DE2417988A1

DE2417988A1 - Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-fluor-3-cephem-4-carbonsaeureestern und -saeuren

Info

Publication number: DE2417988A1
Application number: DE19742417988
Authority: DE
Inventors: Gary Allen Koppel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-02-06
Filing date: 1974-04-11
Publication date: 1975-08-07
Also published as: FR2259826B1; IL44361A; GT197432532A; ZM5674A1; AR202209A1; AU6640374A; FR2259826A1; FI99474A; IL44361A0; IE38980L; RO63021A; US3926978A; IN139927B; ZA741423B; DK119874A; EG11061A; OA04641A; JPS612678B2; BG25091A3; PH12616A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. i. MAAS .
DH. Q. SPOTT
ε000 MljpiCHGM 40 SCHLEiSSHSMERSTH. 299 TEL. 3592201/205 '

X-4133

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung; von 7-Acylamido-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäureestern und -säuren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäureestern und -säuren durch Umsetzen eines 3-Sulfonatesters eines Esters einer 7-Acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure in einem
inerten Lösungsmittel mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart eines 18-Kronen-6-äthers bei Temperaturen zwischen etwa -20 ⁰C und etwa +25 ⁰C.

Die Erfindung ist demzufolge auf ein neues Verfahren zur Herstellung einer speziellen Klasse antibiotisch wirkender Cephalosporine gerichtet. Insbesondere bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Fluorcephalosporinen der Formel

(D,

COOR

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worin R für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht und R₁ V7asserstoff oder eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe bedeutet.

Die für das neue Verfahren verwendeten Ausgangsprodukte lassen sich herstellen, indem man einen 7-Acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureester in einem inerten Lösungsmittel mit einem niederen Alkylsulforiylhal'ogenid' öder einem" Phenylocler substituierten Phenylsulfonylhaloganid in Gegenwart eines Ualogenv/asserstoffakzeptors umsetzt, wodurch man die entsprechenden 3-Niederalkylsulfonyloxy-, 3-Phenylsulfonyloxyodar substituierten 3-Phenylsulfonyloxyderivate des 3-Hydroxysubstituenten erhält.

Es wurde nun gefunden, daß man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die oben erwähnten Sulfonyloxyderivate in die entsprechenden 3-Fluor-3-cephem-4-carbonsäureester umwandeln kann. Demnach läßt sich unter bestimmten Bedingungen, auf die später eingegangen wird, ein 3-Niederalkylsulfonyloxy-, 3-Phenylsulfonyloxy- oder substituiertes 3-Phenylsulfonyloxyderivat eines 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureesters direkt unter Bildung von 3-Fluorverbindungen fluorieren. Durch Schutz der 4-Carboxyfunktion des Cephalosporinmoleküls mit leicht abspaltbaren Estergruppen, die in der Cephalosporinchemie bekannt sind, lassen sich die erhaltenen 3-Fluorester durch an sich bekannte Abspaltung der Estergruppen in ihre freien Säuren überführen. Der an der erfindungsgemäß hergestellten 3-Fluor-3-cephem-4-carbonsäure oder dem entsprechenden Ester vorhandene 7-Acylamidosubstituent läßt sich demnach in bekannter Weise unter Bildung der entsprechenden 7-Amino-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure oder des entsprechenden Esters hiervon abspalten. Das so erhaltene Produkt läßt sich dann wieder zu einer antibiotisch v/irksamen 7-Acylamido-3-fluor-3-c-3phemcarbonsäure acylieren. Unabhängig davon, nach welchem besonderen Verfahren man arbeitet, ist zu bemerken, daß die diesbezüglichen 7-Acylamido-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäuren wert-

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volle antibiotische Verbindungen sind, die sich zur Inhibierung des Wachsens von tier- oder pflanzenphatogenen Mikroorganismen verwenden lassen.

Ziel der Erfindung ist demzufolge die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung einer'Klasse von Cephalosporina-ritibiotica. Insbesondere soll erfindungsgemäß ein Verfahren ::ur Her? te llung von 7-Acylamido-3-f luor-3-cephem-4-carbonsäv.rcestern geschaffen v/erden, die sich leicht nach an sich bekannten Verfahren zu wirksamen antibiotischen Verbindungen umwandeln lassen.

Die Erfindung ist daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel·

H R—N

(D

gerichtet, worin R für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acy!gruppe steht und die Formel

ti

R'-C-

hat, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, ilalogenphenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl oder eine

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5-substituierte Amino-5-carboxybutylestergruppe der Formel

Il

A-O-C-CH-

NH

A¹

worin A für Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, t-Butyl oder p-Methoxybenzyl steht und A¹ Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Halogenbenzoyl, 2,4-Dinitrophenyl oder Phthaloyl bedeutet, ist,

oder worin R¹ eine Gruppe der Formel

bedeutet, in der a und a¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy oder Nitro stehen, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m für oder 1 steht, oder der Substituent R¹ eine Gruppe der Formel

P-CH- ,

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bedeutet, worin P für 2-Thienyl, 3-Thienyl oder eine Phenylgruppe der Formel

steht, worin a und a¹ obige Bedeutung besitzen, Q für Hydroxy-Formyloxy, Acetoxy oder geschütztes Amino steht,

oder worin der Substituent R¹ eine Gruppe der Formel

R"-CH₂-

bedeutet, worin R" für 2-Thienyl, 3-Thienyl/ 2-Furyl, 2-Oxazyl, 2-Thiazyl oder 1-Tetrazyl steht,

R₁ für Wasserstoff, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder t-Butyl steht,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Sulfonatestercephalosporin der Formel

Ii

R-JL

<r

-N

COOR

(H)

worin R obige Bedeutung hat, R₁ für eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe steht und W Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Halogenphenyl' oder Nitrophenyl bedeutet,

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mit einem anorganischen Fluorid der Formel M F , worin M für Kalium, Natrium oder Silber steht, in Gegenwart eines 18-Kronen-6-äthers sowie eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 C und etwa +25°C umsetzt, worauf man gewünschtenfalls die esterbildende Carbonsäureschutzgruppe unter Bildung der entsprechenden Säure entfernt.

Bei obiger Definition der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindung versteht man unter der Angabe Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen geradkettige oder verzweigte Alkylkohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder 2,3-Dimethylbutyl. Die Angabe Halogenalkyl mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen bezieht sich auf Gruppen wie Chlormethyl, Brommethyl, 2-Jodäthyl, 2-Chlorpropyl oder 3-Brompropyl. Die Ausdrucksweise Cyanoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen betrifft Gruppen wie Cyanomethyl, 2-Cyanoäthyl, 2-Cyanopropyl oder 3-Cyanopropyl. Unter Alkanoyl mit

2 bis 4 Kohlenstoffatomen werden Acetyl, Propionyl oder Butyryl verstanden. Die Angabe Halogenalkanoyl bezieht sich auf Chloracetyl, Bromacetyl, 2-Chlorpropionyl oder 3-Brombutyryl. Die Ausdrucksweise Halogenbenzoyl betrifft chlor- oder bromsubstituierte Benzoylgruppen, wie 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl oder 2,4-Dichlorbenzoyl. Unter Halogen versteht man definitionsgemäß Fluor, Chrom, Brom oder Jod. Die Angabe Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrifft geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkohlenwasserstoff gruppen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder t-Butyl. Unter Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy verstanden. Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich auf Schutzgruppen wie t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl oder Enamine aus Methylacetylacetat oder Acetylaceton.

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Typische Beispiele von Gruppen aus obiger Definition, worin der Substituent

Il

R'-C-

eine Gruppe der Formel

^l^^

a'

Il

bedeutet und m für O steht, sind: Phenylacetyl, 4-Methylphenylacetyl, 3-Äthylphenylacetyl,■4-Isopropylphenylacetyl, 2-Methylphenylacetyl, 4-Chlorphenylacetyl, 4-Nitrophenylacetyl, 4-Bromphenylacetyl, 2,4-Dichlorphenylacetyl, 3-Bromphenylacetyl, 4-Fluorphenylacetyl, 2-Fluorpheny!acetyl, 3,4-Dihydroxyphenylacetyl, 4-IIydroxyphenylacetyl, 3-Hydroxyphenylacetyl, 2 ,.6-Dimethoxyphenylacetyl, 3-Methoxyphenylacetyl, 4-Isopropoxyphenylacetyl, 3-Äthoxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl, 3,4-Dimethoxyphenylacetyl, 4-t-Butoxyplienylacetyl, 3-n-Butoxyphenylacetyl, 3-Chlor-4-methylphenylacetyl oder 3-Nitrophenylacetyl. Falls in obiger* Formel das Symbol m die Zahl 1 bedeutet und Z für Sauerstoff steht, dann sind typische Gruppen hierfür folgende: Phenoxyacetyl, 4-Methylphenoxyacetyl, 3-Äthylphenoxyacetyl, ^-Isopropylphenoxyacetyl, 2-Methylphenoxyacetyl, 4-Chlorphenoxyacetyl, 4-Nitrophenoxyacetyl, 4-Bromphenoxyacetyl, 2,4-Dichlörphenoxyacetyl, 3-Bromphenoxyacetyl, 4-Fluorphenoxyacetyl, 2-Fluorphenoxyacetyl, 3,4-Dihydroxyphenoxyacetyl, 4-Hydroxyphenoxyacetyl, 3-Hydroxyphenoxyacetyl, 2,6-Dimethoxyphenoxyacetyl, 3-Äthoxyphenoxyacetyl, 4-Methoxyphenoxyacetyl, 3,4-Dimethoxyphenoxyacetyl, 4-t-Butoxyphenoxyacetyl, 2-n-Butoxyphenoxyacetyl, 3-Chlor-4-methylphenoxyacetyl, 3-Nitrophenoxy-

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acetyl, 3-Hydroxy-4-methylphenoxyacetyl_/ 2-Chlorphenoxyacetyl oder 4-Isopropoxyphenoxyacetyl. Falls in obiger Formel m für die Zahl 1 steht und Z Schwefel bedeutet, dann sind typische Gruppen hierfür folgende: Phenylmercaptoacetyl, 4-Methylphenylmercaptoacetyl, 3-Äthylphenylmercaptoacetyl, 4-Isopropylphenylmercaptoäcetyl, 2-Methylphenylmercaptoacetyl,_4-Chlorphenylmercaptoacetyl, 4-Nitrophenylmercaptoacetyl, 4-Bromphenylmercaptoacety1, 2,4-Dichlorphenylmercaptoacetyl, S-Bromphenylmercaptoacetyl, 4-Fluorphenylmercaptoacetyl, 2-Fluorphenylmercaptoacetyl, 3_f4-Dihydroxyphenylmercaptoacetyl, 4-Hydroxyphenylmercaptoacetyl, 3-Hydroxyphenylmercaptoacetyl, 2 ,6-Diiuethoxyphenylmercaptoacetyl, 3-Äthoxyphenylmercaptoacetyl, 4-Methoxyphenylmercaptoacetyl, 3 ,4-Dirnethoxyphenylinercaptoacetyl, 4-t-Butoxyphenylmercaptoacetyl, 3-n-Butoxyphenylmercaptoacetyl, 3-Chlor-4-methy1-phenylmercaptoacetyl, 3-Nitrophenylmercaptoacetyl, 3,4-Dimethylphenylmercaptoacetyl, 3,4-Dichlorphenylmercaptoacety1, 2,5-Dichlorphenylmercaptoacety1, 3-Fluor-4rchlorphenylmercaptoacetyl, 3-Chlor-4-£luorphenylmercaptoacetyl, 2,6-Difluorphenylmercaptoacety1 oder 3-Fluorphenylmercaptoacetyl.

Steht bei den oben erwähnten Formeln I und II der Substituent R für einen Rest der Formel

R'-C-

und ist der Substituent R¹ eine 5-substituierte Amino-5-carboxybutylgruppe, dann bedeutet der Substituent '

0
R'-C-

veresterte aminogeschützte Adipoylgruppen, wobei die Estergruppe beispielsweise für folgende Reste steht:

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Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder t-Butyl, und die substituierte Aminogruppe stellt dabei beispielsweise folgende Reste dar: Acetamido, Propionamido, 3-Fluorbutyramido, Benzamido, 2,4-Dichlorbenzamido, 4-Chlorben ζ ami do, 4-Broitibenzamido, Phthalimido, 2,4-Dinitroanilino'oder Chloracetamido.

Bedeutet der Substituent R' eine Gruppe der Formel

P-CH-,
ι

dann sind typische· Äcylgruppen der allgemeinen Formel

R'-C-

die Mandeloylgruppe der Formel

sowie die entsprechenden O-Formyl und O-Acetylderivate der allgemeinen Formel ^ι

11

>—CH-C—
ι

a^{r Ν} O O

C-Y

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worin Y für Wasserstoff oder Methyl steht, und die geschützte alpha-Aminophenylacetylgruppe der Formel

in der V beispielsv/eise für t-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl/ oder für ein aus Methylacetoacetat und Acetylaceton gebildetes Enamin steht. Ferner fallen hierunter diejenigen 2-Thienylacyloder 3-Thienylacylgruppen, bei denen in obigen Formeln die Phenylgruppe durch einen 2-Thienyl- oder 3-Thienylring ersetzt ist.

Typische Beispiele für die oben genannten Acylgruppen sind 4-Methylmandeloyl, 4-Hydroxymandeloyl/ 3-Hydroxymandeloyl, 4-Methoxymandeloyl, 3-Brommandeloyl, Mandeloyl, 4-Chlormandeloyl, 3-Methyl-4-fluormandeloyl, 2-Fluormandeloyl", 4-Fluormandeloyl, 4-Isopropylraandeloyl, 3,4-Dimethyl-O-formylmandeloy 1 , 4-Chlor-O-formylmandeloyl, 3-Isopropoxy-O-formylraandeloy1, 3-Brom-O-formylmandelolyl, O-Formylmandeloyl, 3,4-Dimethoxy-0-formylmandeloyl, O-Acetylmandeloyl, 4-Hydroxy-O-acetylmandeloyl, alpha-(t-Butyloxycarbonylamino)phenylacetyl, alpha-(Benzyloxycarbonylamino)phenylacetyl, alpha-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)phenylacetyl, alpha-(2,2,2-Trichlor- äthoxycarbonylamino)phenylacetyl, alpha-(t-Butyloxycarbonylaruino) -4-hydroxyphenylacetyl, alpha- (Benzyloxycarbonylamino) 4-hydroxyphenylacetyl, alpha-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetyl, alpha-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetyl, alpha-(t-Butyloxycarbonylamino)-3-hydroxyphenylacetyl, alpha-Hydroxy-2-thieny!acetyl, alpha-Hydroxy-3-thienylacetyl, alpha-Formyloxy-2-thieny!acetyl,

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alpha-Acetoxy-2-thienylacetyl, alpha-Formyloxy-3-thienylacetyl, alpha-Acetoxy-3-thienylacetyl, alpha-(t-Butyloxycarbonylamino) -2-thicnylacetyl, alpha- (t-Butyloxycarbonylamino) 3-thienylacetyl, alpha-(Benzyloxycarbonylamino)-2-thienylacetyl, alpha-(Benzyloxycarbonylamino)-3-thienylacetyl, alpha-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-thienylacetyl, alpha-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-thienylacetyl, alpha-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-thieny!acetyl oder alpha-(2,2 ,2-Tr ichlorathoxycarbonylarrd.no) -3-thienylacetyl.

Falls bei den oben genannten Formeln I und II der Substituent R für den Rest der Formel

Il ·

R'-C-

•steht und R' eine Gruppe der Formel R"-CH₀- bedeutet, dann stehen die Acylgruppen in den Formeln I und II beispielsweise für 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2~Furylacetyl, Oxazyl-2-acetyl, Thiazyl-27acetyl sowie die Tetrazyl-1-acetylgruppe der Formel

N =-_N

Eine bevorzugte Gruppe von nach dem erfindumjsgemäßen Verfahren hergestellten 3-Fluorcephalosporinen sind die Verbindungen der Formel III

0 H

COOR₁ '

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worin R , a, a¹, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben. Beispiele dieser bevorzugten Verbindungen in Form ihrer freien Säuren sind folgende: 7-Phenylacetamido-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Phenoxyacetamido-3-fluor-3-cephem-4-cärbonsäure, 7-* (4-Ilydroxypheny lace tamido) -3-f lubr-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(4-Chlorphenoxyacetamido)-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-(4-Methoxyphenoxyacetamido)-3-fluor-3-cephem-4-c'arbonsäure.

Eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten 3-Fluorcephalosporinen sind diejenigen der Formel IV,

0 II

R" -CII₂ -C-N

(IV) ,

COÜR

worin R" für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl oder 1-Tetrazyl steht und R₁ oben genannte Bedeutung hat. Beispiele für Verbindungen dieser Formel IV in Form ihrer freien Säuren sind: 7-(2-Thienylacetamido)-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure , 7-(2-Furylacetamido)-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(3-Thienylacetamido)-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-(1-Tetrazylacetamido)-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure.

Eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten 3-Fluorcephalosporinen hat die folgende Formel V,

0 H

■ I I

P-CH-C-N ι

^Q o-

-N

(V)

COOR

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worin P für Phenyl oder substituiertes Phenyl der oben genannten Art steht und Q Hydroxy, Formyloxy oder geschütztes Amino bedeutet. Beispiele für Verbindungen dieser Formel V in Form ihrer freien Säuren sind:

7-D-Mandelamido-3-f luor-3-cephem.-4-"carbonsäure, 7-D-(4-Chlormandelamido)-3-fluor~3~cephem-4-carbonsäure 7~D- (4-Kydroxymandelamido) -3-*f luor-3'-cephem-4--carbonsäure, 7-D-(4-Methoxymandelamido)-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(alpha-Formyloxyphenylacetamido)-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure,

7-/alpha-(t-Butoxycarbonylamino)phenylacetamido/-3-fluor-3-cephem~4-carbonsäure,

7-/alpha~ (Benzyloxycarbonylamino) phenylacetamido/"-3-f luor-3-cephem-4-carbonsäure,

7-/alpha-(2,2 ^-Trichloräthoxycarbonylaminojphenylacetamido_/-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure, 7-/alpha-(p-Nitrobenzyloxycarbonylamino)phenylacetamidoy-S-fluor-3-cephem-4-carbonsäure oder 7-/alpha-{t-Butoxycarbonylamino)-4-hydroxyphenylacetamido/-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure.

Der Substituent R₁ bei den vorstehend genannten Formeln I und II bezieht sich auf typische Cephalosporincarboxy-Schutzgruppen, insbesondere auf Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), 2,2,2-Trichloräthyl oder t-Butyl. Der Substituent R₁ steht vorzugsweise für p-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl, und-er bedeutet insbesondere p-Nitrobenzyl.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien lassen sich aus den entsprechenden 3-Hydroxy-3-cephemverbindungen herstellen. Zu den S-Hydroxy-S-cephemverbindungen kann man gelangen, indem man einen 7-Acylamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäureester oder einen 7-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäureester mit Ozon in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80 und 0 ⁰C umsetzt, wodurch man zunächst das Ozoiiidderivat der

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3-Exoraethylen-Doppelbindung erhält. Das Ozonidzwischenprodukt wird ohne Isolieren zersetzt, indem man das Ozonid in situ mit einem milden Reduktionsmittel, wie Natriumbisulfit oder vorzugsweise Schwefeldioxid, umsetzt, wodurch man den entsprechenden 3~IIydroxy-3-cepheia-4-carbonsäureester erhält.

Die Ozonolyse eines 7-Amino-3-exomethylencepham-4-carbonsäureesters oder eines 7-A.cylaniido-3-exomethylencepham.-4-carbonsäureesters der später folgenden Formel VI wird vorgenommen, indem man durch eine Lösung des 3-Exoraethylencephamesters in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -30 und 0 °C Ozon leitet. Die Exomethylen-Doppelbindung reagiert mit Ozon unter in situ Bildung eines Ozonidzwischenprodukts, das wie im folgenden angegeben unter Bildung des 3-IIydroxy-3-cephemesters der Formel VII zersetzt wird.

II

R-N.

R-N

COOR

(VI)

(VII)

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In den obigen Formeln bedeutet der Substituent R Wasserstoff oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe, die sich unter den beschriebenen Ozonolysebedingungen nicht oxydieren läßt. Der Substituent R₁ stellt eine estorbildende Gruppe dar, und vorzugsweise eine solche Gruppe, die sich bei der Hydrogenolyse oder unter sauren oder basischen Hydrolysebedingungen leicht entfernen läßt.' ■ .........

Die 3-Exomethylencephalosporine können zwar mit Ozon unter Bildung des Sulfoxids oxydiert werden, bei der beschriebenen Ozonisierung reagiert die Exo-Doppelbindung jedoch vorzugsweise mit Ozon unter Bildung des Ozonids. Zur Bildung des Sulfoxids koinint es "infolge Uberoxydation. Die Exo-Doppelbindung reagiert mit Ozon rasch, und die Umsetzung des Schwefelatoms des Dihydrothiazinrings unter Bildung des Sulfoxids verläuft dagegen viel langsamer. Trotzdem können jedoch folgende Überoxydationsprodukte bei der Ozonolyse gebildet werden:

II A HA

R-N ■

COOR

Das zur Ozonisierung erforderliche Ozongas wird mit einem Ozongenerator hergestellt, wie er normalerweise in der synthetischen und analytischen Chemie zur Bildung von Ozon durch Einwirkung einer elektrischen Entladung auf Sauerstoff üblich ist. Ein hierzu geeigneter Ozongenerator wird von der Welsback Corporation hergestellt. Das Ozon wird

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dabei in einem Sauerstoffstrom gebildet, den man dann direkt in das Reaktionsgefäß einleitet. Die prozentuale Menge an in dem Sauerstoffstrom enthaltenem Ozon läßt sich je nach Wunsch variieren, indem man beispielsweise die Fließgeschwindigkeit des Sauerstoffs durch den Ozonisator oder die Intensität der elektrischen Entladung verändert. Die in dem Sauerstoffstroru vorhandene prozentuale Menge an Ozon läßt sich jodometrisch bestimmen _t indem man die aus einer Standardlösung von Kaliumiodid durch das Ozon aus dem Generator freigesetzte Jodmenge mit Natriumthiosulfat titriert- Die in dem Sauerstoffstrom vorhandene Prozentmenge an Ozon ist nicht kritisch. Wegen der leichteren Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Ozonolyseverfahrens sollte man die Menge an in das Reaktionsgemisch einfließendem Ozon jedoch in etwa kennen, um so die Zeit zu ermitteln, in der .die gewünschte Umsetzung beendet sein sollte und die Bildung von Überoxydationsprodukten hierdurch minimal zu halten.

Wahlweise kann man die Ozonolyse auch chromatographisch verfolgen. Hierzu entnimmt man beispielsweise aus dem Reaktionsgemisch eine kleine Teilmenge, zersetzt das Ozonid und ermittelt die in der Probe vorhandene Menge an nichtumgesetztem Ausgangsmaterial sowie an 3-Hydroxy-3~cephem-Produkt durch Vergleich des Dünnschichtchromatogramms mit demjenigen einer bekannten Menge an Ausgangsmaterial und 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindung.

Zur Ozonolyse lassen sich diejenigen inerten Lösungsmittel verwenden, in denen die 3-Exomethylencephamester zumindest teilweise löslich sind, und die unter den beschriebenen Bedingungen nicht mit Ozon reagieren. Im allgemeinen werden hierfür organische Lösungsmittel verwendet, wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Methylacetat oder Methylenchlorid. Die Konzentration an Ausgangsmaterial in dem inerten Lo-

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sungsmittel ist nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man jedoch soviel Lösungsmittel, daß man eine vollständige Lösung erhält.

Die Ozonolyse wird vorzugsweise"bei Temperaturen zwischen etwa -80 und -50 C durchgeführt..

Nach beendeter Ozonidbildung', was'man nach einem der oben erwähnten Verfahren ermittelt, vertreibt man eventuell in dem Reaktionsgemisch vorhandenes überschüssiges Ozon durch Spülen des Reaktionsgemisches mit Stickstoff oder Sauerstoff.

Nach Entfernen des überschüssigen Ozons zersetzt man das Ozonid, indem man dem Reaktionsgemisch ein mildes Reduktionsmittel aus der Gruppe Natriumbisulfit, Schwefeldioxid oder Trimethylphosphit zusetzt, wodurch man den 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureester erhält. Die Zersetzung wird durchgeführt unter Zusatz eines Überschusses des Reduktionsmittels, worauf man das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen etwa -80 und 0 C solange rührt, bis sich das Reaktionsgemisch im Kaliumjodid-Stärke-Test negativ verhält.

Zur Zersetzung des als Zwischenprodukt auftretenden Ozonids bevorzugt man gasförmiges Schwefeldioxid. Dieses Mittel wird deshalb bevorzugt, weil es sich aus dem Reaktionsgemisch während des nachfolgenden Aufarbeitens vollständig verflüchtigt und somit die Gewinnung des Reaktionsprodukts nicht kompliziert.

Die 7-Acylamido~3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureester werden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, indem man das Gemisch zuerst zur Trockne eindampft und das gewünschte Produkt dann aus dem Rückstand extrahiert. Wahlweise lassen sich die N-acylierten 3-Hydroxy-3-cephemester aus der organischen flüssigen Phase des Zersetzungsgemisches auch gewinnen, indem man die flüssige Phase von unlöslichen Bestandteilen trennt und die organische Schicht nach Waschen und Trocknen · zum 3-Hydroxyester eindampft.

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Der 3-Hydroxy-Kernester, nämlich ein 7-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureester, wird am besten in Form eines Salzes isoliert/ beispielsweise des Hydrochlorids oder des Hydrobromids.

-Ozonisiert man einen Ester von 7-Amino-3-exomethylencepham~ 4-carbonsäure,, dann verwendet;man. hierzu .v_orzugswei>se eines seiner Salze, beispielsweise das Hydrochlorid oder das p-Toluolsulfonat.

Zu den Ausgangsprodukten zur Herstellung der 3-Exomethylencephamester kann man gelangen, indem man eine 7-Acylamidocephalosporansäure mit einem schwefelhaltigen Nucleophil in bekannter Weise umsetzt, wodurch es zu einer nucleophilen Verlagerung der Acetoxygruppe der Cephalosporansäure kommt, und man so eine 7-Acylamido-3-thiosubstituiertes-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Dieses 3-thiosubstituierte Cephemprodukt wird dann mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel oder mit Zink/Ameisensäure in Gegenwart von Dimethylformamid zur 3-Exomethylencephamsäure reduziert. So setzt man beispielsweise 7-Phenylacetamidocephalosporansäure mit Kaliumüthylxanthat unter Bildung von 7-Pheny!acetamido-3 -äthoxythionocarbonylthiome thy 1-3 -cephem- 4-carbonsäure um, aus der man durch Reduktion mit Zink/Ameisensäure in Gegenwart von Dimethylformamid die 7-Phenylacetamido-3-exomethylencepham-4-carbonsäure der Formel

( Μ CH-C-N

O H
2~

⁰ ^ CII₂

COOII
erhält.

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In ähnlicher Weise läßt sich auch der 3-Exomethylencephamkern der Formel

coon

herstellen, indem man einen T-Acylamido-S-exomethylencepham-4-carbonsäureester mit Phosphorpentachlorid (PCl₅) in Methylenchlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt, wodurch man zunächst als Zwischenprodukt das Iminochlorid erhält. Dieses Iminochlorid wird dann in der Kälte zum Iminoäther umgesetzt. Der Iminoäther hydrolysiert leicht unter Bildung des T-Aiaino-O-'exomethylencepham-^-carbonsäureester-hydrochlorids. Nach Abspalten der Estergruppe gelangt man zum 3-Excmethylencephamkern.

Wie bereits oben erwähnt, lassen sich die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren aus den entsprechenden 3-IIydroxy-3-cephem-Verbindungen herstellen. Bei diesem Verfahren setzt man.einen 7-Acylamido-3-hydroxy-3-cephem-4-csrbonsäureester in einem inerten Lösungsmittel mit einem niederen Alkylsulfonylhalogenid oder einem Phenyl- oder substituierten Phenylsulfonylhalogenid in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors um, wodurch man die entsprechenden 3-Niederalkylsulfonyloxy-, 3-Phenylsulfonyloxy- oder substituierten 3-Phenylsulfonyloxyderivate des 3-Hydroxysubstituenten erhält.

Die Herstellung der Alkylsulfonat- oder Arylsulfonatester der 3-IIydroxy-3-cephemester läßt sich durch folgendes Reaktionsschema angeben:

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II

R-N

— OH

COOR

-s-w

COOR

Bei obigen Formeln haben die Symbole R und R^ die gleiche Bedeutung wie bereits erwähnt, und W steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl oder n-Hexyl, oder der Substituent ,W bedeutet eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, wie Methylphenyl, Nitrophenyl oder Halogenphenyl. Beispiele für SuIfonylhalogenide, die sich zur Herstellung dieser Sulfonatester verwenden lassen, sind Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, p-Fluorbenzolsulfonylchlorid, Äthansulfonylchlorid oder Butansulfonylchlorid.

Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -5 und 35 C, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 25 °C,durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel für die Sulfonylierung kommen solche Lösungsmittel in Frage, die mit dem SuIfony!halogenid nicht reagieren, und somit im allgemeinen aprotische Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Amide, wie N,N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, sowie Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Dioxan. Ν,Ν-Dimethylacetamid wird für die Sulfonylierung als Lösungsmittel bevorzugt. Die Umsetzung wird in Gegenwart

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eines Pialogenwasserstoffakzeptors vorgenommen, beispielsweise irgendeines hierfür üblichen tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin, und es lassen sich hierfür auch Alkylenoxide verwenden, wobei als Halogenwasserstoffakzeptor insbesondere Propylenoxid in Frage kommt. Die tertiären Amine sind als Halogenwasserstoffakzeptoren weniger erwünscht als die Alkylenoxide, da die Doppelbindung in der Delta -Stellung des Cephemrings in Gegenwart dieser Amine gerne in die

2
Delta -Stellung isomerisiert. Sollte es jedoch während der

Sulfonatesterbildung zu einer Isomerisierung zu dem Delta Isomer kommen, dann läßt sich die Doppelbindung wieder in

3 2

die Delta -Stellung rückisomerisieren, indem man das Delta Isomer des Sulfonatesters mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, zum SuIfoxid oxydiert. Während der Sulfoxidbildung verschiebt sich die Doppelbindung

2 3

von der Delta -Stellung in die Delta -Stellung. Das SuIfoxid läßt sich dann in bekannter Weise zum 3-Cephem-sulfonatester reduzieren, wozu man beispielsweise Phosphortrichlorid verwenden kann.

Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist es nicht wesentlich,

ob das Sulfonatesterausgangsmaterial das Delta -"Isomer,

3
das Delta -Isomer oder ein Gemisch der beiden ist. Es zeigte sich nämlich, daß, obwohl das Delta -Isomer der wirksame Vertreter ist, die Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens so liegen, daß irgendwelches im Aus-

2 3

gangsmaterial vorhandenes Delte -Isomer hierbei zum Delta Isomer isomerisiert, das dann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren weiter reagiert.

Ein bevorzugter Sulfonatester für die Umwandlung der 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäureester zu den entsprechenden 3-Fluor-3-cephemverbindungen ist der Methylsulfonatester (Mesylat). Ein anderer bevorzugter Ester ist der mit p-Toluolsulfonylchlorid gebildete Ester (nämlich der Tosyaltester). Eine

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bevorzugte C.-Carbonsäure schützende Estergruppe bei dem oben erwähnten Verfahren ist der p-Nitrobenzylester.

Erfindungsgemäß lassen sich die Alkylsulfonat- oder Arylsulfonatester eines 3-Hydroxy-3~cephemesters nach folgendem Reaktionsschema in den entsprechenden 3-Fluor-3-cephemester umwandeln:

R-N

Kronenäther

COOR₁

Wie bereits oben erwähnt, sind die als Ausgangsmaterial verwendeten Sulfonatester gekennzeichnet durch einen in Stellung befindlichen Substituenten der Formel

-o-s-w .

Il

Der hierin enthaltene Substituent W steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen/ Phenyl, Tolyl, Halogenphenyl oder Nitrophenyl. Der Substituent W bedeutet vorzugsweise Methyl, Phenyl oder p-Tolyl. Typische derartige Sulfonatestergruppen sind: Methylsulfonyloxy, Äthylsulfonyloxy, n-Propylsulfonyloxy, Isopropylsulfonyloxy, n-Butylsulfonyloxy, Isobutylsulfonyloxy, t-Butylsulfonyloxy, n-Amylsulfonyloxy, Isoamylsulfonyloxy,

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t-Amylsulfonyloxy, n-Hexylsulfonyloxy, Isohexylsulfonyloxy, 2,2-Dimethylbutylsulfonyloxy, 3,3-Dimethylbutylsulfonyloxy, 2,3-Dimethylbutylsulfonyloxy, 3-Methylpentylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy, m-Tolylsulfonyloxy, o-Tolylsulfonyloxy, o-Nitrophenylsulfonyloxy, m-Nitrophenylsulfonyloxy, p-Nitrophenylsulfonyloxy, p-Chlorphenylsulfonyloxy,■ m-Bromphenylsulfonyloxy, p-Fluorphenylsulfonyloxy, o-Chlorphenylsulfonyloxy oder p-Bromphenylsulfonyloxy.

Kronenäther sind bereits in der Literatur bekannt, siehe beispielsweise R. N. Greene, Tetrahedron Letters, No. 18 (1972), Seiten 1793-1796. Bei Kronenäthern handelt es sich um cyclische Strukturen aus einer Kette alternierender Äthylengruppen und Sauerstoffatome. Für das erfindungsgemäße Verfahren wird ein 18-Kronen-6-äther verwendet. Die unsubstituierte 18-Kronen-6-äther-Grundstruktu.r "hat die Formel

Diese Struktur wird wahlweise auch als 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan bezeichnet. Die übliche ßezeichnung 1S-Kronen-6 gibt die Gesamtzahl an Atomen in dem Ring (18) und die Gesamtzahl an Sauerstoffatomen (6) in dem Ring an. Für das erfindungsgemäße Verfahren lassen sich auch andere 18-Kronen-6-äther einsetzen. Hierzu gehören beispielsweise Dibenzo-18-kronen-6-äther der Formel

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und die Cyclohexyl-18-kronen-6-äther der Formel

,—0 Ό

-ο ο-Χ /

Die zur Verlagerung der Sulfonatesterfuktxon verwendete Fluorquelle stellt ein anorganisches Fluorid der Formel M F dar, worin M für Natrium, Kalium oder Silber steht. Als Fluoridsalz wird vorzugsweise das Kaliumfluorid eingesetzt.

Die Umwandlung des 3-Sulfonyloxy-3-cephems zum 3-Fluor-3-cephem wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Nitril oder einem Nitroalkan, vorzugsweise Acetonitril, Propionitril, Nitromethan oder Nitroäthan, und insbesondere in Acetonitril, unter praktisch wasserfreien Bedingungen bei Temperaturen zwischen etwa -20 ⁰C und etwa +25 ⁰C, vorzugsweise etwa +15 C und etwa +25 C, vorgenommen. Das in dem jeweils gewählten Lösungsmittel vorhandene 3-Sulfonatestercephalospörin vermischt man vorzugsweise maximal mit einem Äquivalent des anorganischen Fluorids, bezogen auf den SuI-fonatester. Vorzugsweise verwendet man eine äquivalente Menge

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des Sulfonatesters und des Fluorids. Der Kronenäther sollte in dem Reaktionsgemisch vorzugsweise in einer Menge vorhanden sein, die auf molarer Basis der Menge des vorhandenen Fluorids entspricht. Man kann jedoch auch mit einem Überschuß an Kronenäther arbeiten. Ein solcher Überschuß ergibt jedoch keinen Vorteil und stellt lediglich eine Verschwendung an wertvollem Reagens dar. Das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen etwa 30 Hinuten bis etwa 3 Stunden auf Reaktionstemperatur gehalten, wobei die Gesamtzeit im allgemeinen von der jeweiligen Umsetzungstemperatur abhängt.

Das bei der Umsetzung erhaltene Produkt entspricht strukturell in jeder Hinsicht dem als Ausgangsmaterial verwendetem Sulfonatester, jedoch mit der Ausnahme, daß die Gruppe -0-SO₂-W durch Fluor ersetzt ist.

Wie bereits oben erwähnt, kann das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Sulfonatestercephalosporin entweder ein Delta -

cephalosporin, ein Delta -cephalosporin oder ein Gemisch dieser beiden sein. Der aktive Reaktant ist das Delta -cephalosporin. Unter den Umsetzungsbedingungen wird jedoch eventuell vorhande-

2 3

nes Delta -cephalosporin zum entsprechenden Delta -cephalosporin isomerisiert, so daß der aktive Reaktant in situ aus

2
irgendeinem Delta -cephalosporin entstel· im Reaktionsgemisch vorhanden sein kann,

irgendeinem Delta -cephalosporin entsteht, das ursprünglich

Die Isolierung des gewünschten Produkts kann in bekannter Weise erfolgen. Das Produkt wird vorzugsweise durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung üblicher Verfahren isoliert.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 7-Acylamido-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäureester ( Formel I,

R=R'-C=O) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der

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entsprechenden antibiotisch wirkenden freien Säuren dieser Verbindungen. Zu unter die Definition des Substituenten R₁ fallenden esterbildenden Gruppen gehören alle Gruppen, die normalerweise zum Schutz der C.-Carbonsäuregruppe des Cephalosporinmoleküls verwendet werden, während man an anderen Gruppen des Moleküls Umsetzungen vornimmt. Diese esterbildenden Gruppen lassen sich ohne weiteres unter Bildung der freien Säure durch bekannte Reduktion oder Hydrolyse abspalten. Der p-Nitrobenzylester wird beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse über Palladium-auf-Kohle entfernt. Die Diphenylmethylgruppe (Benzhydryl) spaltet man beispielsweise mit Trifluoressigsäure in Anisol bei. etwa 10 ⁰C ab. Die Entfernung der p-Methoxybenzylgruppe erfolgt beispielsweise mit Trifluoressigsäure bei etwa 10 ⁰C /J. Org. ehem., 36, 1259 (19712./. Die 2,2,2-Trichloräthylgruppe läßt sich beispielsweise mit Zink und Säure abspalten /JS. Am. Chem. Soc, 88, 852 (19662/. Die Benzylestergruppe kann beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse über einen Palladiumkatalysator entfernt werden /J. Org. Chem. 1381 (1962J/. Die tertiäre Butylgruppe läßt sich beispielsweise nach dem in J. Org. Chem., 31, 444 (1966) beschriebenen Verfahren entfernen.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

p-Nitrobenzy1-7-/2-(2-thienyl)acetamido/-3-methylsulfonyloxy-

' 3-cephem-4-carboxylat

Zu einer Lösung von 4,75 g (10 mMol) p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)acetamido/-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat in 50 ml. trockenem N,N-Dimethy!acetamid werden 2 ml Propylenoxid gegeben.

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Die erhaltene Lösung versetzt man sodann unter Rühren mit einem Äquivalent Methansulfonylchlorid, worauf weitere 3 Stunden grührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Äthylacetat aufgenommen, und die erhaltene Lösung wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung. Pie gewaschene organische Phase wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man das Reaktionsproduktgemisch als Rückstand erhält. Das Reaktionsprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel unter Verwendung von 65 % Äthylacetat/Hexan zum Eluieren gereinigt.

Die Mikroanalyse des gereinigten Produkts ergibt folgende prozentuale Zusammensetzung:

Bruttoformel C₂₁H₁₉N₃O₉S₃

berechnet: C 45,56; H 3,46; N 7,59; S 17,38; gefunden: C 45,74; H 3,56; N 7,30; S 17,06.

Das Kernresonanzspektrum und das Infrarotabsorptionsspektrum stimmen mit der Struktur der Titelverbindung überein.

Beispiel 2

p-Nitrobenzyl-7-/2-(2-thienyl)acetamido/-3-fluor-3-cephem-

4-carboxylat

93 mg Dicyclohexyl-18-kronen-6-äther in 15 ml Acetonitril (über Molekularsieben getrocknet) werden mit 25 mg Kaliumfluorid versetzt, das man vorher im Vakuum bei 90 ⁰C trocknet, Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, worauf man 138 mg p-Nitrobenzy1-7-/2-(2-thienyl)acetamido/-3-mathylsulfonyloxy-3-ceph'em-4-carboxylat in 4 ml Acetonitril zugibt. Das so erhaltene Gemisch"rührt man 1 Stunde. Das Gemisch wird sodann durch Zusatz von verdünnter Salzsäure (5%) angesäuert, und

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das angesäuerte Gemisch extrahiert man mit Äthylacetat. Durch präparative Dünnschichtchromatographie über Silicagel unter Verv/endung von Äthylacetat:Benzol (1:1) erhält man aus dem Äthylacetatextrakt das reine Produkt, nämlich 10 mg p-Nitrobenzyl-7-/_j2-(2-thienyl)acetamido/-3-fluor-3-cephem-4-carboxylat.

I.R.: Absorptionsspeaks bei .1792, 1749 und 1685 cm"¹. NMR (CDCl₃):zeigt Signale bei 6,15 (s, 2H, alpha GH₃), 4,97, (ά, 111, J=4 Hz, Cg-II), 4,20 (q, IH, C₇-H), 3,52 (d, 1H, C₇-NH), 2,32 - 1,7 (m, 2H, C₂-H₃) Tau. · Fluor-NMR: (d, J=10 Hz).
M.S.: berechnet:, 477,0465
gefunden: 477,0455

Fragment	H	'' J-	0345
	H	COOPNB	0344

	297,
berechnet:	297,
gefunden:

Beispiel

7-/2-(2-Thienyl)acetamido/-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure

110 ml Methanol und 83 mg vorreduziertes 5-prozentiges Palladium-auf-Kohle werden mit 83 mg p-Nitrobenzyl-7-^2-(2-thienyl)acetamido/-3-fluor-3-cephem-4-carboxylat versetzt. Das Gemisch hydriert man 1 Stunde bei einem Druck von

2
3,373 kg/cm . Das erhaltene Gemisch wird filtriert, und den

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abfiltrierten Katalysator wäscht man mit Methanol, wobei die Methanolwaschlaugen zu dem Filtrat gegeben werden. Das Filtrat wird dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Äthylacetat und die Äthylacetatlösung extrahiert man mit verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat. Die Natriumbicarbonatlösung wird mit. Äthylacetat gewaschen, mit Äthylacetat überschichtet, und dann, gibt,man.verdünnte^wässrige Salzsäure zu. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und eingedampft, wodurch man die 7-/2-(2-Thienyl)acetamido/-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure erhält, die sich im Bioautogra:nm als biologisch wirksame Substanz erweist.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 3-Fluorcephalosporinen

der Formel

■ II -

^ X^-F (D ,

COOR

worin R eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe ist und die Formel

ir

R'-C-

hat, in der R¹ für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyanoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Methoxyphenyl oder eine 5-substituierte-Amino-5-carboxybutylestergruppe der Formel

0 A-O-C-CH-(CH₂J₂-CH₂- , ,

NH

A¹

steht, in der A Diphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, Benzyl, 2,2,2-Trichloräthyl, t-Butyl oder p-Methoxybenzyl bedeutet und A¹ für Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Halogenbenzoyl,

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2A17988

2,4-Dinitrophenyl oder Phthaloyl steht, oder worin der Substituent R¹ eine Gruppe der Formel.

bedeutet, worin a und a¹ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy oder Nitro stehen, Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m für die Zahl 0 oder 1 steht,

oder worin der Substituent R¹ eine Gruppe der Formel

P-CH-

ist, in der P für 2-Thienyl, 3-Thienyl oder eine Phenylgruppe der Formel

a¹

steht, worin a und a¹ obige Bedeutung haben, Q Hydroxy, Formyloxy, Acetoxy oder geschütztes Amino bedeutet,

oder worin der Substituent R¹ eine Gruppe der Formel

R-'-CH₂-

ist, worin R" für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Oxazyl, 2-Thiazyl oder 1-Tetrazyl steht, und

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R₁ Wasserstoff, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Dipheny!methyl, 2,2,2-Trichloräthyl oder t-Butyl bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Sulfonatestercephalosporin der Formel

R-N-

-N

GOOR

ρ,

Il Il

(ID ,

worin R obige Bedeutung hat, R- eine esterbildende Carbonsäureschutzgruppe darstellt und W für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Tolyl, Halogenphenyl oder Nitrophenyl steht,

mit einem anorganischen Fluorid der Formel MF, worin M für Kalium, Natrium oder Silber steht, in¹ Gegenwart eines 18-Kronen-6-äthers und in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa -20 C und etwa +25 C umsetzt, worauf man die esterbildende Carbonsaureschutzgruppe gewünschtenfalls unter Bildung der entsprechenden Säure entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen unsubstituierten, dibenzo-substituierten oder dicyclohexy!-substituierten 18-Kronen-6-äther verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicyclohexy1-18-kronen-ä-äther als 18-Kronen-6-äther verwendet.

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4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganisches Fluorid Kaliumfluorid verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man äquivalente Mengen des Sulfonatestercephalosporins und des anorganischen Fluorids einsetzt.
β. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kronenäther und das anorganische Fluorid in molar äquivalenten Mengen verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa +15 C und etwa +25 C vornimmt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel ein Nitril oder ein Nitroalkan verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Acetonitril verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent W in der'3-Sulfonyloxygruppe des 3-Sulfonatestercephalosporins für Methyl, Phenyl oder p-Tolyl steht.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R₁ für J?-Nitrobenzyl steht.

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