DE3213255A1 - Process for the preparation of dicyclomine hydrochloride - Google Patents
Process for the preparation of dicyclomine hydrochlorideInfo
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Abstract
Description
Verfahren zur Herstellung von Dicyclomin- Process for the production of dicyclomine
hydrochlorid Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dicyclomin-hydrochlorid der Formel I Dicyclomin-hydrochlorid ist ein wertvoller medizinischer Wirkstoff zur Behandlung von Magengeschwüren, Duodenalgeschwüren, Speiseröhrenkrämpfen, Pyloruskrämpfen, Gastritis, ulzerativer Kolitis, Cholezystitis, Cholangitis, Cholelithiasis und dergleichen.hydrochloride The invention relates to a process for the preparation of dicyclomine hydrochloride of the formula I. Dicyclomine hydrochloride is a valuable medicinal agent for the treatment of gastric ulcer, duodenal ulcer, esophageal spasms, pyloric spasms, gastritis, ulcerative colitis, cholecystitis, cholangitis, cholelithiasis and the like.
Zur Herstellung von Dicyclomin-hydrochlorid sind folgende Verfahren bekannt.The following methods are used to produce dicyclomine hydrochloride known.
(1) Natriumamid wird mit Benzylcyanid und 1,5-Dibrompentan in Diäthyläther oder Toluol zu 1-Phenylcyclohexylcyanid umgesetzt. Anschliessend wird das 1-Phenylcyclohexylcyanid mit Äthanol in Schwefelsäure vermischt. Das erhaltene Gemisch wird 24 bis 48 Stunden heftig unter Rückfluss erwärmt, wobei Äthyl-1-phenylcyclohexylcarboxylat entsteht.(1) Sodium amide is mixed with benzyl cyanide and 1,5-dibromopentane in diethyl ether or toluene converted to 1-phenylcyclohexyl cyanide. The 1-phenylcyclohexyl cyanide is then used mixed with ethanol in sulfuric acid. The resulting mixture will last 24 to 48 hours heated vigorously under reflux, whereby ethyl 1-phenylcyclohexylcarboxylate is formed.
Anschliessend wird das Äthyl-1-phenylcyclohexylcarboxylat einer Umesterung mit 2-(Diäthylamino)-äthanol in Xylol in Gegenwart von metallischem Natrium als Katalysator unterworfen. Das Reaktionsgemisch wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt, um das Reaktionsprodukt in das entsprechende Hydrochlorid zu überführen. Anschliessend wird das Hydrochlorid in Eisessig in Gegenwart von Adams-Katalysator hydriert. Man erhält Dicyclomln -hydrochlorid in einer Gesamtausbeute von 40 Prozent; vgl. J. Amer. Chem.The ethyl 1-phenylcyclohexylcarboxylate then undergoes a transesterification with 2- (diethylamino) ethanol in xylene in the presence of metallic sodium as Subject to catalyst. The reaction mixture is mixed with alcoholic hydrochloric acid, to convert the reaction product into the corresponding hydrochloride. Afterward the hydrochloride is hydrogenated in glacial acetic acid in the presence of Adams catalyst. Man receives dicyclomine hydrochloride in an overall yield of 40 percent; see J. Amer. Chem.
Soc., Bd. 69 (1947), S. 2902.Soc. 69: 2902 (1947).
(2) Natriumhydrid wird mit Äthylphenylacetat und 1,5-Dibrompentan in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Benzol zu Äthyl-1-phenylcyclohexancarboxylat umgesetzt. Das Äthyl-1-phenylcyclohexancarboxylat wird einer Umesterung mit 2-(Diäthylamino)-äthanol in Gegenwart von metallischem Natrium als Katalysator unterworfen. Das erhaltene Produkt wird sodann mit äthanolischer Salzsäure behandelt.(2) Sodium hydride is made with ethyl phenyl acetate and 1,5-dibromopentane in a mixture of dimethylformamide and benzene to form ethyl 1-phenylcyclohexanecarboxylate implemented. The ethyl 1-phenylcyclohexanecarboxylate is transesterified with 2- (diethylamino) ethanol subjected in the presence of metallic sodium as a catalyst. The received The product is then treated with ethanolic hydrochloric acid.
Anschliessend wird das erhaltene Hydrochlorid in Eisessig in Gegenwart von Rhodium-auf-Aluminiumoxid als Katalysator zu Dicyclomin-hydrochlorid hydriert. Die Gesamtausbeute beträgt 10 Prozent; vgl. US-PS 3 527 792.The hydrochloride obtained is then dissolved in glacial acetic acid in the presence hydrogenated by rhodium-on-aluminum oxide as a catalyst to dicyclomine hydrochloride. The overall yield is 10 percent; See U.S. Patent 3,527,792.
(3) Dicyclohexylketon wird mit Sulfurylchlorid zu 1-Chlorcyclohexylcyclohexylketon umgesetzt. Das 1-Chlorcyclohexylcyclohexylketon wird mit Kaliumhydroxid in Dioxan unter Bildung von / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-carbonsäure unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird die / 1,1'--Bicyclohexyl/-1-carbonsäure entweder durch (a) Chlorieren mit Sulfurylchlorid und Umsetzen des erhaltenen chlorierten Produkts mit 2-(Diäthylamino)-äthanol oder (b) durch Umsetzen mit 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid in Gegenwart von Kaliumhydroxid zu 2-(Diäthylamino)-äthyl-/ bicyclohexyl/-1-carboxylat umgesetzt. Anschliessend wird das erhaltene 2-(Diäthylamino)-äthyl-/ bicyclohexyl/-1-carboxylat auf herkömmliche Weise in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Gesamtausbeute beträgt etwa 29 bis 34 Prozent; vgl. Bull.(3) Dicyclohexyl ketone is converted into 1-chlorocyclohexylcyclohexyl ketone with sulfuryl chloride implemented. The 1-chlorocyclohexylcyclohexyl ketone is made with potassium hydroxide in dioxane heated under reflux to form / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid. Afterward the / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid becomes either by (a) chlorination with sulfuryl chloride and reacting the chlorinated product obtained with 2- (diethylamino) ethanol or (b) by reaction with 2- (diethylamino) ethyl chloride in the presence of potassium hydroxide converted to 2- (diethylamino) ethyl / bicyclohexyl / -1-carboxylate. Afterward the obtained 2- (diethylamino) -äthyl- / bicyclohexyl / -1-carboxylate on conventional Way converted into the hydrochloride. The overall yield is about 29 to 34 Percent; see Bull.
soc. chim. France, 1952, S. 84 (CA, Bd. 47 (1953), 4295).soc. chim. France, 1952, p. 84 (CA, Vol. 47 (1953), 4295).
(4) Äthyl-1-bromcyclohexancarboxylat wird mit Cyclohexanon in Benzol/Diäthyläther in Gegenwart von Magnesium kondensiert. Das erhaltene Kondensat wird dehydratisiert, verseift und hydriert. Die erhaltene / 1,1'-Bicyclohexyl7- 1-carbonsäure wird mit 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat verestert. Anschliessend wird das erhaltene 2-(Diäthylamino)- äthyl-/ bicyclohexyl/-1-carboxylat in das Hydrochlorid übergeführt. Die Gesamtausbeute beträgt 61 Prozent; vgl.(4) Ethyl 1-bromocyclohexanecarboxylate is mixed with cyclohexanone in benzene / diethyl ether condensed in the presence of magnesium. The condensate obtained is dehydrated, saponified and hydrogenated. The / 1,1'-bicyclohexyl7-1-carboxylic acid obtained is with 2- (Diethylamino) ethyl chloride hydrochloride in acetone in the presence of potassium carbonate esterified. Then the obtained 2- (diethylamino) - ethyl-/ bicyclohexyl / -1-carboxylate converted into the hydrochloride. The overall yield is 61 percent; see.
Bull. soc. chim. France, 1958, S. 1478 (CA, Bd. 54, (1960), 18328).Bull. Soc. chim. France, 1958, p. 1478 (CA, vol. 54, (1960), 18328).
(5) Cyclohexylcyanid wird in Gegenwart von Natriumamid mit Cyclohexylbromid kondensiert. Das. erhaltene Kondensat wird mit Äthanol in konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss erwärmt. Das gebildete Äthyl-/ 1,1'-bicyclohexyl/-1-carboxylat wird der Umesterung mit 2-(Diäthylamino)-äthanol unterworfen. Der erhaltene Ester wird in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Die Gesamtausbeute beträgt 27 Prozent; vgl. J. Amer. Chem. Soc., Bd. 69 (1947), s. 2902.(5) Cyclohexyl cyanide is combined with cyclohexyl bromide in the presence of sodium amide condensed. That. The condensate obtained is treated with ethanol in concentrated sulfuric acid heated under reflux. The ethyl / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylate formed is subjected to transesterification with 2- (diethylamino) ethanol. The ester obtained is converted into the corresponding hydrochloride. The overall yield is 27 percent; see J. Amer. Chem. Soc. 69: 2902 (1947).
Die vorgenannten Verfahren haben aber den Nachteil, dass die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen 1,5-Dibrompentan, Dicyclohexylketon und Äthyl-1-bromcyclohexancarboxylat im Handel nur schwer erhältlich und teuer sind. Ferner führen sie nur zu geringen Ausbeuten am gewünschten Endprodukt. Demzufolge erweisen sich diese Verbindungen für die grosstechnische Herstellung von Dicyclomin-hydrochlorid als sehr unzufriedenstellend. Ein weiterer Nachteil von einigen der vorerwähnten bekannten Verfahren besteht in der Verwendung von Natriumamid und Natriumhydrid. Beim grosstechnischen Einsatz dieser Verbindungen ist aufgrund ihrer geringen Stabilität und hohen Reaktivität mit Wasser eine äusserst vorsichtige Handhabung erforderlich. Ferner können bei den bekannten Verfahren Schwierigkeiten mit der Einstellung der Reaktionsbedingungen eintreten oder es können sich rasche Veränderungen im Reaktionsablauf ergeben. Aufgrund dieser Nachteile sind die bekannten Verfahren für eine zufriedenstellende grosstechnische Herstellung von Dicyclominhydrochlorid nicht geeignet. Es besteht ein starkes Bedürfnis, die vorerwähnten Nachteile der bekannten Verfahren zu beseitigen.However, the aforementioned processes have the disadvantage that they are used as starting products compounds used 1,5-dibromopentane, dicyclohexyl ketone and ethyl 1-bromocyclohexanecarboxylate are difficult to obtain commercially and are expensive. Furthermore, they only lead to minor results Yields of the desired end product. Accordingly, these connections turn out to be very unsatisfactory for the large-scale production of dicyclomine hydrochloride. Another disadvantage of some of the aforementioned known methods is the use of sodium amide and sodium hydride. For large-scale use these compounds is due to their low stability and high reactivity extremely careful handling required with water. Furthermore, at the known processes difficulties in setting the reaction conditions occur or there may be rapid changes in the course of the reaction. Because of these disadvantages are the known methods for a satisfactory large-scale Production of dicyclomine hydrochloride not suitable. There is a strong need to eliminate the aforementioned disadvantages of the known methods.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein grosstechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von Dicyclomin-hydrochlorid unter Verwendung von billigen, leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien zur Verfügung zu stellen. Dieses Verfahren soll in hohen Ausbeuten, unter Anwendung einfacher Verarbeitungsstufen und unter milden Reaktionsbedingungen ablaufen.The object of the invention is to provide a process that can be carried out on an industrial scale for the preparation of dicyclomine hydrochloride using cheap, easy to make available starting materials available. This procedure is intended in high yields, using simple processing steps and under mild ones Run reaction conditions.
Erfindungsgemäss wird Dicyclomin-hydrochlorid der Formel I hergestellt, indem man (1) mindestens eine Verbindung aus der Gruppe / 1,1'-Bicyclohexyl/-2-ol der Formel II und / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-ol der Formel III mit Ameisensäure in Gegenwart mindestens eines Dehydratisierungsmittels aus der Gruppe Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Phosphorsäure und Gemische aus Phosphorsäure und Phosphorpentoxid umsetzt, wodurch man / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-carbonsäure der Formel IV erhält, (2) das gemäss Stufe (1) erhaltene Reaktionsprodukt mit einer wässrigen Lösung von 2-(Diäthylamino)-äthylchloridhydrochlorid vermischt und das erhaltene Gemisch tropfenweise mit einer alkalischen wässrigen Lösung versetzt, wodurch man 2-(Diäthyl)-äthyl-/1, jtbicyclohexyll-l-carboxylat der Formel V erhält und (3) die erhaltene Verbindung der Formel V in das entsprechende Hydrochlorid überführt.According to the invention, dicyclomine hydrochloride of the formula I prepared by (1) at least one compound from the group / 1,1'-bicyclohexyl / -2-ol of the formula II and / 1,1'-bicyclohexyl / -1-ol of the formula III with formic acid in the presence of at least one dehydrating agent from the group consisting of sulfuric acid, fuming sulfuric acid, phosphoric acid and mixtures of phosphoric acid and phosphorus pentoxide, whereby / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid of the formula IV (2) the reaction product obtained in step (1) is mixed with an aqueous solution of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride and an alkaline aqueous solution is added dropwise to the resulting mixture, whereby 2- (diethyl) ethyl / 1 , bicyclohexyl-1-carboxylate of the formula V and (3) the compound of formula V obtained is converted into the corresponding hydrochloride.
Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird zunächst mindestens eine Verbindung aus der Gruppe [1,1'-Bicyclohexyl]-2-ol und [1,-1'-Bicyclohexyl]-1-0l in Ameisensäure gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu mindestens einem Dehydratisierungsmittel aus der Gruppe konzentrierte Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Phosphorsäure und Phosphorsäure-Phosphorpentoxid-Gemische gegeben, so dass das / 1,1'-Bicyclohexyl/-2-ol und/oder das / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-ol mit Ameisensäure und dem Dehydratisierungsmittel unter Bildung von [1,1'-Bicyclohexyl]-1-carbonsäure umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Anschliessend wird das gekühlte Reaktionsgemisch einer Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, unterworfen. Dadurch wird eine organische Phase gebildet, die die / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-carbonsäure enthält. Diese organische Phase wird sodann aus detn Reaktionsgemisch abgetrennt und mit einer alkalischen wässrigen Lösung vermischt, wodurch die Carbonsäure in das entsprechende Alkalimetallsalz übergeführt wird. Das erhaltene Alkalimetallsalz wird in die wässrige Phase extrahiert. Anschliessend wird die / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-carbonsäure nach Ansäuern mit Salzsäure oder Schwefelsäure aus der wässrigen Phase kristallisiert.According to one embodiment of the method according to the invention initially at least one compound from the group [1,1'-bicyclohexyl] -2-ol and [1, -1'-bicyclohexyl] -1-0l dissolved in formic acid. The resulting solution is added dropwise sulfuric acid concentrated to at least one dehydrating agent from the group, fuming sulfuric acid, phosphoric acid and phosphoric acid-phosphorus pentoxide mixtures given so that the / 1,1'-bicyclohexyl / -2-ol and / or the / 1,1'-bicyclohexyl / -1-ol with formic acid and the dehydrating agent to form [1,1'-bicyclohexyl] -1-carboxylic acid is implemented. To When the reaction is complete, the reaction mixture becomes Poured onto crushed ice. Then the cooled reaction mixture subjected to extraction with an organic solvent such as diethyl ether. This forms an organic phase that contains / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid contains. This organic phase is then separated from the reaction mixture and mixed with an alkaline aqueous solution, whereby the carboxylic acid in the corresponding alkali metal salt is transferred. The obtained alkali metal salt is extracted into the aqueous phase. The / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid is then used crystallized from the aqueous phase after acidification with hydrochloric acid or sulfuric acid.
Die kristalline / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-carbonsäure wird zu einer wässrigen Lösung von 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid gegeben. Anschliessend wird eine alkalische wässrige Lösung, beispielsweise eine wässrige Lösung eines Alkalimetallhydroxids und/oder eines Alkalimetallcarbonats zum erhaltenen Gemisch zugetropft, wodurch die Carbonsäure verestert wird. Nach beendeter Veresterung wird das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des organischen Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 2-(Diäthylamino)-äthyl- 1,1'-bicyclohexyl/-1-carboxylat in Form einer Flüssigkeit.The crystalline / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid becomes an aqueous one Given a solution of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride. Then will an alkaline aqueous solution such as an aqueous solution of an alkali metal hydroxide and / or an alkali metal carbonate is added dropwise to the mixture obtained, whereby the carboxylic acid is esterified. After the esterification has ended, the reaction mixture is extracted with an organic solvent. The organic phase obtained is washed with water, dried and removed to remove the organic solvent distilled under reduced pressure. 2- (diethylamino) ethyl 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylate is obtained in the form of a liquid.
Der erhaltene Ester wird auf übliche Weise in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, so dass man Dicyclominhydrochlorid erhält.The ester obtained is converted into the corresponding hydrochloride in the usual way transferred so that dicyclomine hydrochloride is obtained.
Das im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete / 1,1'-Bicyclohexyl/-2-ol wird hergestellt, indem man eine Lösung von Cyclohexanon in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, zunächst in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, azeotrop dehydratisiert, wodurch man 2-(1-Cyclohexenyl)- cyclohexanon erhält. Das erhaltene Produkt wird in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Isopropanol,in Kontakt mit Raney-Nickel-Katalysator gebracht, so dass im Produkt gleichzeitig die Doppelbindung und die Carbonylgruppe reduziert werden. Auf diese Weise lässt sich / l,l'-Bicyclohexyl/-2-ol leicht in hohen Ausbeuten erhalten.That used as starting material in the process according to the invention / 1,1'-Bicyclohexyl / -2-ol is made by adding a solution of cyclohexanone in a solvent such as benzene, toluene or xylene, initially in the presence of one acidic catalyst, such as p-toluenesulfonic acid, azeotropically dehydrated, whereby one 2- (1-cyclohexenyl) - receives cyclohexanone. The product obtained is in a solvent such as methanol or isopropanol, in contact with Raney nickel catalyst brought so that in the product at the same time the double bond and the carbonyl group be reduced. In this way, / l, l'-bicyclohexyl / -2-ol can easily be converted into obtained high yields.
Auch / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-ol lässt sich in hohen Ausbeuten herstellen, indem man aus Chlorcyclohexan oder Bromcyclohexan und Magnesium ein Grignard-Reagens herstellt und das Grignard-Reagens mit Cyclohexanon umsetzt./ 1,1'-Bicyclohexyl / -1-ol can also be produced in high yields, by making a Grignard reagent from chlorocyclohexane or bromocyclohexane and magnesium and the Grignard reagent reacts with cyclohexanone.
Im erfindungsgemässen Verfahren beträgt das Molverhältnis von Ameisensäure zu / l,l'-Bicyclohexyl/-2-ol und/oder / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-ol im allgemeinen 1:1 bis 10:1.In the process according to the invention, the molar ratio of formic acid is to / l, l'-bicyclohexyl / -2-ol and / or / 1,1'-bicyclohexyl / -1-ol in general 1: 1 up to 10: 1.
Im erfindungsgemässen Verfahren stellen die Konzentration und die Menge des Dehydratisierungsmittels wichtige Faktoren zur Herstellung der Carbonsäure der Formel IV dar, da 1 Mol des vorgenannten Alkohols mit 1 Mol Ameisensäure unter Bildung von 1 Mol Wasser als Nebenprodukt reagiert.In the process according to the invention, the concentration and the Amount of the dehydrating agent are important factors for the production of the carboxylic acid of formula IV, since 1 mole of the aforementioned alcohol with 1 mole of formic acid below Formation of 1 mole of water reacts as a by-product.
Dies bedeutet, dass im Fall der Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure als Dehydratisierungsmittel die Konzentration der konzentrierten Schwefelsäure vorzugsweise im Bereich von 90 bis 100 Prozent liegt. Bei Verwendung von rauchender Schwefelsäure weist die rauchende Schwefelsäure vorzugsweise eine Konzentration von 0 bis 30 Prozent auf, dies angesichts der schwierigen Handhabbarkeit dieses Produkts und angesichts seiner Fähigkeit zur Bildung von grossen Mengen an Nebenprodukten. Auch bei Verwendung von Phosphorsäure beträgt die Phosphorsäurekonzentration vorzugsweise 100 Prozent angesichts der Tatsache, dass bei der Herstellung der Verbindung der Formel IV Wasser als Nebenprodukt anfällt. Ein Gemisch aus 100-prozentiger Phosphorsäure und Phosphorpentoxid kann ebenfalls verwendet werden, um die Dehydratisierungskraft von Phosphorsäure zu verstärken. In diesem Fall kann Phosphorsäure mit Phosphorpentoxid in beliebigen Verhältnissen vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis von Phosphorpentoxid zu 100-prozentiger Phosphorsäure 1:1 oder weniger; dies angesichts der Löslichkeit von Phosphorpentoxid in Phosphorsäure. Diese Dehydratisierungsmittel werden in Mengen von 5 bis 30 Mol pro 1 Mol der Verbindungen der Formel II und/oder III verwendet. Die Verwendung des Dehydratisierungsmittels in Mengen über 30 Mol führt zu keinen zusätzlichen Vorteilen und bewirkt eine Erhöhung der Herstellungskosten.This means that in the case of using concentrated sulfuric acid as the dehydrating agent, the concentration of concentrated sulfuric acid is preferred ranges from 90 to 100 percent. When using fuming sulfuric acid the fuming sulfuric acid preferably has a concentration of 0 to 30 percent on, given the difficult handling of this product and given its ability to form large quantities of by-products. Even when in use of phosphoric acid, the phosphoric acid concentration is preferably 100 percent given that in the preparation of the compound of formula IV water occurs as a by-product. A mixture of 100 percent phosphoric acid and phosphorus pentoxide can also be used to reduce the dehydrating power of phosphoric acid to reinforce. In this case, phosphoric acid can be combined with phosphorus pentoxide in any Circumstances be mixed. Preferably the weight ratio is from phosphorus pentoxide to 100 percent phosphoric acid 1: 1 or less; this given the solubility of phosphorus pentoxide in phosphoric acid. These dehydrating agents are in amounts of 5 to 30 mol per 1 mol of the compounds of formula II and / or III used. The use of the dehydrating agent in amounts over 30 moles does not lead to any additional advantages and causes an increase in manufacturing costs.
Die Umsetzung von / 1,1'-Bicyelohexyl/-2-ol und/oder f 1,1f-Bicyclohexyl/-1-ol mit Ameisensäure und einem Dehydratisierungsmittel wird im allgemeinen je nach Art des verwendeten Dehydratisierungsmittels bei Temperaturen von -10 bis 120ºC durchgeführt. Besteht das Dehydratisierungsmittel beispielsweise aus konzentrierter Schwefelsäure oder rauchender Schwefelsäure so liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von -10 bis 50ºC und vorzugsweise von 0 bis 30°C. Bei Verwendung von Phosphorsäure oder Phosphorsäure-Phosphorpentoxid-Gemischen liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von 30 bis 120ºC und vorzugsweise von 50 bis 1000C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 6 Stunden.The conversion of / 1,1'-Bicyelohexyl / -2-ol and / or f 1,1f-Bicyclohexyl / -1-ol with formic acid and a dehydrating agent is generally used depending on the type of the dehydrating agent used at temperatures of -10 to 120 ° C. For example, if the dehydrating agent is concentrated sulfuric acid or fuming sulfuric acid, the reaction temperature is in the range of -10 to 50 ° C and preferably from 0 to 30 ° C. When using phosphoric acid or In phosphoric acid-phosphorus pentoxide mixtures, the reaction temperature is in the range from 30 to 120 ° C and preferably from 50 to 1000 ° C. The response time is im generally 1 to 6 hours.
Der Mechanismus der Umsetzung, die zur Bildung der Verbindung der Formel IV führt, ist nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass der Alkohol der Formel II oder III zunächst unter Einwirkung des Dehydratisierungsmittels unter Bildung eines Carboniumions dehydratisiert wird und dass das Carboniumion sich zu einem stabileren Ion umlagert, das mit Kohlenmonoxid, welches bei der Umsetzung des Dehydratisierungsmittels mit Ameisensäure gebildet wird, reagiert und dabei die Carbonsäure der Formel IV ergibt.The mechanism of implementation that leads to the formation of the compound of the Formula IV is not fully understood. However, it is believed that the alcohol of the formula II or III initially under the action of the dehydrating agent is dehydrated to form a carbonium ion and that the carbonium ion rearranges itself to a more stable ion, the one with carbon monoxide, which in the reaction of the dehydrating agent is formed with formic acid, reacts and thereby gives the carboxylic acid of formula IV.
Der Ester der Formel V lässt sich herstellen, indem man eine alkalische wässrige Lösung, beispielsweise eine wässrige Lösung,die mindestens eine Verbindung aus der Gruppe Alkalimetallhydroxide und Alkalimetallcarbonate enthält, in eine wässrige Lösung mit einem Gehalt an Carbonsäure der Formel IV und 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid tropft. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 100ºC und vorzugsweise von 30 bis 800C 1 bis 6 Stunden durchgeführt. Als Alkalimetallhydroxide und Alkalimetallcarbonate kommen beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat in Frage. Die Alkaliverbindung wird in Mengen von 2 Mol oder mehr pro 1 Mol 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid verwendet.The ester of the formula V can be prepared by using an alkaline aqueous solution, for example an aqueous solution containing at least one compound from the group containing alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates, into one aqueous solution containing carboxylic acid of the formula IV and 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride drips. This reaction is generally carried out at temperatures from 0 to 100 ° C and preferably carried out from 30 to 80 ° C. for 1 to 6 hours. As alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates come, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate in question. The alkali compound is used in amounts of 2 moles or more per 1 mole of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride used.
Bei der Herstellung des vorgenannten Esters wird die Carbonsäure der Formel IV, die in Wasser unlöslich ist, in einer wässrigen Lösung von 2-(Diäthylamino)-äthylchloridhydrochlorid suspendiert. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise mit einer alkalischen wässrigen Lösung versetzt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die vorerwähnte Suspension vor der Zugabe der alkalischen wässrigen Lösung mit einem Lösungsmittel für die Carbonsäure zu versetzen. Als Lösungsmittel für diesen Zweck eignen sich beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Isopropyläther, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Octan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Ketone, wie Aceton und 2-Butanon.In the preparation of the aforementioned ester, the carboxylic acid is the Formula IV, which is insoluble in water, in an aqueous solution of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride suspended. The suspension obtained is dropwise with an alkaline aqueous Solution added. Another possibility is the aforementioned suspension before adding the alkaline aqueous solution with a solvent for the To add carboxylic acid. Suitable solvents for this purpose are, for example Alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran and isopropyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane and octane, aromatic Hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and ketones such as acetone and 2-butanone.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Sodann wird das Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Hexan, Benzol und Toluol, extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit einer alkalischen wässrigen Lösung gewa- schen, um nicht-umgesctzte Carbonsäure zurückzugewinnen.When the reaction has ended, the reaction mixture is brought to ambient temperature chilled. Then the mixture with an organic solvent, such as diethyl ether, Hexane, benzene and toluene, extracted. The organic phase obtained is with a alkaline aqueous solution to unreacted carboxylic acid to win back.
Anschliessend wird die verbleibende Flüssigkeit mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält 2-(Diäthylamino)-äthyl-/ 1,1'-bicyclohexyl/-1-carboxylat.The remaining liquid is then washed with water and evaporated. 2- (diethylamino) ethyl / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylate is obtained.
Der auf diese Weise gebildete Ester der Formel V wird sodann in einem Lösungsmittel gelöst. Anschliessend wird gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung eingeblasen.The ester of the formula V formed in this way is then in one Solvent dissolved. Then gaseous hydrogen chloride is in the solution blown in.
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Lösung tropfenweise mit einem Lösungsmittel, in dem gasförmiger Chlorwasserstoff absorbiert ist, oder mit einer wässrigen Salzsäurelösung zu versetzen. Auf diese Weise erhält man Dicyclomin-hydrochlorid. Als Lösungsmittel für die Umwandlung des Esters in das Hydrochlorid eignen sich beispielsweise Aceton, 2-Butanon, Acetonitril, Isopropanol, Äthanol, Benzol, Toluol und Diäthyläther. Die bei der vorerwähnten Umsetzung oder beim Abkühlen des Reaktionsgemisches erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Weise erhält man Dicyclomin-hydrochlorid der Formel 1.Another option is to use the solution drop by drop a solvent in which gaseous hydrogen chloride is absorbed, or with to add an aqueous hydrochloric acid solution. In this way, dicyclomine hydrochloride is obtained. Suitable solvents for converting the ester into the hydrochloride are for example acetone, 2-butanone, acetonitrile, isopropanol, ethanol, benzene, toluene and diethyl ether. Those in the aforementioned reaction or when the reaction mixture is cooled obtained crystals are filtered off and dried under reduced pressure. In this way, dicyclomine hydrochloride of the formula 1 is obtained.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Beispiel 1 In einen 1 Liter-Reaktionskolben werden 540 g 97-prozentige Schwefelsäure gegeben. Die Schwefelsäure wird unter heftigem Rühren auf 10 0C gekühlt. Sodann werden 3 ml Ameisensäure in den Kolben getropft. Hierauf wird innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 50 g / 1,1'-Bicyclohexyl/-2-ol in 50,5 g Ameisensäure zugetropft, wobei eine Temperatur des Gemisches von 10 bis 20 0C aufrecht erhalten wird. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Temperaturen von 10 bis 20 0C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 1 kg zerkleinertes Eis, das gerührt wird, gegossen. Dabei bildet sich ein weisser Feststoff. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Toluol versetzt. Die das Reaktionsprodukt enthaltende Toluolphase wird abgetrennt. Die verbleibende wässrige Phase wird mit 200 ml Toluol versetzt. Die erhaltene Toluolphase wird wiederum von der wässrigen Phase abgetrennt. Diese Toluolphase wird mit der zuerst abgetrennten Toluolphase vereinigt. Anschliessend werden die vereinigten Toluolphasen mit 200 ml 5-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach Abtrennen der erhaltenen wässrigen Phase wird die verbleibende Toluolphase mit 200 ml 5-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die erhaltene alkalische wässrige Lösung wird mit 200 ml Toluol gewaschen. Die gewaschene alkalische wässrige Lösung wird unter Rühren und Kühlen durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dabei bilden sich weisse Kristalle. Die Kristalle werden abgesaugt, 2 mal mit 100 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 48,5 g (84,1 Prozent d.Th.) [1,1'-Bicyclohexyl]-1-carbonsäure in Form von weissen Kristallen vom F. 120 bis 121ºC. Die IR- und NMR-Spektren der Kristalle stimmen mit Standardspektren von / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-carbonsäure überein.Example 1 In a 1 liter reaction flask, 540 g of 97 percent Given sulfuric acid. The sulfuric acid is cooled to 10 ° C. with vigorous stirring. 3 ml of formic acid are then added dropwise to the flask. Thereupon, within 3 hours a solution of 50 g / 1,1'-bicyclohexyl / -2-ol in 50.5 g formic acid added dropwise, a temperature of the mixture of 10 to 20 0C maintained will. After the end of the dropwise addition, the mixture is kept at temperatures for a further hour stirred from 10 to 20 0C. The reaction mixture is then crushed to 1 kg Poured ice that is stirred. A white solid forms in the process. The reaction mixture comes with 200 ml Toluene added. The one containing the reaction product Toluene phase is separated off. The remaining aqueous phase is mixed with 200 ml of toluene offset. The toluene phase obtained is in turn separated off from the aqueous phase. This toluene phase is combined with the first separated toluene phase. Afterward the combined toluene phases with 200 ml of 5 percent aqueous sodium hydroxide solution offset. After the aqueous phase obtained has been separated off, the remaining toluene phase becomes extracted with 200 ml of 5 percent aqueous sodium hydroxide solution. The received alkaline aqueous solution is washed with 200 ml of toluene. The washed alkaline aqueous solution is stirred and cooled by adding concentrated hydrochloric acid acidified. White crystals form in the process. The crystals are sucked off, Washed 2 times with 100 ml of water and dried under reduced pressure. You get 48.5 g (84.1 percent of theory) [1,1'-bicyclohexyl] -1-carboxylic acid in the form of white Crystals with a melting point of 120 to 121 ° C. The IR and NMR spectra of the crystals are correct with standard spectra of / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid.
In einen Kolben werden die kristalline / 1,1'-Bicyclohexyl/-l-carbonsäure, 78,8 g einer 50-prozentigen wässrigen Lösung von 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid und 100 ml Toluol gegeben. Innerhalb von 2 Stunden werden in das Gemisch, das gerührt und auf einer Temperatur von 50 0C gehalten wird, 370 g einer 5-prozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung getropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40 bis 50 0C gerührt und sodann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach Auftrennen des Reaktionsgemisches in eine Toluolphase und eine wässrige Phase wird die Toluolphase 2 mal mit je 50 ml 5-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung und sodann mit Wasser, bis die Phase nicht mehr alkalisch ist, gewaschen.The crystalline / 1,1'-bicyclohexyl / -l-carboxylic acid, 78.8 g of a 50 percent aqueous solution of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride and 100 ml of toluene added. The mixture is stirred within 2 hours and is kept at a temperature of 50 0C, 370 g of a 5 percent aqueous Sodium hydroxide solution dripped. The reaction mixture is then 1 hour stirred at 40 to 50 0C and then cooled to ambient temperature. After cutting of the reaction mixture into a toluene phase and an aqueous phase becomes the toluene phase 2 times with 50 ml of 5 percent aqueous sodium hydroxide solution each time and then with Washed with water until the phase is no longer alkaline.
Die auf diese Weise erhaltene Toluolphase wird über Na- triumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Toluols unter vermindertem Druck erhält man 67,5 g einer blassgelben Flüssigkeit in einer Ausbeute von 94,6 Prozent d.The toluene phase obtained in this way is over Na- trium sulfate dried. After removing the toluene under reduced pressure, 67.5 is obtained g of a pale yellow liquid in a yield of 94.6 percent d.
Th. Die IR- und NMR-Spektren ergeben, dass es sich bei der Flüssigkeit um 2-(Diäthylamino)-äthyl-/ l,l"-bicyclohexyl/-1-carboxylat handelt.Th. The IR and NMR spectra show that the liquid to 2- (diethylamino) -ethyl- / l, l "-bicyclohexyl / -1-carboxylate.
Der auf diese Weise erhaltene Ester wird in 250 ml Diäthyläther gelöst. In die Lösung wird unter Rühren und Kühlen gasförmiger Chlorwasserstoff eingeblasen. Es bilden sich weisse Kristalle. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Die getrockneten Kristalle werden in 650 ml Methyläthylketon gelöst und umkristallisiert.The ester obtained in this way is dissolved in 250 ml of diethyl ether. Gaseous hydrogen chloride is blown into the solution with stirring and cooling. White crystals are formed. The crystals are filtered off and dried. The dried crystals are dissolved in 650 ml of methyl ethyl ketone and recrystallized.
Man erhält 65,7 g weisse Kristalle vom F. 172,6 bis 173,1 0C. Die IR- und NMR-Spektren dieser Kristalle stimmen mit den Spektren von Standard-Dicyclomin-hydrochlorid überein. Die Ausbeute beträgt 87 Prozent und die Gesamtausbeute 68,5 Prozent.65.7 g of white crystals with a melting point of 172.6 to 173.1 ° C. are obtained. the IR and NMR spectra of these crystals agree with the spectra of standard dicyclomine hydrochloride match. The yield is 87 percent and the overall yield is 68.5 percent.
Beispiel 2 In einen1 Liter-Reaktionskolben werden 810 g 97-prozentige Schwefelsäure gegeben. Die Schwefelsäure wird unter heftigem Rühren auf 15 0C gekühlt. Sodann werden in den Kolben 3 ml Ameisensäure und anschliessend eine Lösung von 75,0-g / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-ol in 76,0 g Ameisensäure inner-.Example 2 In a 1 liter reaction flask add 810 grams of 97 percent Given sulfuric acid. The sulfuric acid is cooled to 15 ° C. with vigorous stirring. Then 3 ml of formic acid and then a solution of 75.0-g / 1,1'-bicyclohexyl / -1-ol in 76.0 g of formic acid internal.
halb von 3 Stunden getropft, wobei die Temperatur des Gemisches auf 15 bis 25ºC gehalten wird. Anschliessend verfährt man wie in Beispiel 1. Man erhält 37,2 g / Bicyclohexyl/-1-carbonsäure in Form von weissen Kristallen vom F. 120,5 bis 121,30C. Die Ausbeute beträgt 42,8 Prozent d.Th.half of 3 hours dripped, the temperature of the mixture on 15-25 ° C. The procedure is then as in Example 1. One obtains 37.2 g / bicyclohexyl / -1-carboxylic acid in the form of white crystals with a melting point of 120.5 to 121.30C. The yield is 42.8 percent of theory.
Die erhaltene-,l' -Bicyclohexyl/-l -carbonsäure wird in 60,4 g einer 50,4-prozentigen wässrigen Lösung von 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid suspendiert.The obtained, l '-Bicyclohexyl / -l-carboxylic acid is in 60.4 g of a 50.4 percent aqueous solution of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride suspended.
Die Suspension wird auf einer Temperatur von 70 0C gehalten.The suspension is kept at a temperature of 70.degree.
Sodann werden 590 g einer 10-prozentigen wässrigen Kaliumcarbonatlösung innerhalb von 4 Stunden zu der gerührten Suspension zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 70 bis 800C gerührt. Hierauf verfährt man wie in Beispiel 1. Man erhält 51,5 g 2-(Diäthylamino)-äthyl-/ 1,1'-bicyclohexyl/-1-carboxylat in einer Ausbeute von 94,1 Prozent d.Th.Then 590 g of a 10 percent aqueous potassium carbonate solution added dropwise to the stirred suspension over the course of 4 hours. Then will the reaction mixture was stirred at 70 to 80 ° C. for 2 hours. Then you proceed like in Example 1. 51.5 g of 2- (diethylamino) ethyl / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylate are obtained in a yield of 94.1 percent of theory
Der erhaltene Ester wird in 200 ml Isopropanol gelöst.The ester obtained is dissolved in 200 ml of isopropanol.
Die Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit 17,4 g 35-prozentiger Salzsäure versetzt. Nach Lösen der gebildeten Kristalle unter Erwärmen wird das Reaktionsgemisch auf -100C abgekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 50,0 g weisse Kristalle vom F. 172,6 bis 173,60C in einer Ausbeute von 86,8 Prozent d.Th. Die IR- und NMR-Spektren der Kristalle stimmen mit den Spektren von Standard-Dicyclomin-hydrochlorid überein. Die Gesamtausbeute beträgt 35,1 Prozent d.Th.The solution is added dropwise with 17.4 g of 35 percent strength while stirring Hydrochloric acid added. After the crystals formed have dissolved under heating, the Reaction mixture cooled to -100C. The crystals obtained are filtered off and dried under reduced pressure. 50.0 g of white crystals are obtained F. 172.6 to 173.60C in a yield of 86.8 percent of theory The IR and NMR spectra of the crystals agree with the spectra of standard dicyclomine hydrochloride. The total yield is 35.1 percent of the theory.
Beispiel 3 Ein 300 ml-Reaktionskolben wird mit 165 g 30-prozentiger rauchender Schwefelsäure versetzt. Die rauchende Schwefelsäure wird unter heftigem Rühren auf 5 bis 10 0C gekühlt. In den Kolben wird 1 ml Ameisensäure getropft.Example 3 A 300 ml reaction flask is made 30 percent with 165 g fuming sulfuric acid added. The fuming sulfuric acid is under violent Stirring cooled to 5 to 10 0C. 1 ml of formic acid is added dropwise to the flask.
Anschliessend wird das Gemisch bei Temperaturen von 5 bis 10 0C innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 30,0 g / 1,1'- Bicyclohexyl/-2-ol in 16,5 g Ameisensäure versetzt. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch eine weitere Stunde bei 5 bis 100C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 300 g Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die erhaltene Ätherphase wird mit 5-prozentiger wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Anschliessend wird die erhaltene alkalische wässrige Phase mit 10-prozentiger Schwefelsäure angesäuert, wodurch sich Kristalle bilden. Die erhaltene Kristall- suspension wird mit äther extrahiert. Die ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.The mixture is then at temperatures of 5 to 10 0C within of 2 hours dropwise with a solution of 30.0 g / 1,1'-bicyclohexyl / -2-ol added in 16.5 g of formic acid. After completion of the dropping, the mixture becomes a stirred for a further hour at 5 to 100C. Then the reaction mixture in 300 g Poured ice water. The mixture obtained is extracted with ether. The received Ether phase is extracted with 5 percent aqueous sodium hydroxide solution. Afterward the alkaline aqueous phase obtained is acidified with 10 percent sulfuric acid, whereby crystals form. The obtained crystal suspension is extracted with ether. The ether phase is washed with water and over sodium sulfate dried.
Nach Entfernen des Äthers erhält man 18,8 g (54,3 Prozent d.Th.) / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-carbonsäure.After removing the ether, 18.8 g (54.3 percent of theory) / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid.
Die erhaltene Carbonsäure wird in 50 ml Methanol gelöst.The carboxylic acid obtained is dissolved in 50 ml of methanol.
Die Lösung wird mit 30,5 g einer 50,4-prozentigen wässrigen Lösung von 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid-hydrochlorid vermischt. Das erhaltene Gemisch wird auf einer Temperatur von 50°C gehalten. Anschliessend werden innerhalb von 2 Stunden 310 g einer 5-prozentigen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 3 Stunden bei 50 bis 60 0C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert, mit Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 24,7 g (89,3 Prozent d.The solution is mixed with 30.5 g of a 50.4 percent aqueous solution of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride mixed. The resulting mixture is kept at a temperature of 50 ° C. Subsequently, within 2 hours 310 g of a 5 percent aqueous solution of sodium hydrogen carbonate added dropwise to the mixture. The reaction mixture is then 3 hours stirred at 50 to 60 0C. The reaction mixture is then extracted with ether, washed with alkali and water, dried and evaporated. 24.7 g (89.3 Percent d.
Th.) einer blassgelben Flüssigkeit, deren IR- und NMR-Spektren mit der des Esters von Beispiel 1 übereinstimmen.Th.) A pale yellow liquid, whose IR and NMR spectra with that of the ester of Example 1 match.
Der erhaltene Ester wird in 100 ml Aceton gelöst. 14,6 g einer 20-prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol werden unter Rühren zu der Lösung getropft. Nach Lösen der gebildeten Kristalle unter Erwärmen wird das Reaktionsgemisch auf -10°C gekühlt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 22,9 g (82,9 Prozent d.Th.) Kristalle vom F. 172,1 bis 173,7 0C. Die IR- und NMR-Spektren der Kristalle stimmen mit denen von Standard-Dicyclomin-hydrochlorid überein.The ester obtained is dissolved in 100 ml of acetone. 14.6 g of a 20 percent Solutions of hydrogen chloride in methanol are added dropwise to the solution with stirring. After the crystals formed dissolve with heating, the reaction mixture dissolves -10 ° C cooled. The crystals obtained are filtered off and dried. You get 22.9 g (82.9 percent of theory) crystals with a melting point of 172.1 to 173.7 ° C. The IR and NMR spectra the crystals match those of standard dicyclomine hydrochloride.
Die Gesamtausbeute beträgt 40,2 Prozent d.Th.The total yield is 40.2 percent of the theory.
Beispiel 4 Ein 500 ml-Reaktionskolben wird mit 150 g 100-prozentiger Phosphorsäure, die durch Versetzen von 500 g 85-prozentiger Phosphorsäure mit 197 g Phosphorpentoxid hergestellt worden ist, versetzt. Die Phosphorsäure wird allmählich mit 100 g Phosphorpentoxid versetzt, wobei das Gemisch gerührt und mit Eiswasser gekühlt wird. Anschliessend wird das erhaltene Gemisch auf einer Temperatur von 70 0C gehalten. 1 ml Ameisensäure werden zugesetzt. Anschliessend wird innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 30,0 g / 1,1'-Bicyclohexyl7-2-ol in 16,5 g Ameisensäure zugetropft, wobei die Temperatur auf 65 bis 75 0C gehalten wird. Nach beendetem Zutropfen wird das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 300 g zerkleinertes Eis gegossen. Sodann verfährt man wie in Beispiel 3 und erhält 22,3 g (64,4 Prozent d.Th.) / 1,1'-Bicyclohexyl/-1-carbonsäure.Example 4 A 500 ml reaction flask becomes 100 percent with 150 g Phosphoric acid, which is obtained by mixing 500 g of 85 percent phosphoric acid with 197 g phosphorus pentoxide has been produced, added. The phosphoric acid will gradually mixed with 100 g of phosphorus pentoxide, the mixture touched and is cooled with ice water. The mixture obtained is then on a Maintained temperature of 70 0C. 1 ml of formic acid are added. Afterward a solution of 30.0 g / 1,1'-bicyclohexyl7-2-ol in 16.5 g of formic acid were added dropwise, the temperature being kept at 65 to 75 0C. After the end of the dropwise addition, the mixture is stirred for a further hour. Afterward the reaction mixture is poured onto 300 g of crushed ice. Then proceed as in Example 3 and 22.3 g (64.4 percent of theory) / 1,1'-bicyclohexyl / -1-carboxylic acid are obtained.
Die erhaltene Carbonsäure wird mit 50 ml Aceton und 36,2 g einer wässrigen Lösung von 2-(Diäthylamino)-äthylchloridhydrochlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf einer Temperatur von 30 0C gehalten. 120 g einer 10-prozentigen wässrigen Kaliumhydroxidlösung werden innerhalb von 4 Stunden zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Temperaturen von 30 bis 40°C gerührt. Das nach Abdestillieren des Acetons unter vermindertem Druck erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, mit Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 27,9 g (85,0 Prozent d.Th.) einer hellgelben Flüssigkeit. Diese Flüssigkeit wird in 120 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird gekühlt und tropfenweise mit 9,5 g 35-prozentiger Salzsäure versetzt, wodurch weisse Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.The carboxylic acid obtained is mixed with 50 ml of acetone and 36.2 g of an aqueous Solution of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride added. The resulting mixture is kept at a temperature of 30 0C. 120 g of a 10 percent aqueous Potassium hydroxide solution is added dropwise within 4 hours. The resulting mixture is stirred at temperatures of 30 to 40 ° C for 1 hour. That after distilling off the reaction mixture obtained under reduced pressure of acetone is extracted with ether, washed with alkali and water, dried and evaporated. 27.9 g (85.0 Percent of the theory) of a light yellow liquid. This liquid is in 120 ml of acetone solved. The solution is cooled and added dropwise with 9.5 g of 35 percent hydrochloric acid offset, causing white crystals to precipitate. The crystals are filtered off and dried.
Man erhält 27,9 g (89,5 Prozent d.Th.) Kristalle vom F.27.9 g (89.5 percent of theory) of crystals of F.
172,3 bis 173,00C. Die IR- und NMR-Spektren der Kristalle stimmen mit denen von Standard-Dicyclomin-hydrochlorid überein. Die Gesamtausbeute beträgt 49,0 Prozent.172.3 to 173.00C. The IR and NMR spectra of the crystals are correct with those of standard dicyclomine hydrochloride. The overall yield is 49.0 percent.
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1982
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DE-Z: Lieb. Ann. d. Chem., Bd.618, 1958, S. 251-266, bes. 264-265 * |
| FR-Z: Bull. Soc. Chemn. Frana, 1959, S.1863-1865 * |
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