagen, Östrogen oder eine Mischung davon enthält.

4. Kontrazeptivum- und/oder HET-Set nach Anspruch 1, welches aus vier Phasen besteht, wobei die erste Phase eine einzelne Dosierungseinheit ist, die ein Antigestagen und gegebenenenfalls ein Gestagen enthält, die zweite Phase aus 9-15 Dosierungseinheiten besteht, welche Gestagen, Östrogen oder eine Mischung davon enthalten, die dritte Phase eine einzelne Dosierungseinheit ist, welche ein anti-Gestagen und gegebenenfalls ein Gestagen enthält und die vierte Phase aus 9-15 Dosierungseinheiten besteht, welche Gestagen, Östrogen oder eine Mischung davon enthalten.

5. Kontrazeptivum- und/oder HET-Set, welches aus vier bis acht Phasen besteht, in denen alle ungeradzahligen Phasen eine einzelne Dosierungseinheit umfassen, die ein Antigestagen und gegebenenfalls ein Gestagen enthalten und alle geradzahligen Phasen aus 8-15 Dosierungseinheiten bestehen, die Gestagen, Östrogen oder eine Mischung davon enthalten.

6. Kontrazeptivum- und/oder HET-Set nach Anspruch 3, 4 oder 5, welches weiterhin Pacebo-Dosierungseinheiten umfasst.

7. Kontrazeptivum- und/oder HET-Set nach einem der Ansprüche 3 bis 6, worin die Dosierung des Antigestagen in der dritten Phase und, falls vorhanden, in den anschliessenden Phasen niedriger als die Dosierung des Antigestagen in der ersten Phase ist.

8. Kontrazeptivum- und/oder HET-Set nach einem der Ansprüche 1-7, worin das Gestagen Desogestrel in einer Menge von 75 ug pro Dosierungseinheit ist und das Antigestagen Org 31710 in einer Menge von 25 mg in der ersten Phase und in einer Menge von 2, 5 bis 12,5 mg in der dritten und den anschliessenden Phasen ist.

9. Verwendung täglicher Dosierungseinheiten, welche im wesentlichen aus einem Gestagen und aus einem Antigestagen bestehen, bei der Herstellung eines Systems zur Medikamentenabgabe, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es aus täglichen Dosierungseinheiten besteht, die nur eine Gestagen-Verbindung als therapeutisch wirksamen Inhaltsstoff enthalten und zwei bis sieben Dosierungseinheiten, die Antigestagen umfassen, von denen eine zu Beginn verabreicht wird und die anderen sich regelmässig über den Zyklus verteilen.

10. Verwendung täglicher oraler Dosierungseinheiten, welche im wesentlichen ein Östrogen und ein Gestagen enthalten und ein Antigestagen, bei der Herstellung eines Systems zur Medikamentenabgabe, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es aus täglichen Dosierungseinheiten besteht, die Gestagen und/oder Östrogen als therapeutisch wirksamen Inhaltsstoff enthalten und zwei bis sieben Dosierungseinheiten, die Antigestagen umfassen, von denen eine zu Beginn verabreicht wird und die anderen sich regelmässig über den Zyklus verteilen.

11. Verfahren zur Herstellung eines Systems zur Medikamentenabgabe nach einem der Ansprüche 1-7, welches Mischen vorbestimmter Mengen eines Gestagens und falls erforderlich eines Östrogens mit vorbestimmten Mengen eines Exzipienten umfasst und Umwandeln der Mischung in Dosierungseinheiten, die jeweils das Gestagen und gegebenenfalls das Östrogen oder die Mischung aus dem Gestagen und dem Östrogen enthalten, und Mischen vorbestimmter Mengen eines Antigestagens mit vorbestimmten Mengen eines Exzipienten und gegebenenfalls vorbestimmten Mengen eines Gestagens und Umwandeln der Mischung in Dosierungseinheite, wobei jede ein Antigestagen umfasst und Verpacken einer Mehrzahl der genannten Doierungseinheiten in ein Set.