DE3216256C2

DE3216256C2 -

Info

Publication number: DE3216256C2
Application number: DE3216256A
Authority: DE
Inventors: Sigeru Torii; Hideo Tanaka; Junzo Nokami; Michio Sasaoka; Norio Saito; Takashi Okayama Jp Shiroi; Akira Naruto Tokushima Jp Tanaka
Original assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Current assignee: Otsuka Kagaku Yakuhin KK
Priority date: 1981-05-01
Filing date: 1982-04-30
Publication date: 1989-12-21
Also published as: FR2504927B1; GB2144418B; US4482491A; FR2522662B1; GB2152051B; GB8500025D0; US4603014A; GB2152051A; FR2504927A1; GB2101986B; DE3249934C2; FR2522662A1; DE3249933C2; GB2144418A; GB8418485D0; DE3216256A1; GB2101986A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft seitenkettenchlorierte Thiazolinoazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Derivate zur Synthese von Cephalosporinen.

Der Gegenstand der Erfindung wird in den obigen Ansprüchen definiert.

Die Herstellung von (in der Seitenkette chlorierten) Thiazolinoazetidinonderivaten bzw. deren Umwandlung in Cephalosporine ist z. B. aus folgenden Druckschriften bekannt: DE-OS 25 35 855, 25 22 142 und 23 52 198; EP-A-19 387; J. Am. Chem. Soc. 99 (1977), S. 248 ff; J. Chem. Soc. Comm. 1972, S. 1304 ff; Tetrahedron Letters 32 (1973), S. 3001 ff. und 21 (1980), S. 781 ff; und JP-Kokai 52-100 490.

Die in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Derivate weisen aber zum Teil erhebliche strukturelle Unterschiede zu den Verbindungen gemäß der obigen Formel (I) auf und/oder lassen sich ausgehend von identischen oder vergleichbaren Ausgangsverbindungen überhaupt nicht oder nur in wesentlich schlechteren Gesamtausbeuten in Cephalosporine umwandeln als dies über die erfindungsgemäßen Verbindungen möglich ist.

In der folgenden Tabelle I sind spezielle Beispiele für Kombinationen der Reste R¹ und R³, die in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib) und (Ic) vorhanden sein können, aufgeführt.

Die Thiazolinoazetidinonderivate der Formel (I) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen die erfindungsgemäßen nachstehend erläutert werden sollen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) lassen sich z. B. dadurch herstellen, daß man eine bekannte Verbindung der Foermel (II)

in der R¹ und R³ die vorstehende Bedeutung haben, bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa +60°C in Gegenwart von Salzsäure und/oder einer Kombination aus einem Chlorid und einer Mineralsäure oder organischen Säure bei einer Kathodenstromdichte von 1 bis 500 mA/cm² und mit einer Strommenge von etwa 2 bis 50 F pro Mol Verbindung (II) elektrolysiert.

Verwendbare Chloride sind verschiedene herkömmliche Verbindungen, wie Ammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid und ähnliche quaternäre Ammoniumchloride, Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und ähnliche Alkalimetallchloride, Magnesiumchlorid, Bariumchlorid, Calciumchlorid und ähnliche Chloride von Erdalkalimetallen sowie andere Chloride.

Die Menge der verwendeten Salzsäure und/oder des Chlorids ist nicht besonders beschränkt, sondern weitgehend variabel. Gewöhnlich werden sie in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 8 Mol, pro Mol Verbindung der Formel (II) verwendet. Die Chloride werden zusammen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure eingesetzt. Beispiele für geeignete Mineralsäuren sind Schwefelsäure, Natriumhydrogensulfat, Kaliumhydrogensulfat, Phosphorsäure und Borsäure. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Oxal-, Citronen- und ähnliche Carbonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und ähnliche Sulfonsäuren. Vorzugsweise verwendet man die Mineralsäure oder organische Säure in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Mol, insbesondere etwa 1 bis 8 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II). Als Reaktionsmedium wird gewöhnlich ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel verwendet. Als organische Lösungsmittel eignen sich verschiedene halogenierungsinerte Lösungsmittel, wie Methylformiat, Ethylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat, Ethylpropionat und ähnliche Ester, Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Dibromethan, Chlorbenzol und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Dibutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Acetonitril, Butyronitril und ähnliche Nitrile, Pentan, Hexan, Cyclohexan und ähnliche Kohlenwasserstoffe sowie Kohlenstoffdisulfid.

Die Elektrolyse kann entweder mit kontrolliertem Potential oder konstantem Strom durchgeführt werden. Die Kathodenstromdichte liegt im Bereich von etwa 1 bis 500 mA/cm², vorzugsweise etwa 5 bis 100 mA/cm². Die erforderliche elektrische Ladung beträgt etwa 2 bis 50 F, vorzugsweise etwa 3 bis 40 F, pro Mol Ausgangsmaterial, je nach der Konzentration des Substrats, der Art des Lösungsmittels, der Art und Gestalt des Elektrolysebades. Verwendbar sind übliche Elektroden, z. B. solche aus Platin, Kohlenstoff, Edelstahl, Titan oder Nickel. Die Reaktionstemperatur liegt unter dem Wert, bei dem eine Zersetzung oder Umwandlung des Ausgangsmaterials oder Reaktionsprodukts erfolgt. Sie beträgt etwa -30 bis +60°C, vorzugsweise etwa -20 bis +30°C. Das Elektrolysebad kann mit oder ohne Diaphragma verwendet werden.

Verbindungen der Formel (Ia′), bei denen die Gruppe -CCl₂R¹ in Formel (Ia) durch die Gruppe -CH₂R¹ ersetzt ist und die Zwischenprodukte auf dem Weg von den Verbindungen der Formel (Ia) zu Cephalosporinen darstellen, lassen sich z. B. dadurch herstellen, daß man auf eine vorstehend erhaltene Verbindung der Formel (Ia) bei einer Temperatur von etwa -50 bis +30°C Zink in Gegenwart einer niederen Fettsäure einwirken läßt, wobei die niedere Fettsäure in dem Reaktionssystem in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol Ausgangsverbindung enthalten ist und man das Zink in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol Ausgangsverbindung verwendet.

Verwendbare niedere Fettsäuren sind z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter- und Valeriansäure. Vorzugsweise verwendet man etwa 2 bis 4 Mol Fettsäure pro Mol Ausgangsverbindung und etwa 2 bis 4 Mol Zink pro Mol Ausgangsverbindung. Die genannte Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich verschiedene, gegenüber der Ausgangsverbindung und dem Endprodukt inerte Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Methylacetat, Methylpropionat und ähnliche Ester, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

in der X¹ und X² Chlor- oder Wasserstoffatome sind und R¹ und R³ wie oben definiert sind, mit Chlor in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol Ausgangsverbindung bei einer Temperatur von etwa -50 bis +100°C in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Bestrahlen des Reaktionsgemisches mit Licht umsetzt.

Das Chlor wird gewöhnlich in Form des zweiatomigen Moleküls eingesetzt.

Verwendbare organische Lösungsmittel sind gegenüber Chlor inert, wie z. B. Dichlormethan, Dibrommethan, Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Methylacetat, Ethylacetat, Methylformiat, Butylacetat, Ethylpropionat und ähnliche Ester, Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Acetonitril, Butyronitril und ähnliche Nitrile, Pentan, Hexan, Cyclohexan und ähnliche Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe; Kohlenstoffdisulfid oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Menge an Chlor beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol pro Mol Ausgangsverbindung. Erfindungsgemäß ist es wesentlich, daß die Verbindung der obigen Formel mit dem Halogen unter Bestrahlung mit Licht umgesetzt wird. Ohne Einwirkung von Licht kann die Reaktion zwar in gewissem Ausmaß ablaufen, ergibt jedoch nur äußerst geringe Ausbeuten an Verbindung der Formel (Ib) und liefert große Mengen an Nebenprodukten. Selbst wenn das Reaktionsgemisch mit Sonnenlicht bestrahlt wird, ergibt die Reaktion nur relativ niedrige und unregelmäßige Ausbeuten an Verbindung der Formel (Ib). Geeignete Lichtquellen sind z. B. Wolframlampen, wie sie gewöhnlich für photochemische Reaktionen eingesetzt werden. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa -20 bis +30°C.

Alternativ können die Verbindungen (Ib) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel

in der R¹ und R³ wie oben definiert sind und X¹ und X² Wasserstoff- oder Chloratome sind, in Gegenwart von Salzsäure und/oder eines Chlorids unter Bestrahlung des Gemisches mit Licht bei einer Kathodenstromdichte von etwa 1 bis etwa 500 mA/cm² und bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa +60°C elektrolysiert.

Die oben beschriebenen Lichtquellen können auch für die vorliegende Elektrolyse verwendet werden. Die Menge an Salzsäure und/oder Chlorid ist nicht besonders beschränkt, sondern kann innerhalb eines breiten Bereiches gewählt werden. Gewöhnlich beträgt sie etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol, pro Mol der Ausgangsverbindung. Die Reaktion verläuft glatt, wenn das Reaktionssystem eine Mineralsäure oder organische Säure enthält. Verwendbare Mineralsäuren und organische Säuren sind z. B. jene, die für die Elektrolyse der Verbindung (II) eingesetzt werden.

Die Elektrolyse kann entweder mit kontrolliertem Potential oder konstantem Strom durchgeführt werden. Die Kathodenstromdichte liegt im Bereich von etwa 1 bis 500 mA/cm², vorzugsweise etwa 5 bis 100 mA/cm². Die erforderliche elektrische Ladung beträgt gewöhnlich etwa 2 bis 70 F pro Mol Ausgangsmaterial, in Abhängigkeit von der Konzentration des Substrats, der Art des Lösungsmittels, der Art und Form des Elektrolysebades. Verwendbar sind z. B. herkömmliche Elektroden, z. B. solche aus Platin, Kohlenstoff, Edelstahl, Titan oder Nickel. Die Reaktionstemperatur liegt unter dem Wert, bei dem eine Zersetzung oder Umwandlung des Ausgangsmaterials oder Reaktionsprodukts erfolgt und beträgt etwa -30 bis +60°C, vorzugsweise etwa -20 bis +30°C. Das Elektrolysebad kann mit oder ohne Diaphragma verwendet werden.

Verbindungen der Formel (Ib′), bei denen die Gruppe -CCl₂R¹ in Formel (Ib) durch -CH₂R¹ ersetzt ist, und die wie die Verbindungen der Formel (Ia′) Zwischenprodukte darstellen, lassen sich ebenfalls dadurch herstellen, daß man auf eine Verbindung der Formel (Ib) Zink in Gegenwart einer niederen Fettsäure einwirken läßt. Diese Reaktion kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia′) aus Verbindungen der Formel (Ia) eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel (Ic) lassen sich durch Umsetzen einer basischen Verbindung mit der vorstehend erhaltenen Verbindung der Formel (Ib) in an sich bekannter Weise herstellen.

Beispiele für geeignete Basen sind organische Amine, wie z. B. Dimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Piperidin, Lutidin, Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0] undecen-5, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 und ähnliche organische Amine. Die Menge der Base ist nicht besonders beschränkt, sondern innerhalb eines breiten Bereichs variierbar. Gewöhnlich beträgt sie etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol, pro Mol Verbindung der Formel (Ib). Die Reaktion kann entweder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer der genannten Basen durchgeführt werden, die als Lösungsmittel wirkt. Als organische Lösungsmittel sind verschiedene, gegenüber der Ausgangsverbindung und dem Endprodukt inerte Lösungsmittel geeignet, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Dibromethan und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche Ether, Pentan, Hexan, Heptan, Octan und ähnliche Kohlenwasserstoffe, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol und ähnliche aromatische Kohlenwasserstoffe. Obwohl die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur oder unter Kühlen durchführbar ist, beträgt die Temperatur gewöhnlich etwa -30 bis +80°C, vorzugsweise etwa 20 bis 60°C.

Verbindungen der Formel (Ic′), bei denen die Gruppe -CCl₂R¹ in der Formel (Ic) durch die Gruppe -CH₂R¹ ersetzt ist und die ebenfalls Zwischenprodukte auf dem Weg zur Cephalosporinen darstellen, können dadurch hergestellt werden, daß man auf eine Verbindung der Formel (Ic) Zink in Gegenwart einer niederen Fettsäure einwirken läßt. Diese Reaktion kann unter denselben Bedingungen durchgeführt werden, wie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia′) unter Einwirkung von Zink auf Verbindungen der Formel (Ia) in Gegenwart einer niederen Fettsäure angewandt werden.

Die nach dem vorstehenden Verfahren erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und auf übliche Weise z. B. durch Lösungsmittelextraktion oder Säulenchromatographie, gereinigt werden.

Die beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren ergeben die Endprodukte in hohen Ausbeuten unter milden Bedingungen nach einfachen Methoden. Ferner kann die Abtrennung und Reinigung der Endprodukte leicht durchgeführt werden, und es bestehen keine Probleme hinsichtlich der Beseitigung von Nebenprodukten. Die erfindungsgemäßen Verfahren sind daher äußerst wirtschaftlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika.

Beispielsweise können antimikrobielle Cephalosporine der Formel (V) aus Verbindungen der Formel (Ia′) nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia) wiederum sind Ausgangsprodukte zur Synthese von Verbindungen der Formel (Ia′).

Hierbei sind R¹ und R³ wie vorstehend definiert, R⁴ bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder aromatischen heterocyclischen Rest, X³ ist ein Halogenatom und Y ist ein Halogenatom oder die Gruppe -SR⁴ (wobei R⁴ wie oben definiert ist).

Die Reaktion zwischen den Verbindungen (Ia′) und (III) erfolgt gewöhnlich in einem wasserhaltigen Lösungsmittel. Verwendbare wasserhaltige Lösungsmittel sind z. B. wasserhaltiges Dimethylsulfoxid oder Dioxan. Obwohl die relative Menge von Lösungsmittel und Wasser nicht besonders beschränkt ist, wird das Lösungsmittel zumindest in einer Menge verwendet, bei der die Verbindungen (Ia′) und (III) in dem wasserhaltigen Lösungsmittel löslich sind. Der Wassergehalt des wasserhaltigen Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt, sondern weitgehend variabel. Gewöhnlich beträgt er das etwa 1- bis 500fache, vorzugsweise etwa 10- bis 100fache, des Gewichts der Verbindung (Ia′). Die Menge der Verbindung (III), bezogen auf die Verbindung (Ia′), ist nicht besonders beschränkt, sondern innerhalb eines breiten Bereichs variabel. Die Verbindung (III) wird jedoch gewöhnlich in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 4 Mol, pro Mol der Verbindung (Ia′) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa -10 bis +60°C, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur. Die in der Reaktion einzusetzende Verbindung (III) wird dadurch erhalten, daß man das entsprechende Disulfid mit einer äquimolaren Menge Halogen in Kohlenstofftetrachlorid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umsetzt. Entweder die dabei erhaltene und aus dem Reaktionsgemisch isolierte Verbindung (III) oder aber das Reaktionsgemisch selbst können dann in der Reaktion eingesetzt werden.

Die zur Reaktion zwischen der Verbindung (IV) und Ammoniak verwendeten organischen Lösungsmittel umfassen eine Vielzahl von inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid und ähnliche nicht-protische polare Lösungsmittel, wobei Dimethylformamid besonders bevorzugt ist.

Die Menge der Verbindung (IV), bezogen auf Ammoniak, ist nicht besonders beschränkt, sondern kann innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Gewöhnlich wird Ammoniak in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol, vorzugsweise etwa 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung (IV) verwendet. Im allgemeinen verläuft die Reaktion glatt bei einer Temperatur von etwa -78 bis +20°C, vorzugsweise etwa 10 bis +5°C.

In den so hergestellten Cephalosporinen (V) ist Y entweder -SR⁴ oder Halogen, je nach der Art der Gruppe R⁴. Verbindungen (V), bei denen Y die Gruppe -SR⁴ ist, werden unter Verwendung von Verbindungen (IV) erhalten, bei denen R⁴ Pentachlorphenyl, 2-Benzothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-5- yl oder substituiertes 1,3,4-Thiadiazol-5-yl oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-yl oder substituiertes 1,2,3,4-Tetrazol- -5-yl ist. Nach der Cyclisierung der Verbindung (IV) zu der Verbindung (V) ist es möglich, in der 3′-Stellung eine Mercaptothiadiazol- oder Mercaptotetrazolgruppe einzuführen, die oft als Seitengruppe für Cephalosporin- Antibiotika verwendet wird. Cephalosporine (V), bei denen Y ein Halogen ist, können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, bei denen verschiedene Substituenten durch übliche Austauschreaktion eingeführt werden können.

Die antimikrobiell wirksamen Cephalosporine der Formeln (VI), (VII) und (VIII) können aus Verbindungen der Formel (I′) hergestellt werden.

Hierbei sind R¹, R² und R³ wie oben definiert und X⁴ ist ein Halogenatom.

Nach beendeter Umsetzung können die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellten Cephalosporine zur Abtrennung auf übliche Weise extrahiert und dann durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt werden. Die obigen Verfahren ergeben Cephalosporine in hoher Ausbeute und hoher Reinheit nach einfachen Methoden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 g Natriumchlorid wird in 3 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 0,07 ml konzentrierter Schwefelsäure, 5 ml Methylenchlorid und 50 mg der Verbindung (IV), bei der R¹ Phenyl (im folgenden: Ph) und R³ CH₃ ist, versetzt, um einen Elektrolyten herzustellen. Unter Verwendung von Platinelektroden (3 cm²) wird die Elektrolyse etwa 2 Stunden bei einem konstanten Strom von 30 mA, 1,6 bis 1,8 V und 25°C durchgeführt. Hierauf extrahiert man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid. Der Extrakt wird nacheinander mit wäßrigen Lösungen von Natriumsulfit, Natriumhydrogencarbonat und Natriumchlorid gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 74 mg einer hellgelben Flüssigkeit. Diese wird der Säulenchromatographie an Silicagel mit Benzol/Ethylacetat (5 : 1) als Entwickler unterworfen, wodurch 62,5 mg (96%) einer Verbindung der Formel (Ia) erhalten werden, bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet.
IR (cm^-1) 1780, 1745.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,75, (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,14 (S, 2H), 5,41 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 7,3-7,9 (m, 5H).

Beispiel 2

300 mg einer Verbindung der Formel (Ia), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, 100 mg Zinkpulver und 2 ml Methylenchlorid werden miteinander vermischt und auf 0 bis -5°C abgekühlt. Hierauf werden 0,5 ml Essigsäure zugegeben und das erhaltene Gemisch 30 Minuten gerührt. Anschließend gibt man unter Kühlen 15 ml Ether zu, trennt die organische Phase ab, wäscht nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (10 : 1) als Entwickler gereinigt, wodurch eine Verbindung der Formel (Ia′), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, in einer Ausbeute von 94,5% erhalten wird.
IR (CHCl₃, cm^-1) 1774, 1744.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), (S, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,88 (m, 2H), 7,22 (s, 5H).

Beispiel 3

50 mg einer Verbindung der Formel (Ia), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet, 14 mg Zinkpulver und 0,7 ml Methylenchlorid werden miteinander vermischt und auf 0 bis -5°C gekühlt. Hierauf gibt man 0,2 ml Essigsäure zu und rührt das Gemisch 30 Minuten. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 2 wird eine Verbindung der Formel (Ia′), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet, in einer Ausbeute von 92,5% erhalten.
IR (CHCl₃, cm^-1) 1775, 1737.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,75 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,95, 5,10, 5,25 (alle s, 1H, insgesamt 3H), 5,10 (s, 2H), 5,95 (m, 2H), 7,25 (bs, 10H).

Beispiel 4

In 0,5 ml Methylenchlorid werden 50 mg einer Verbindung der Formel (Ia), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, gelöst. Die Lösung wird dann mit 1,5 ml Methylenchlorid versetzt, das mit Chlor gesättigt ist. Hierauf bestrahlt man das Gemisch mit einer 750-W-Wolframlampe und läßt die Reaktion 1 Stunde bei 20 bis 27°C ablaufen. Die Reaktionsflüssigkeit wird dann in Eiswasser gegossen, um die Methylenchloridschicht abzutrennen, die nacheinander mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet wird. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (9 : 1) gereinigt, wodurch 50,05 mg (86%) einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, erhalten werden.
IR (cm^-1) 1770, 1760.
NMR (CDCl₃, δ, ppm 3,80 (s, 3H), 3,89 (bs, 2H), 4,12 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 3H), 7,5-7,8 (m, 2H).

Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch verwendet man Kohlenstoffdisulfid anstelle von Methylenchlorid. Hierbei werden 47,43 mg (81,5%) einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, erhalten, die durch IR und NMR identifiziert wird.

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch verwendet man Ethylacetat anstelle von Methylenchlorid. Hierdurch erhält man 47,72 mg (82,0%) einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, die durch IR und NMR identifiziert wird.

Beispiel 7

Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch verwendet man 50 mg einer Verbindung der Formel (Ia), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet. Hierbei erhält man 53,38 mg (93%) einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet.
IR (CHCl₃, cm⁻¹) 1782, 1743.
NMR (CDCl₃, w, ppm) 3,88 (bs, 2H), 4,10 (s, 2H), 5,17 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,04 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 7,08-7,83 (m, 10H).

Beispiel 8

In 10 ml Methylenchlorid werden 50 mg einer Verbindung der Formel (Ia), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, gelöst. Hierauf gibt man 7 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und rührt das Gemisch. Unter Verwendung von Platinelektroden (1,5 × 2 cm) wird die Elektrolyse 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt, wobei man die Lösung rührt und mit einer 750-W-Wolframlampe bestrahlt. Anschließend trennt man die Methylenchloridschicht von dem Reaktionsgemisch ab, extrahiert die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid, gibt den Extrakt zu der Methylenchloridschicht und trocknet über Natriumsulfat. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (9 : 1) als Entwickler gereinigt wird. Hierdurch erhält man 57,03 mg (98%) einer Verbindung der Formel (Ib), in der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet. Die Verbindung wird durch IR und NMR identifiziert und ist identisch mit der Verbindung von Beispiel 4.

Beispiel 9

In 8 ml Methylenchlorid werden 50 mg einer Verbindung der Formel (Ia), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, gelöst. Ein H-förmiges Elektrolysebad, das durch ein Diaphragma in eine Anoden- und eine Kathodenkammer unterteilt ist, wird in der ersten Kammer mit der Lösung und in der anderen Kammer mit 8 ml Methylenchlorid beschickt. Hierauf bringt man 7,8 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure in die Anoden- bzw. Kathodenkammer ein. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 8 erhält man 56,44 mg (97%) einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet. Die Verbindung wird durch IR und NMR identifiziert und ist identisch mit der von Beispiel 4.

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch verwendet man Ethylacetat anstelle von Methylenchlorid. Hierbei erhält man 55,86 mg (96%) einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet. Die Verbindung wird durch IR und NMR identifiziert und ist identisch mit der von Beispiel 4.

Beispiel 11

Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch verwendet man 7 ml 1%ige Salzsäure anstelle von gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und Schwefelsäure. Hierbei erhält man 56,15 mg (96,5%) einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet. Die Verbindung wird durch IR und NMR identifiziert und ist identisch mit der von Beispiel 4.

Beispiel 12

Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch verwendet man eine Verbindung der Formel (Ia), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet. Hierbei erhält man 55,68 mg (97%) einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet. Die Verbindung wird durch IR und NMR identifiziert und ist identisch mit der von Beispiel 7.

Beispiele 13 bis 20

Die Verfahren der Beispiele 4 bis 12 werden unter Verwendung der in Tabellen II und III genannten Verbindungen der Formel (Ia) wiederholt, wodurch Verbindungen (Beispiele 13 bis 16) der Formel (Ib), in der R¹ und R³ die in Tabelle II genannte Bedeutung haben, mit den dort genannten Eigenschaften und Verbindungen (Beispiele 17 bis 20) der Formel (Ib′), in der R¹ und R³ die in Tabelle III genannte Bedeutung haben, mit den dort genannten Eigenschaften erhalten werden.

Tabelle II

Tabelle III

Beispiel 21

886 mg einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, 264 mg Zinkpulver und 11,5 ml Methylenchlorid werden miteinander vermischt und auf 0 bis -5°C abgekühlt. Hierauf gibt man 3,3 ml Essigsäure zu und rührt das Gemisch 30 Minuten. Anschließend werden unter Kühlen 15 ml Ether zugegeben, worauf man die organische Schicht abtrennt, nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (10 : 1) als Entwickler gereinigt. Hierdurch erhält man eine Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, in einer Ausbeute von 95%.
IR (CHCl₃, cm⁻¹) 1770, 1740.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 374 (s, 3H), 3,89 (bs, 4H), 4,14 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 5,95 (bd, 1H, J=4, 5 Hz), 6,12 (d, 1H, J=4,5 Hz) 7,23 (s, 5H).

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 50 mg einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, 15 mg Zinkpulver und 0,7 ml Ethylacetat wird auf 0 bis -5°C abgekühlt. Hierauf gibt man 0,2 ml Essigsäure zu und rührt das Gemisch 30 Minuten. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 21 erhält man eine Verbindung der Formel (Ib′), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, in einer Ausbeute von 96,5%, Die Verbindung wird durch IR und NMR identifiziert und ist identisch mit der von Beispiel 21.

Beispiel 23

Ein Gemisch aus 50 mg einer Verbindung der Formel (Ib), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet. 12,4 mg Zinkpulver und 0,7 ml Methylenchlorid wird auf 0 bis -5°C gekühlt und 30 Minuten gerührt. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 21 erhält man eine Verbindung der Formel (Ib′), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet, in einer Ausbeute von 94%.
IR (CHCl₃, cm⁻¹) 1780, 1740.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,82 (s, 2H), 3,88 (bs, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,90 (bd. 1H, J=4, 2Hz), 6,07 (d, 1H, J=4,2 Hz), 7,25 (bs, 10H).

Beispiel 24 (Bezugsbeispiel)

In 0,6 ml Methylenchlorid werden 55 mg einer Verbindung der Formel (Ib′), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, gelöst. Hierauf gibt man 88 µl Triethylamin zu und rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit 5 ml Ether, wäscht das Gemisch nacheinander mit Wasser, 10prozentiger Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet die Etherschicht über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wodurch eine Verbindung der Formel (Ic′), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, als farbloses öliges Produkt in einer Ausbeute von 98% erhalten wird.
IR (cm⁻¹) 1770, 1720.
NMR (CDCl₃, w, ppm) 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 2H) 4,07 (bs, 2H), 4,63 (bs, 2H), 5,83 (d, 1H), 6,03 (bd, 1H), 7,25 (s, 5H).

Beispiele 25 bis 29

Nach dem Verfahren von Beispiel 24 werden unter Verwendung der in Tabelle IV genannten Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ib′) unter den dort genannten Bedingungen die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen der Formeln (Ic) bzw. (Ic′) mit den in den Tabellen IV bzw. V genannten Ausbeuten und Eigenschaften hergestellt.

Tabelle IV

Tabelle V

Beispiele 30 bis 37

Die in Tabelle VI genannten Verbindungen der Formeln (Ic) und (Ic′) werden unter Verwendung der entsprechenden Verbindungen der Formeln (Ib) und (Ib′) als Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren von Beispiel 24 hergestellt.

Tabelle VI

Ein Gemisch aus 50 mg einer Verbindung der Formel (1c), in der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, 14 mg Zinkpulver und 0,7 ml Methylenchlorid wird auf 0 bis -5°C gekühlt, mit 0,2 ml Essigsäure versetzt und 30 Minuten gerührt. Hierauf gibt man 15 ml Ether unter Kühlen zu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/ Ethylacetat (10 : 1) gereinigt. Hierbei erhält man eine Verbindung der Formel (Ic′), bei der R¹ Ph und R³ CH₃ bedeutet, in einer Ausbeute von 91%.
IR (CHCl₃, cm^-1) 1770, 1720.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,07 (bs, 2H), 4,63 (bs, 2H), 5,83 (d, 1H, J=4,5Hz), 6,03 (bd, 1H, J=4,5Hz), 7,25 (s, 5H).

Beispiel 39

Ein Gemisch aus 50 mg einer Verbindung der Formel (Ic), bei der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet, 15,2 mg Zinkpulver und 0,2 ml Methylenchlorid wird auf 0 bis 5°C gekühlt, mit 0,2 ml Essigsäure versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 38 erhält man eine Verbindung (Ic′), in der R¹ Ph und R³ PhCH₂ bedeutet, in einer Ausbeute von 95%.
IR (CHCl₃, cm⁻¹) 1780, 1725.
NMR (CDCl₃, δ, ppm) 3,89 (s, 2H), 4,06 (bs, 2H),
4,64 (bs, 2H), 5,78 (d, 1H, J=4,3Hz), 6,03 (bd, 1H, J=4,3Hz), 7,30 (bs, 10H).

In 1,3 ml Dioxan werden 65 mg 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepta-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester der Formel

zu einer gleichmäßigen Lösung gelöst, die mit 0,13 ml Wasser versetzt wird.

Ein Reaktor wird mit 98 mg 2-Benzothiazolyldisulfid und 5 ml Dioxan beschickt und durch Eintauchen in ein Heißwasserbad erhitzt, um eine gleichmäßige Lösung zu bilden, die mit 0,40 ml einer Kohlenstofftetrachloridlösung von Chlor versetzt wird. Der Reaktion wird einige Zeit geschüttelt, worauf man den Reaktorinhalt in die oben erhaltene Dioxanlösung gießt und 30 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (8 : 1) als Entwickler chromatographiert, wobei 81,5 mg (91%) 2-(3-Phenylacetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon- 1-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure-benzylester der Formel

erhalten wird.
NMR (δ, CDCl₃, ppm) 3,66 (s, 2H), 4,15 und 4,39 (ABq, 2H, 11Hz), 5,14 (s, 2H), 5,0-5,4 (m, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,55 (d, 1H, 4Hz), 6,92 (d, 1H, 8Hz), 7,1-7,6 (m, 12H), 7,6-8,0 (m, 2H).

Beispiele 41 bis 50

Verbindungen der Formel (IV), in denen R¹, R³ und R⁴ wie in Tabelle VII definiert sind, werden gemäß Beispiel 40 aus den entsprechenden Verbindungen (Ia′) mit den in Tabelle VII genannten Ausbeuten und Eigenschaften hergestellt.

Tabelle VII

Beispiel 51

Das Verfahren von Beispiel 40 wird wiederholt, jedoch ersetzt man Dioxan als Lösungsmittel durch Dimethylsulfoxid. Hierbei erhält man 2-(3-Phenylacetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)- 2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3-butensäure- benzylester in einer Ausbeute von 89%. Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 40.

Beispiel 52

In 1,5 ml Dioxan werden 50 mg 2-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hepta-2-en-6-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester zu einer gleichförmigen Lösung gelöst, die mit 0,15 ml Wasser versetzt wird.

Ein Reaktor wird mit 42 mg 2-Benzothiazolyldisulfid, 32 mg Jod und 5 ml Dioxan beschickt und durch Eintauchen in ein Heißwasserbad erhitzt. Hierbei erhält man eine gleichförmige Lösung, die mit der oben erhaltenen Dioxanlösung versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Durch weitere Verarbeitung des Reaktionsgemischs gemäß Beispiel 40 erhält man 2-(3-Phenylacetamid-4-(2- benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl-3- butensäure-benzylester in einer Ausbeute von 80%. Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 40.

Beispiel 53

(1) In 0,5 ml Dimethylformamid werden 30 mg 2-(3-Phenylacetamid- 4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)- 3-chlormethyl-3-butensäure-benzylester der Formel

zu einer gleichförmigen Lösung gelöst und auf -30°C gekühlt. Hierauf gibt man 40 µl (etwa 2 Mol) einer Lösung von Ammoniak in Dimethylformamid zu, rührt das Gemisch 1 Stunde und versetzt mit 4 Tropfen 5prozentiger Salzsäure. Das Gemisch wird kräftig gerührt, bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (15 : 1) chromatographiert, wobei 24,4 mg (85%) 7-Phenylacetamid- 3-(benzothiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester der Formel

erhalten werden.
IR (Nujol, cm⁻¹) 3315, 1765, 1715, 1655.
NMR (δ, CDCl₃, ppm) 3,60 (s, 4H) 4,16 und 4,83 (ABq, 2H, 13Hz), 4,88 (d, 1H, 5Hz), 5,30 (s, 2H), 5,78 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,38 (d, 1H, 9Hz), 7,1-7,6 (m, 12H), 7,6-8,0 (m, 2H).

(2) In 0,6 ml Dimethylformamid werden 43,6 mg 2-(3-Phenylacetamid- 4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-1-yl)- 3-chlormethyl-1-butensäurebenzylester zu einer gleichförmigen Lösung gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit 15 µm 28prozentigem Ammoniakwasser versetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt, dann mit 4 Tropfen 5prozentiger Salzsäure versetzt und kräftig gerührt, bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt man das Gemisch mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Durch Reinigen des Rückstands mittels Säulenchromatographie an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (15 : 1) erhält man 29,3 mg (72%) 7-Phenylacetamid-3-(benzothiazol-2-yl- thiomethyl)-3-cephem-4-caronsäurebenzylester. Die Analyse der Verbindung ist identisch mit der von Beispiel 53 (1).

Beispiele 54 bis 61

Nach dem Verfahren von Beispiel 53 werden unter Verwendung der in Tabelle VIII genannten Verbindungen der Formel (IV) unter den dort genannten Reaktionsbedingungen die in Tabelle IX genannten Verbindungen der Formel (V) hergestellt.

Tabelle VIII

Tabelle IX

Beispiel 62

Die Reaktion in Beispiel 62 erfolgt nach folgendem Schema:

In 0,4 ml Dimethylformamid werden 20 mg 2-(3-Phenylacetamid- 4-pentachlorphenyldithio-2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl- 3-butensäurebenzylester zu einer gleichförmigen Lösung gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit 20 µl (etwa 20 Mol) einer Lösung von Ammoniakgas in Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf man 3 Tropfen 5prozentige Salzsäure zugibt und das Gemisch kräftig rührt, bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt man mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Durch Säulenchromatographie des Rückstands an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (10 : 1) erhält man 2 Verbindungen, nämlich (1) 6,6 mg (35%) 7-Phenylacetamid-3-pentachlorphenylthiomethyl-3- cephem-4-carbonsäurebenzylester und (2) 5,5 mg (45%) 7-Phenylacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzylester.

Verbindung (1)

IR (Nujol, cm⁻¹) 3250, 1775, 1710, 1650.

NMR (δ, CDCl₃, ppm) 3,36 und 3,80 (ABq, 2H, 18Hz), 3,64 (s, 2H), 3,82 und 4,28 (ABq, 2H, 13Hz) 4,94 und 5,20 (ABq, 2H, 13Hz), 4,95 (d, 1H, 5Hz), 5,77 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz)m 6,18 (d, 1H, 9Hz), 7,37 (s, 5H).

Verbindung (2)

IR (Nujol, cm⁻¹) 1790, 1730, 1680.

NMR (δ, CDCl₃, ppm) 3,32 und 3,60 (ABq, 2H, 18Hz), 3,53 (s, 2H), 4,31 und 4,45 (ABq, 2H, 12Hz), 4,86 (d, 1H, 5Hz), 5,20 (s, 2H), 5,77 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,43 (d, 1H, 9Hz), 7,27 (s, 5H), 7,33 (s, 5H.

Beispiel 63

Die Reaktion erfolgt in diesem Beispiel nach folgendem Schema:

In 0,5 ml Dimethylformamid werden 31 mg 2-(3-Phenylacetamid- 4-(4-nitrophenyldithio)-2-azetidinon-1-yl)-3-chlormethyl- 3-butensäuremethylester zu einer gleichförmigen Lösung gelöst, die man auf -25°C kühlt und mit 58 µl (etwa 2 Mol) einer Lösung von Ammoniakgas in Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt, mit 5 Tropfen 5prozentiger Salzsäure versetzt und kräftig gerührt, bis es Raumtemperatur erreicht. Hierauf verdünnt man mit 5 ml Ethylacetat, wäscht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Durch Säulenchromatographie des Rückstands an Silikagel mit Benzol/Ethylacetat (5 : 1) erhält man 14,5 mg (66%) 7-Phenylacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäuremethylester.
IR (Nujol, cm⁻¹) 1785, 1730, 1680.
NMR (δ, CDCl₃, ppm) 3,38 und 3,60 (ABq, 2H, 18Hz), 3,60 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,40 und 4,57 (ABq, 2H, 12Hz), 4,95 (d, 1H, 5Hz), 5,78 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,18 (d, 1H, 9Hz), 7,27 (s, 5H).

Beispiele 64 bis 66

Das Verfahren von Beispiel 53 wird wiederholt, jedoch verwendet man Verbindungen der Formel

in der R¹, R³ und R⁴ die in Tabelle X genannte Bedeutung haben, zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel

in der R¹ und R³ wie in Tabelle X definiert sind.

Tabelle X

Die erhaltenen 7-Phenoxyacetamid-3-chlormethyl-3-cephem-4- carbonsäurebenzylester ergeben folgende Spektren:
IR (Nujol, cm⁻¹) 1790, 1730, 1690.
NMR (δ, CDCl₃, ppm) 3,50 und 3,55 (ABq, 2H, 18Hz), 4,40 und 4,53 (ABq, 2H, 12Hz), 4,52 (s, 2H), 4,97 (d, 1H, 5Hz), 5,29 (s, 2H), 5,73 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 6,48 (d, 1H, 9Hz), 7,32 (s, 5H), 6,7-7,6 (m, 5H).

Claims

1. Thiazolinoazetidinonderivate der allgemeinen Formel I in der R¹ Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeutet und R² darstellt, wobei R³ für Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, 2-Phenylethyl, 2-(p-Nitrophenyl)ethyl, 3-Phenylpropyl, 3-(p-Nitrophenyl)propyl, Phenoxymethyl, p-Nitrophenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl, 2-(p-Nitrophenoxy)ethyl, 3-Phenoxypropyl, 3-(p-Nitrophenoxy)propyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, 2-Chlorethyl oder 2,2,2- Trichlorethyl steht.

2. Verfahren zur Herstellung von Thiazolinoazetidinoderivaten der Formel in der R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet sind, daß man eine Verbindung der Formel II in der R¹ und R³ die vorstehende Bedeutung haben, bei einer Temperatur von -30 bis etwa +60°C in Gegenwart von Salzsäure und/oder einer Kombination aus einem Chlorid und einer Mineralsäure oder organischen Säure bei einer Kathodenstromdichte von 1 bis 500 mA/cm² und mit einer Strommenge von 2 bis 50 F pro Mol Verbindung (II) elektrolysiert.

3. Verfahren zur Herstellung von Thiazolinoazetinonderivaten der Formel in der R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel in der X¹ und X² Chlor- oder Wasserstoffatome sind und R¹ und R³ wie oben definiert sind, mit Chlor in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Ausgangsverbindung bei einer Temperatur von -50 bis +100°C in einem organischen Lösungsmittel unter Bestrahlen des Reaktionsgemisches mit Licht umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Chlor in Form eines zweiatomigen Moleküls verwendet wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Thiazolinoazetidinonderivaten der Formel in der R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel in der R¹ und R³ wie oben definiert sind und X¹ und X² Wasserstoff oder Chloratome sind, in Gegenwart von Salzsäure und/oder eines Chlorids unter Bestrahlung des Gemisches mit Licht bei einer Kathodenstromdichte von 1 bis etwa 500 mA/cm² und bei einer Temperatur von -30 bis +60°C elektrolysiert.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionssystem eine Mineralsäure oder organische Säure enthält.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mineralsäure oder organische Säure in dem Reaktionssystem in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol pro Mol Ausgangsverbindung enthalten ist.

8. Verfahren zur Herstellung von Thiazolinoazetidinonderivaten der Formel in der R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel in der R¹ und R³ wie oben definiert sind, in an sich bekannter Weise mit einer basischen Verbindung in Berührung bringt.

9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der R¹ und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, zur Herstellung von Cephalosporinen der Formeln in welchen R¹ und R³ wie vorstehend definiert sind und Y für ein Halogenatom, -OCOCH₃ oder -SR⁴ steht, wobei R⁴ einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder aromatischen heterocyclischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Verbindung (Ia) bzw. die Verbindung (Ib) bzw. die Verbindung (Ic) bei einer Temperatur von -50 bis -30°C Zink in Gegenwart einer niederen Fettsäure einwirken läßt, wobei die niedere Fettsäure in dem Reaktionssystem in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol Ausgangsverbindung enthalten ist und man das Zink in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol Ausgangsverbindung verwendet, und die so erhaltene Verbindung der Formel in der R¹ und R³ wie oben definiert sind, in an sich bekannter Weise zu den obigen Cephalosporinen umsetzt.