DE3219985A1 - A novel enantioselective synthesis of N-substituted proline derivatives - Google Patents
A novel enantioselective synthesis of N-substituted proline derivativesInfo
- Publication number
- DE3219985A1 DE3219985A1 DE19823219985 DE3219985A DE3219985A1 DE 3219985 A1 DE3219985 A1 DE 3219985A1 DE 19823219985 DE19823219985 DE 19823219985 DE 3219985 A DE3219985 A DE 3219985A DE 3219985 A1 DE3219985 A1 DE 3219985A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hexahydro
- pyrrole
- dione
- oxazepine
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
Beschreibung description
Die Erfindung betrifft eine neue enantio-selektive Synthese der Verbindung N-/(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl7-S-prolin der Formel I worin X eine SH-Gruppe bedeutet, und wobei als Ausgangsmaterial cyclische Verbindungen der Formel II worin Y Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, verwendet werden.The invention relates to a new enantioselective synthesis of the compound N - / (2S) -3-mercapto-2-methylpropionyl7-S-proline of the formula I where X is an SH group, and where cyclic compounds of the formula II wherein Y is sulfur or oxygen, can be used.
Die Verbindung der Formel I, worin X Mercapto bedeutet,ist ein Inhibitor für Angiotensin I > Angiotension II umwandelndes Enzym (ACE). Es ist allgemein unter dem Namen Captopril (INN, International Non-Proprietary Name) bekannt und kann als blutdrucksenkendes Mittel'insbesondere für die Erniedrigung des angiotensinabhängigen Hochdrucks verwendet werden (vgl. M.A.Ondetti u.a. Science, 196, 441, 1977; R.K.Ferguson u.a. Lancet, 1977, 775; R.C.Heel u.a.The compound of the formula I in which X is mercapto is an inhibitor for Angiotensin I> Angiotension II Converting Enzyme (ACE). It's general known under the name Captopril (INN, International Non-Proprietary Name) and Can be used as an antihypertensive agent, especially for lowering the angiotensin-dependent High pressure can be used (see M.A.Ondetti et al. Science, 196, 441, 1977; R.K. Ferguson et al. Lancet, 1977, 775; R.C. Heel et al.
Drugs, 20, 409, 1980). Die Verbindung der Formel I wurde nach unterschiedlichen Verfahren hergestellt aber keines dieser Verfahren ergibt die enantio-selektive Synthese des chiralen Thiocarboxyacylmolekülteils, der an das N-Atom des L-Prolinkerns gebunden ist (vgl. US-PS 4 046 889, DT-OS 2 703 828, EPO-OS 8831, JA-OS 80/09058). Andere Synthesewege umfassen die hydrolytische Öffnung des Thiazepinonrings der Verbindung der Formel II (Y = S) als Gemisch der beiden möglichen Diastereoisomeren, welcher seinerseits gemäß einer Reihe nicht stereospezifischer Reaktionen unter Verwendung von 2-Methyl-L-prolylthiopropansäure der Formel als Ausgangsmaterial und unter Verwendung der verschiedenen Hilfsreagentien bei den einzelnen Stufen und Schutzgruppen, die aus der Chemie der Peptide bekannt sind, hergestellt wird (vgl. US-PS 4 192 945, Seiten 2 bis 4, und US-PS 4 225 495, Seiten 2 bis 5). Bei allen diesen Verfahren ist jedoch die optische Spaltung der diastereoisomeren Gemische erforderlich, wenn die racemische o(-Methyl-B-(S-geschützte)-thiopropionsäuregruppe in den L-prolinring ein- gefahr wird (sowohl am Stickstoffatom als auch an der Carboxylfunktion)cfler es müssen mühevolle Trennungen der Enantomeren der chiralen Säure vor der Kombination mit dem L-Prolin durchgeführt werden.Drugs, 20, 409, 1980). The compound of the formula I was prepared by different processes, but none of these processes results in the enantio-selective synthesis of the chiral thiocarboxyacyl part of the molecule which is bonded to the N atom of the L-proline nucleus (cf. US Pat. No. 4,046,889, DT-OS 2 703 828, EPO-OS 8831, JA-OS 80/09058). Other synthetic routes include the hydrolytic opening of the thiazepinone ring of the compound of the formula II (Y = S) as a mixture of the two possible diastereoisomers, which in turn, according to a series of non-stereospecific reactions using 2-methyl-L-prolylthiopropanoic acid of the formula as starting material and using the various auxiliary reagents in the individual steps and protective groups known from the chemistry of peptides (cf. US Pat. No. 4,192,945, pages 2 to 4, and US Pat. No. 4,225,495, pages 2 to 5). In all of these processes, however, the optical cleavage of the diastereoisomeric mixtures is necessary when the racemic o (-Methyl-B- (S-protected) -thiopropionic acid group is introduced into the L-proline ring (both on the nitrogen atom and on the carboxyl function) Furthermore, laborious separations of the enantomers of the chiral acid have to be carried out before the combination with the L-proline.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß alle diese Nachteile vermieden werden können, wenn man die leicht verfügbaren chiralen Zwischenprodukte der Formel III (y = s, o) verwendet, die in die Verbindungen der allgemeinen Formel II enantio-selektiv durch asymmetrische Induktion des C2-chiralen Zentrums des L-Prolinmolekülteils überführt werden können. Das neue chirale Zentrum der Verbindungen der Formel II besitzt bevorzugt oder selbst exklusiv die S-Konfiguration.It has now surprisingly been found that all of these disadvantages can be avoided by using the readily available chiral intermediates of the formula III (y = s, o) are used, which can be converted enantio-selectively into the compounds of the general formula II by asymmetric induction of the C2-chiral center of the L-proline part of the molecule. The new chiral center of the compounds of the formula II preferably or even exclusively has the S configuration.
In der obigen Formel III ist der prochirale Molekülteil, d.h. die Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung, mit einem gestrichelten Kreis markiert, wohingegen das induzierende chirale Zentrum mit einer ausgezogenen Kreislinie markiert ist.In the above formula III, the prochiral part of the molecule, i.e. the Carbon-carbon double bond, marked with a dashed circle, whereas the inducing chiral center is marked with a solid circle.
Was die Verbindung III betrifft, findet an dem prochiralen Molekülteil eine stereospezifische Hydrierung von der weniger sterisch gehinderten o<-Seite aus statt und ergibt somit Verbindungen. der Formel II (Y = 0, S)(für eine genauere Erläuterung der stark diastereospezifischen endo- und hexocyclischen Hydrierung der Doppelbindungen in 6-gliedrigen Ringen vgl. J.P.Vigneron u.a. Tetrahedron Letters, 5681, 1968; V.Sunzic u.a. J.Org.Chem. 43, 1355, 1978 und J.Org.As for compound III, found on the prochiral moiety a stereospecific hydrogenation from the less sterically hindered o <-side instead of and thus results in connections. of formula II (Y = 0, S) (for a more precise Explanation of the strongly diastereospecific endo- and hexocyclic hydrogenation of the double bonds in 6-membered rings see J.P. Vigneron et al. Tetrahedron Letters, 5681, 1968; V. Sunzic et al. J.Org.Chem. 43, 1355, 1978 and J.Org.
Chem. 44, 4423, 1979).Chem. 44, 4423, 1979).
Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle chirale Zwischenprodukte,mitdenen Verbindungen der Formel I in einer Stufe hergestellt werden können, wenn Y für Schwefel in Verbindungen der Formel II steht. Diese Umwandlung ist gleichzeitig der kürzeste und wirtschaftlichsto chirale Weg zu der Verbindung der Formel I, worin X SH bedeutet, d.h. Captopril. Wenn in der Verbindung der Formel II Y ein Sauerstoffatom bedeutet, umfaßt die Umwandlung in die Verbindung I (X = SH) zuerst eine Tosylierungsreaktion, auf die die nucleophile Einführung der Mercaptogruppe folgt.The compounds of the formula II are valuable chiral intermediates with which Compounds of the formula I can be prepared in one step if Y is sulfur in compounds of formula II. This conversion is also the shortest and economically chiral route to the compound of formula I in which X is SH, i.e. captopril. If in the compound of the formula II Y is an oxygen atom, the conversion to the compound I (X = SH) comprises first a tosylation reaction, followed by the nucleophilic introduction of the mercapto group.
Dieser letzte Weg bewirkt, obgleich zwei zusätzliche Stufen erforderlich sind, bemerkenswerte Vorteile hinsichtlich des chiralen Haushalts,.da alle Zwischenprodukte in hohen Ausbeuten erhalten werden und leicht isoliert werden können.This last route works albeit requires two additional stages are, notable advantages in terms of chiral balance, since all intermediates can be obtained in high yields and easily isolated.
Die Herstellungsverfahren und die Verwendung der in der vorliegenden Anmeldung erwähnten Verbindungen werden in den folgenden Beispielen erläutert.The manufacturing process and use of the in the present Compounds mentioned in the application are illustrated in the following examples.
Be spiel 1 (9aS)-Hexahydro-4-methyliden-1H,4H,5H-pyrrol/2,1-c7-/1, 47-oxazepin-1,5-dion 2,62 g (0,01 MOl) N-(B-Brom)-methylacryloyl-(S)-prolin werden in 30 ml Methanol gelöst und die entstehende Lösung wird tropfenweise bei 0°C zu einer Lösung von 0,56 g (0,01 Mol) KOH in 20 ml Methanol gegeben. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bei Zimmertemperatur wird der erhaltene Rückstand in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Das Gemisch wird bei 800C während 6 Std. erhitzt. Dann wird da Dimethylformamid verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und der wäßrige Teil wird mit 150 ml (3 x 50 ml) Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhält 1,7 g eines öligen Rückstands, der als solcher für die nachfolgende Hydrierung verwendet wird. Example 1 (9aS) -hexahydro-4-methylidene-1H, 4H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / 1, 47-oxazepine-1,5-dione 2.62 g (0.01 mol) of N- (B-bromo) -methylacryloyl- (S) -proline dissolved in 30 ml of methanol and the resulting solution is added dropwise at 0 ° C added to a solution of 0.56 g (0.01 mol) of KOH in 20 ml of methanol. After evaporation of the solvent in vacuo at room temperature, the residue obtained is in Dissolved 20 ml of dimethylformamide. The mixture is heated at 80 ° C. for 6 hours. Then the dimethylformamide is evaporated. The residue is taken up in 50 ml of water and the aqueous portion is extracted with 150 ml (3 x 50 ml) of ethyl acetate. The organic Extracts are dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated. 1.7 g of an oily residue are obtained, which is used as such for the subsequent hydrogenation is used.
Infrarotspektrum (Film): Charakteristische Absorptionsbanden werden bei den folgenden Frequenzen beobachtet (cm 2980, 1720, 1640, 1590.Infrared spectrum (film): Characteristic absorption bands are observed at the following frequencies (cm 2980, 1720, 1640, 1590.
Beispiel 2 (9aS)-Hexahydro-4-methyliden-1H,4H,5H-pyrrol/2,1-C7-/1,47-oxazepin-1,5-dion 3,93 g (0,015 Mol) (9aS)-Hexahydro-4-brommethyl-1H,5H-pyrrol/2,1-c7-/1,4/-oxazepin-1,5-dion und 1,0 g Lithiumbromid, gelöst in 20 ml HMPTA (Hexamethylen~shosphorsëuretri amid), werden bei 1200C während 4 Std. erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der erhaltene Rückstand in 20 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Natriumchlorid gesättigt, der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt und das gesamte Reaktionsgemisch wird mit 60 ml (3 x 20 ml) Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden gesammelt. Das Ethylacetat wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert. Ausbeute 2,33 g (86 % d.Th.) der Titelverbindung. Example 2 (9aS) -hexahydro-4-methylidene-1H, 4H, 5H-pyrrole / 2,1-C7- / 1,47-oxazepine-1,5-dione 3.93 g (0.015 mol) (9aS) -hexahydro-4-bromomethyl-1H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / 1,4 / -oxazepine-1,5-dione and 1.0 g lithium bromide, dissolved in 20 ml HMPTA (hexamethylene ~ shosphorsëuretri amide), are heated at 1200C for 4 hours. After evaporation of the solvent the residue obtained is dissolved in 20 ml of water in vacuo. The aqueous solution is saturated with sodium chloride, the pH value is adjusted with concentrated hydrochloric acid adjusted to 1 and the entire reaction mixture is washed with 60 ml (3 × 20 ml) of ethyl acetate extracted. The organic extracts are collected. The ethyl acetate is distilled off and the residue obtained is crystallized from diethyl ether. Yield 2.33 g (86% of theory) of the title compound.
Beispiel 3 (9aS)-Hexahydro-4-methyliden-1H,4H,5H-pyrrol/2,1-C7-/1,47-oxazepin-1,5-dion Unter Verwendung von 26,6 g (0,1 Mol) Kaliumsalz von N-(B-Brom)-methylacryloyl-(S)-prolin, hergestellt gemäß Beispiel 1, und unter Durchführung der Cyclisierung in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel, werden 16,6 g (92% d. Example 3 (9aS) -hexahydro-4-methylidene-1H, 4H, 5H-pyrrole / 2,1-C7- / 1,47-oxazepine-1,5-dione Using 26.6 g (0.1 mol) potassium salt of N- (B-bromo) -methylacryloyl- (S) -proline, prepared according to Example 1, and carrying out the cyclization in dimethyl sulfoxide as a solvent, 16.6 g (92% of theory)
Th.) der reinen Titelverbindung, die mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel Ethylacetat/Methanol: 9/1) gereinigt wurde, erhalten.Th.) The pure title compound, which by means of silica gel column chromatography (Eluent ethyl acetate / methanol: 9/1) was obtained.
B e i s p i e l 4 (4S,9aS) -Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrol/2,1-c7-/T,47 oxazepin-1,5-dion 0,9 g (0,005 Mol) (9aS)-Hexahydro-4-methyliden-1H,4H,5H-pyrrol/2,1-c7-/T,47-oxazepin-1,5-dion werden in 50 ml Ethanol gelöst und der katalytischen Hydrierung bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur unter Verwendung von 0,2 g Pd/Aktivkohle als Katalysator unterworfen. Die Hydrierungsreaktion ist nach 8 Std. beendigt. Man erhält dann 0,9 g (98 % d.Th.) der Titelverbindung. Example 4 (4S, 9aS) -hexahydro-4-methyl-1H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / T, 47 oxazepine-1,5-dione 0.9 g (0.005 mol) (9aS) -hexahydro-4-methylidene-1H, 4H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / T, 47-oxazepine-1,5- dion are dissolved in 50 ml of ethanol and the catalytic hydrogenation at atmospheric Pressure and room temperature using 0.2 g Pd / activated carbon as a catalyst subject. The hydrogenation reaction is over after 8 hours. 0.9 is then obtained g (98% of theory) of the title compound.
Beispiel 5 (4S,9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrol/2,1-c7-/1,47-oxazepin-1,5-dion 0,9 g (0,005 Mol) (9aS)-Hexahydro-4-methyliden-1H,4H,5H-pyrrol/2,1-c7-/T,47-oxazepin-1,5-dion werden in 200 ml Benzol bei 6 Atmosphären 24 Std. bei Zimmertemperatur unter Verwendung von 200 mg RhCl(PPh3)3 als Katalysator,erhalten aus 1,2 g TriphenylPhosphin und RhCl3 3H2O (0,1 g) entsprechend U.A.Osborn u.a. J.Chem.Soc. (A), 1711, 1966, hydriert. Example 5 (4S, 9aS) -hexahydro-4-methyl-1H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / 1,47-oxazepine-1,5-dione 0.9 g (0.005 mol) (9aS) -hexahydro-4-methylidene-1H, 4H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / T, 47-oxazepine-1,5-dione are used in 200 ml of benzene at 6 atmospheres for 24 hours at room temperature of 200 mg of RhCl (PPh3) 3 as a catalyst, obtained from 1.2 g of triphenylphosphine and RhCl3 3H2O (0.1 g) according to U.A.Osborn et al. J.Chem.Soc. (A), 1711, 1966, hydrogenated.
Nach dem Abfiltrieren, Abdestillieren des Lösungsmittels und dem Kristallisieren aus Ethylacetat wird die gewünschte Endverbindung in enantio-selektiver reiner Form erhalten.After filtering off, distilling off the solvent and crystallizing the desired end compound is obtained from ethyl acetate in enantioselective pure form obtain.
Ausbeute 0,82 g (91 % d.Th.).Yield 0.82 g (91% of theory).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl3): 1,42 ppm (d, 3H). Nach der Zugabe von "Optishift"-Reagens beobachtet man keine Aufspaltung des Peaks.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): 1.42 ppm (d, 3H). To no splitting of the peak is observed after the addition of "Optishift" reagent.
Elementaranalyse für C9H13NO3 Mol.Gew. = 183,21 Ber.: 59,00 7,15 7,64 Gef.: 59,05 6,91 7,88 Beispiel 6 N-/(2S) -3-Mercapto-2-methylpropionyl7- (5) -prolin 3,98 g (0,02 Mol) (4S;,9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrol /2,1-c7-/,47-thiazepin-1,5-dion werden in 15 ml einer 5N-Lösung von Ammoniak in Methanol gelöst. Diese Lösung wird 3 Std. bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt.Elemental analysis for C9H13NO3 Mol.wt. = 183.21 Calc .: 59.00 7.15 7.64 Found: 59.05 6.91 7.88 Example 6 N - / (2S) -3-Mercapto-2-methylpropionyl7- (5) -proline 3.98 g (0.02 mol) (4S;, 9aS) -hexahydro-4-methyl-1H, 5H-pyrrole / 2,1-c7 - /, 47-thiazepine-1,5- dion are dissolved in 15 ml of a 5N solution of ammonia in methanol. This solution will Stirred for 3 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand aus einem Gemisch aus Ethylacetat/n-Hexan kristallisiert. Man erhält 3,73 g (86 % d.Th.) der Titelverbindung in enantio-selektiver reiner Form. Fp 104-50C D20 D = -1340 (c = 1,6 in Ethanol).After evaporation of the solvent in vacuo, the oily residue becomes crystallized from a mixture of ethyl acetate / n-hexane. 3.73 g (86 % of theory) of the title compound in enantio-selective pure form. Fp 104-50C D20 D = -1340 (c = 1.6 in ethanol).
Elementaranalyse für CgH15NO3 Mol.Gew. = 217,18 %C %H %N Ber.: 49,73 6,96 6,45 Gef.: 49,81 6,74 6,59 Beispiel 7 N-/T2S) -3-Mercapto-2-methylpropionyl7- (5) -Prolin 1,99 g (0,01 Mol (4S,9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrol/2,1-c7-/1,47-thiazepin-1,5-dion werden in einem Gemisch aus 8 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Die entstehende Lösung wird dann 2 Std. bei OOC unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser und Abfiltrieren irgendwelchen unlöslichen Materials wird das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, dann wird mit Natriumchlorid gesättigt und erneut mit 120 ml (3 x 40 ml) Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden gesammelt, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat/n-Hexan kristallisiert. Ausbeute 1,78 g (82 % d.Th.) der Titelverbindung. Fp 102-4"C.Elemental analysis for CgH15NO3 Mol.Gew. = 217.18% C% H% N Calc .: 49.73 6.96 6.45 Found: 49.81 6.74 6.59 Example 7 N- / T2S) -3-mercapto-2-methylpropionyl7- (5) -Proline 1.99 g (0.01 mol (4S, 9aS) -hexahydro-4-methyl-1H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / 1,47-thiazepine-1,5-dione are dissolved in a mixture of 8 ml of water and 12 ml of concentrated ammonia. The resulting solution is then stirred for 2 hours at OOC under a nitrogen atmosphere. After diluting with water and filtering off any insoluble material the filtrate is extracted with ethyl acetate. The pH of the aqueous phase becomes Adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid then made with sodium chloride saturated and extracted again with 120 ml (3 x 40 ml) ethyl acetate. The organic Extracts are collected, the solvent is distilled off and the one obtained The residue is crystallized from ethyl acetate / n-hexane. Yield 1.78 g (82% of theory) the title compound. M.p. 102-4 "C.
Beispiel 8 N-/(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropionyl7-(S)-prolin 7,32 g (0,04 Mol) der enantiomeren reinen Verbindung (45, 9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrol/2,1-~7-/T,47-oxazepin-1,5-dion, erhalten wie in den Beispielen 5 oder 6 beschrieben, werden in 50 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit einer Lösung von 2,35 g (0,042 Mol) KOH in 50 ml Ethanol behandelt. Nach der Einstellung des pH-Werts mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1 und dem Sättigen mit NaCl wird die wäßrige Phase mit 150 ml Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Nach dem Kristallisieren werden 7,15 g (89 % d.Th.) der chemisch und enantio-selektiv reinen Titelverbindung erhalten. Example 8 N - / (2S) -3-Hydroxy-2-methylpropionyl7- (S) -proline 7.32 g (0.04 mol) of the enantiomerically pure compound (45, 9aS) -hexahydro-4-methyl-1H, 5H-pyrrole / 2,1- ~ 7- / T, 47-oxazepine-1,5-dione, obtained as described in Examples 5 or 6, are dissolved in 50 ml of methanol and treated at 0 ° C with a solution of 2.35 g (0.042 mol) of KOH in 50 ml of ethanol. After adjusting the pH using concentrated hydrochloric acid 1 and saturation with NaCl, the aqueous phase is washed with 150 ml of ethyl acetate (3 × 50 ml) extracted. After crystallization, 7.15 g (89% of theory) of the chemically and obtained enantio-selectively pure title compound.
Elementaranalyse für CgH15NO4 Mol.Gew. = 201,22 %C %H %N Ber.: 53,72 7,50 6,96 Gef.: 53,49 7,36 7,08 Beisl-iel 9 N-/T2S)-3-p-Toluolsulfoxy-2-methylpropionyl7-(S)-prolin Zu einer Lösung von N-/(2S)-3-Hydroxy-2-methylpropionyl7-(S)-prolin (2,01 g, 10,0 mMol) in wasserfreiem Pyridin (12 ml), die man auf 0°C gekühlt hat, gibt man portionsweise p-Toluolsulfonylchlorid (2,09 g, 11,0 mMol). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in Eis gekühlt, dann werden 50 ml Wasser zugegeben und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird der pH-Wert auf 1 eingestellt. Anschließend wird mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und ergeben ein öl, welches durch Zugabe von Ether kristallisiert. Ausbeute 94 % (3,34 g).Elemental analysis for CgH15NO4 Mol.Gew. = 201.22% C% H% N calc .: 53.72 7.50 6.96 Found: 53.49 7.36 7.08 Example 9 N- / T2S) -3-p-Toluenesulfoxy-2-methylpropionyl7- (S) -proline To a solution of N - / (2S) -3-hydroxy-2-methylpropionyl7- (S) -proline (2.01 g, 10.0 mmol) in anhydrous pyridine (12 ml), which has been cooled to 0 ° C., is added in portions p-Toluenesulfonyl chloride (2.09 g, 11.0 mmol). The reaction mixture is left overnight cooled in ice, then 50 ml of water are added and concentrated hydrochloric acid the pH is adjusted to 1. Then with ethyl acetate (3 x 50 ml) extracted. The organic extracts are washed with 5% hydrochloric acid and result in an oil which crystallizes on addition of ether. Yield 94% (3.34 g).
B e i s p i e 1 10 N-/T2S) -3-Mercapto-2-methylpropionyl7-S-prolin Zu einer Lösung von N-/42S)-3-p-Toluolsulfoxy-2-methylpropionyl7-(S)-prolin (1,77 g, 5,0 mMol) in Methanol/H2O (3:1, 10 ml) gibt man 2,0 g NaSH. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 200C 1 Std., dann bei 500C 3 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird teilweise eingedampft und weitere 20 ml Wasser werden zugegeben. Der pH-Wert wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt und das Gemisch wird mit Ethylacetat (4 x 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. For example 1 10 N- / T2S) -3-mercapto-2-methylpropionyl7-S-proline To a solution of N- / 42S) -3-p-toluenesulfoxy-2-methylpropionyl7- (S) -proline (1.77 g, 5.0 mmol) in methanol / H2O (3: 1, 10 ml) are added 2.0 g of NaSH. The reaction mixture is stirred under nitrogen at 200C for 1 hour, then at 500C for 3 hours. The reaction mixture is partially evaporated and a further 20 ml of water are added. The pH is adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid and the mixture is extracted with ethyl acetate (4 × 20 ml). The organic extracts are over Na2SO4 dried and the solvent is evaporated.
Der rohe Rückstand (1,09 g, quantitative Ausbeute) wird aus EtOAc/n-Hexan umkristallisiert. Man erhält das Produkt mit Fp 102-30C; /CX~/ g C = = 200C - D = 1300 (c = 1,1, EtOH).The crude residue (1.09 g, quantitative yield) is extracted from EtOAc / n-hexane recrystallized. The product is obtained with melting point 102-30C; / CX ~ / g C = = 200C - D = 1300 (c = 1.1, EtOH).
B e i s p i e 1 11 i-(N-tert-Butoxycarbonyl-S-prolyl)-thiomethacrylsäure Zu einer gekühlten Lösung von N-tert-Boc-S-prolin (1,08 g, 5,0 mMol) und Triethylamin (0,505 g,-5,0 mMol) in absolutem THF (10 ml) gibt man eine Lösung von Ethylchlorformiat (0,54 g, 5,0 mMol) in absolutem THF tropfenweise hinzu. Ex. 11 i- (N-tert-butoxycarbonyl-S-prolyl) -thiomethacrylic acid To a cooled solution of N-tert-Boc-S-proline (1.08 g, 5.0 mmol) and triethylamine (0.505 g, -5.0 mmol) in absolute THF (10 ml) are added to a solution of ethyl chloroformate (0.54 g, 5.0 mmol) in absolute THF was added dropwise.
Nach dem Rühren während 1 Std. bei Zimmertemperatur wird das Triethylaminhydrochlorid abfiltriert und das Filtrat zu einer kalten Lösung von NaSH (0,28 g, 5,0 mMol) in absolutem THF (10 ml) gegeben. Nach 30 min. Rühren wird eine Lösung von «-Brommethacrylsäure (0,82 g, 5,0'mMol) und Triethylamin (0,505 g, 5,0 mMol) in Methanol (10 ml) zugegeben. Nach 2 Std. Rühren bei Zimmertemperatur wird der pH-Wert auf 5 eingestellt und das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird in H2O (50 ml) gelöst und mit Methylenchlorid (3 x 50 ml) extrahiert und die organischen Extrakte werden über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (1,6 g, quantitative Ausbeute) konnte, wie in Beispiel 12 beschrieben, ohne wei- tere Reinigung verwendet werden. Eine reine Probe kann durch Silicagel-Chromatographie mit AcOEt-EtOH 8:2 als Eluierungsmittel erhalten werden. Nach der Kristallisation aus Ether besitzt die Probe einen Fp von 85-60C.After stirring for 1 hour at room temperature, the triethylamine hydrochloride becomes filtered off and the filtrate to a cold solution of NaSH (0.28 g, 5.0 mmol) in given absolute THF (10 ml). After 30 minutes of stirring, a solution of α-bromomethacrylic acid (0.82 g, 5.0 mmol) and triethylamine (0.505 g, 5.0 mmol) in methanol (10 ml) were added. After 2 hours of stirring at room temperature, the pH is adjusted to 5 and that The reaction mixture is evaporated. The residue is dissolved in H2O (50 ml) and extracted with methylene chloride (3 x 50 ml) and the organic extracts are over Na2S04 dried and evaporated. The oily residue obtained (1.6 g, quantitative Yield) could, as described in Example 12, without any tere Cleaning can be used. A pure sample can be analyzed by silica gel chromatography with AcOEt-EtOH 8: 2 as eluent. After crystallization from ether the sample has a melting point of 85-60 ° C.
IR(cm 1) 2980, 1725, 1690, 1645, 1410, 1370 Elementaranalyse für C14H21NO5S Mol.Gew. = 315,39 %C %H %N Ber.: 53,32 6,70 4,44 Gef.: 52,97 6,80 4,59 B e i s p i e 1 12 d-(S-Thioprolyl)-methacrylsäurehydrobromid Das N-Boc-Derivat, erhalten wie in Beispiel 11 beschrieben (1,04 g), wird in Eisessig (9 ml) gelöst und 1 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird tropfenweise zugegeben. Nach 2-stünd. Rühren bei Zimmertemperatur werden 20 ml Toluol zugegeben und das Lösungsmittel wird eingedampft.IR (cm 1) 2980, 1725, 1690, 1645, 1410, 1370 Elemental analysis for C14H21NO5S Mole weight = 315.39% C% H% N Calc .: 53.32 6.70 4.44 Found: 52.97 6.80 4.59 B e i s p i e 1 12 d- (S-thioprolyl) methacrylic acid hydrobromide The N-Boc derivative obtained as described in Example 11 (1.04 g) is dissolved in glacial acetic acid (9 ml) and 1 ml 48% hydrobromic acid in acetic acid is added dropwise. After 2 hours. Stirring at room temperature, 20 ml of toluene are added and the solvent is evaporated.
Der ölige Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Aceton und er wird aus Acetonitril 1mkristallisiert. Fp 167-8°C.The oily residue crystallizes on addition of acetone and it becomes 1mcrystallized from acetonitrile. Mp 167-8 ° C.
IR(cm 1) 3380 (breite Bande), 2600-3100 (breite Bande), 1708, 1680, 1642, 1535, 1385 Elementaranalyse fur C9H14NO3BrS Mol.Gew. = 296,19 %C %H %N Ber.: 36,49 4,76 4,72 Gef.: 36,66 4,96 4,39 B e i s p i e 1 13 (9aS)-Hexahydro-4-methyliden-1H,4H,5H-pyrrol/2,1-c7- /1 o,47-thia7epin-1,5-dion Die Lösung von M-(S-Prolyl)-thiomethacrylsäure (2,15 g, 10,0 mMol) in Dichlormethan (100 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (2,10 g, 11 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,34 g, 11,0 mol) in Dichlor- methan gegeben. Man rührt weitere 12 Std. bei Zimmertemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand wird über eine Silicagel-Säule mit AcOEt als Eluierungsmittel gereinigt. Das reine Produkt (1,4 g, 78 % Ausbeute) wird als glasartiger Feststoff erhalten, der gegenüber Kristallisation resistent ist.IR (cm 1) 3380 (broad band), 2600-3100 (broad band), 1708, 1680, 1642, 1535, 1385 Elemental analysis for C9H14NO3BrS Mol.wt. = 296.19% C% H% N calc .: 36.49 4.76 4.72 Found: 36.66 4.96 4.39 B e i s p i e 1 13 (9aS) -hexahydro-4-methylidene-1H, 4H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / 1 o, 47-thia7epin-1,5-dione The solution of M- (S-prolyl) -thiomethacrylic acid (2.15 g, 10.0 mmol) in dichloromethane (100 ml) is added dropwise to a solution of dicyclohexylcarbodiimide (2.10 g, 11 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.34 g, 11.0 mol) in dichloro methane given. The mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature. The precipitate is filtered off, the filtrate is evaporated and the oily residue is passed over a silica gel column Purified with AcOEt as the eluent. The pure product (1.4 g, 78% yield) is obtained as a glassy solid which is resistant to crystallization is.
IR(cm-1 ): 2880-2980 (Multiplet), 1700, 1630, 1420, 815.IR (cm-1): 2880-2980 (multiplet), 1700, 1630, 1420, 815.
UV (1 x 10 4 M/MeOH)max : (E): 220 (6800) Elementaranalyse für C9H11HO2S Mol.Gew. = 197,26 %C %H %N Ber.: 54,82 5,56 7,10 Gef.: 54,60 6,01 6,88 B e i s p i e 1 14 (4S,9aS)-Hexahydro-4-methyl-1H,5H-pyrrol/7,1-c7-/1,47-thiazepin-1 ,5-dion Zu einer Lösung von (9aS)-Hexahydro-4-methyliden-1H,4H,5H-pyrrol/2,1-c7-/1,47-thiazepin-1,5-dion (1,16 g, 6,0 mMol) in Ethanol (40 ml) gibt man 0,6 g Palladium auf Aktivkohle und dann wird die Hydrierungsreaktion bei etwa 60 Atm. und 500C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (1,92 g, 98 % Ausbeute) wird aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält das reine Produkt, Fp 101-30C.UV (1 x 10 4 M / MeOH) max: (E): 220 (6800) Elemental analysis for C9H11HO2S Mole weight = 197.26% C% H% N Calc .: 54.82 5.56 7.10 Found: 54.60 6.01 6.88 B e i s p i e 1 14 (4S, 9aS) -hexahydro-4-methyl-1H, 5H-pyrrole / 7,1-c7- / 1,47-thiazepine-1,5-dione To a solution of (9aS) -hexahydro-4-methylidene-1H, 4H, 5H-pyrrole / 2,1-c7- / 1,47-thiazepine-1,5-dione (1.16 g, 6.0 mmol) in ethanol (40 ml) are added 0.6 g of palladium on activated charcoal and then the hydrogenation reaction occurs at about 60 atm. and 500C carried out. After completion The catalyst is filtered off during the reaction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue (1.92 g, 98% yield) is recrystallized from chloroform. Man receives the pure product, mp 101-30C.
IR(cm 1) 1670, 1601, 1465, 1410. NMR (CdCl3):J1,35 (d, 3H); 1,7-2,15 (m, 3H); 2,50-2190 (m, 1H); 2,90-3,80 (m, 5H); 4,75-5,10 (m,1H). /7200C = -114,9° (c = 0,835; EtOH -D 99,8 %).IR (cm 1) 1670, 1601, 1465, 1410. NMR (CdCl3): J1.35 (d, 3H); 1.7-2.15 (m, 3H); 2.50-2190 (m, 1H); 2.90-3.80 (m, 5H); 4.75-5.10 (m, 1H). / 7200C = -114.9 ° (c = 0.835; EtOH -D 99.8%).
Ende der Beschreibung.End of description.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21984/81A IT1194797B (en) | 1981-05-27 | 1981-05-27 | PROCEDURE FOR ENANTIOSELECTIVE PREPARATION OF N-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF PROLINA |
| IT21201/82A IT1151754B (en) | 1982-05-11 | 1982-05-11 | Prepn. of 3-mercapto-2-methyl propionyl-proline and precursors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3219985A1 true DE3219985A1 (en) | 1982-12-16 |
Family
ID=26327821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19823219985 Ceased DE3219985A1 (en) | 1981-05-27 | 1982-05-27 | A novel enantioselective synthesis of N-substituted proline derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3219985A1 (en) |
| ES (1) | ES8307222A1 (en) |
| FI (1) | FI77037C (en) |
| GR (1) | GR76449B (en) |
| NL (1) | NL8202153A (en) |
| SE (1) | SE8203245L (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
| NL180746C (en) * | 1983-11-18 | 1987-04-16 | Matthijs Cornelis Evers | PROCESS FOR PREPARING CAPTOPRIL. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2703828C2 (en) * | 1976-02-13 | 1984-06-20 | E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J. | Proline derivatives and similar compounds and their use in combating high blood pressure |
-
1982
- 1982-05-25 SE SE8203245A patent/SE8203245L/en not_active Application Discontinuation
- 1982-05-26 NL NL8202153A patent/NL8202153A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-05-26 ES ES512564A patent/ES8307222A1/en not_active Expired
- 1982-05-26 FI FI821859A patent/FI77037C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-27 DE DE19823219985 patent/DE3219985A1/en not_active Ceased
- 1982-05-27 GR GR68274A patent/GR76449B/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2703828C2 (en) * | 1976-02-13 | 1984-06-20 | E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J. | Proline derivatives and similar compounds and their use in combating high blood pressure |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES512564A0 (en) | 1983-07-01 |
| GR76449B (en) | 1984-08-10 |
| ES8307222A1 (en) | 1983-07-01 |
| NL8202153A (en) | 1982-12-16 |
| FI77037B (en) | 1988-09-30 |
| SE8203245L (en) | 1982-11-28 |
| FI77037C (en) | 1989-01-10 |
| FI821859A0 (en) | 1982-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0084164B1 (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, process for their preparation, agents containing them and their use, as well as bicyclic amino acids as intermediates, and process for preparing them | |
| DE3687380T2 (en) | 5-AMINO-2,5-DISUBSTITUTED 4-HYDROXYPENTANIC ACID ESTERS CONTAINING POLYPEPTIDE DERIVATIVES. | |
| EP0090362A2 (en) | Derivatives of cycloalka(c)pyrrole-carboxylic acids, process for their preparation, agents containing them and their use, as well as cycloalka(c)pyrrole-carboxylic acids as intermediates, and process for their preparation | |
| EP0142739A2 (en) | Amino acid derivatives and their preparation | |
| JP2691442B2 (en) | Novel proline derivative | |
| EP0156976A2 (en) | Optically uniform imines | |
| AT392781B (en) | METHOD FOR PRODUCING (S) -ALPHA-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINE ACETAMIDE | |
| DE3711911A1 (en) | OPTICALLY ACTIVE (ALPHA) -AMINOALDEHYDE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE FOR STEREOSELECTIVE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE SS-AMINO ALCOHOLS | |
| EP0320753A2 (en) | Derivatives of cyclic aminoacids, their preparation, compounds containing them, and their use | |
| DE2431963C2 (en) | Process for the preparation of heterocyclic compounds | |
| AT390619B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW PROLIN DERIVATIVES | |
| DE3219985A1 (en) | A novel enantioselective synthesis of N-substituted proline derivatives | |
| CH619468A5 (en) | ||
| DE69630184T2 (en) | Process for the preparation of 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0542099B1 (en) | Process for preparation of optically active 1,3-imidazolidin-4-ones | |
| EP1607090A1 (en) | Asimadoline for the treatment of irritable bowel syndrome | |
| DE60301774T2 (en) | Process for the synthesis of (2S, 3aS, 7aS) -1 - ((S) -alanyl) -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives and use in the synthesis of perindopril | |
| DE2642608C2 (en) | Process for the preparation of a 4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone | |
| DE2902292C2 (en) | Process for the preparation of 2,4-diaminobutyric acid or 4-amino-2-hydroxybutyric acid | |
| EP0854857A1 (en) | METHOD OF PREPARING OPTICALLY ACTIVE $g(a)-AMINO ACIDS AND $g(a)-AMINO ACID DERIVATIVES | |
| DE69127846T2 (en) | Stereoselective process for the preparation of 2-aminoethanol derivatives with central analgesic activity and intermediates | |
| DE2759297B1 (en) | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine-acetamide | |
| DE3844978B4 (en) | New tri:phenyl-cerium cpd. - and 4-phenyl-proline derivs. prodn., using tri:phenyl-cerium as arylating and reducing agent | |
| DE3151780A1 (en) | TETRAHYDRO-1,2,4-OXADIAZINE-5 ONONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND THE USE OF THE FIRST | |
| DE68912745T2 (en) | Production of optically active 2-oxoimidazolidine derivatives. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8131 | Rejection |