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DE3202457A1 - (13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

(13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Publication number
DE3202457A1
DE3202457A1 DE19823202457 DE3202457A DE3202457A1 DE 3202457 A1 DE3202457 A1 DE 3202457A1 DE 19823202457 DE19823202457 DE 19823202457 DE 3202457 A DE3202457 A DE 3202457A DE 3202457 A1 DE3202457 A1 DE 3202457A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
solution
trimethyl
oxo
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19823202457
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Dr. 1000 Berlin Elger
Norbert Dr. Schwarz
Helmut Prof. Vorbrüggen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19823202457 priority Critical patent/DE3202457A1/de
Priority to FI820422A priority patent/FI71308C/fi
Priority to GR67289A priority patent/GR78239B/el
Priority to CA000396022A priority patent/CA1205469A/en
Priority to NZ199729A priority patent/NZ199729A/en
Priority to YU00305/82A priority patent/YU30582A/xx
Priority to IL64994A priority patent/IL64994A/xx
Priority to ES509558A priority patent/ES509558A0/es
Priority to AT82730013T priority patent/ATE7022T1/de
Priority to NO820419A priority patent/NO158298C/no
Priority to IE316/82A priority patent/IE52600B1/en
Priority to HU82446A priority patent/HU187643B/hu
Priority to SU823394400A priority patent/SU1218925A3/ru
Priority to CS82984A priority patent/CS228915B2/cs
Priority to EP82730013A priority patent/EP0058632B1/de
Priority to DK62082A priority patent/DK62082A/da
Priority to AU80419/82A priority patent/AU543274B2/en
Priority to DE8282730013T priority patent/DE3260101D1/de
Priority to DD82237418A priority patent/DD202287A5/de
Priority to PH26869A priority patent/PH18579A/en
Publication of DE3202457A1 publication Critical patent/DE3202457A1/de
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Description

( 13E)-(SR, 11R1I 2R,1 5H)-Il a5-Dihydroxy-l6,16,19- trimethyl-9-oxo-13 ι 18-prostadiensäure sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ORIGINAL INSPECTED
y -
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft (13E)-(8R,11R,12R, 15R)-Il ;15-Dihydroxy-16,16,19-dimethyl-9-oxo-l-3,l8-prostadiensäure, deren physiologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen·
In der deutschen Offenlegungsschrift 26 35 985 werden Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I
(I)
beansprucht, in der
R eine -C-Rg oder -C-OR^-Gruppe darstellt, worin Rg für
eine -C-Rg oder -C-OR^
R8
eine Hydroxylgruppe, eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit -1-10 C-Atomen, eine substituierte oder uiisubstituierte Aryloxygruppe, eine 0-CH -U-V-Gruppe, vobei U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyl oxy gruppe und V einen durch, eine oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Bhenylring bedeutet oder für eine -NHR1-.-Gruppe steht, worin R _ eine Alkyl- oder Arylgruppe oder einen Säurerest
copy
.•■•ΓΤΤ-?;;'.-; "3201457
einer organischen Carbon- oder Sulfonsäurö mit 1-15 C-Atomen darstellt, R_ und Rg Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen und R- entweder einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1-15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure oder eine -C-NHR --Gruppe darstellen, wobei R- die oben angegebene
Il * ' . ■ ·
0 -
Bedeutung besitzt,
A eine -CH_-CH_- oder eine eis- oder trans—CHeCH-Gruppe bedeutet,
B eine -CH2-CH--, eine trana-CH—CH-, eine -C=C-Gruppe oder
eine -CH-CH-Gruppe, wobei die Methylengmppe α- oder βλ <?
CH2
ständig seinlckann, bedeutet,
V eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonyl-
I11
oder eine -C— -Gruppe, "wobei R1- ein Wasserstoffatom
I 11
OH
oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen und die OH-Gruppe <r- oder ß-ständig und funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet,
COPY
Z eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, die frei oder funktionell abgewandelt sein können, darstellt,
X...Y für -CH--CH- oder -CH--C- steht, wenn Z eine freie oder -— 2 ι Ζ μ
R12 A
-funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für -CH2-CH- oder -CHaCH-, wenn Z eine freie oder funktionell
'abgewandelte Carbonylgruppe darstellt, wobei der Rest R12 • ein Vasserstoffatoa, eine Methyl-, eine Cyanidgruppe oder ein freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet,
l_ für ein Vasserstoffatora oder eine Alkylgruppe steht,
R_ ein Vasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, Rr=R- für eine Methylgruppe steht oder
Rj; für ein Chloratom steht, wenn R_ eine Methylgruppe bedeutet oder
R_ für ein Chloratom steht, wenn Rl eine Methylgruppe bedeutet,
und, falls R^ eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträgliche Salze mit Basen bedeuten.
COPY
Die Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß sie nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen vermögen. Sie eignen sich ferner zurSynchronisation des Sexualcyclus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Rindern, Schweinen, Schafen usw. Die Prostaglandinderivate aus der DE-OS 26 35 985 wirken stark uteruskontrahierend sowie luteolytisch, d. h. zur Auslösung eines Aborts benötigt man geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen. Bei den Prostaglandinen sind die gewünschten Hauptwirkungen meistens von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet, die die Qualität der Hauptwirkung wesentlich herabsetzen.
Unter den in der DE-OS 2635 985 beanspruchten Verbindungen zeigte die Verbindung (13E)-(8R,11R,12R,15RI-ll,15-Dillydroxy-l6,l6-ίJL9-tΓimethyl■-9-oxo-13,l8- prostadiensäure als Abortivum derartig herausragende Eigenschaften, daß damit die Dosierung gegenüber handelsüblichen Präparaten um ein Vielfaches herabgesetzt werden kann, wodurch natürlich auch unerwünschte Nebenwirkungen noch stärker zurückgedrängt werden. Die Verbindung (13E)-(8R,11R,12R,15R^- 11,15-Dihy droxy-1-6, l6,19-trimethyl-9-oxo-13,l8-prostadiensäure ist in der DE-OS 26 35 985 nicht namentlich beschrieben. Verbindungen mit A als -CH0-CH0-Gruppe wurden gegenüber den anderen Verbindungen, in denen A eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet, nicht_herausgestellt.
Die Herstellung der Verbindung 2-( 1,i,24.-Trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoäthanphosphonsäurediraethylester erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, wie sie in der DE-OS 26 35 985 beschrieben worden sind.
Zur Salzbildung kommen alle anorganischen und organischen Basen in Frage, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie . ' Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Athanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Umsetzung von (8R,9S,11R,12S)-9-Benzoyloxy-13-oxo-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1zt,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostansäuremethylester mit 2-( 1 ,lA-Trimethyl-3-pent enyl)-2-oxoä thanpho sph onsäure dime thyle st er wird in an sich bekannter Weise bei Temperaturen von 0 C bis 100 C, vorzugsweise bei 20 C bis 80 C, in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethoxyäthan, usw.
Die Oxidation der 9-Hydroxygruppe wird nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxidationsmitteln vorgenommen. Beispielsweise kann die Oxidation unter intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppen, z.B, durch Silylierung (Chem. Comm. 1972, 1120) mit Jones-Reagenz erfolgen.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder
in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran und Aceton. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 0C und 80 0C durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciurahydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -10 C bis +70 C, vorzugsweise bei +25 C.
(1 3E)-(8R, 11R, 1 2R, 15R)-Il, 15-Dihydro«y--l6,16,19--^. , ■-.-.. trimethyl-9-oxo-1 3 »1 8-prostadiensäure kann mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der PG-Säure in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton,
ORIGINAL INSPECTED
Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchioraetrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert. . _._
Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanz zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff zeigt an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatoriscKe Wirkung
. am Magen sowie __^
und hemmt stark die Magensäure Sekretion und wirkt zytoprotektiv regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neue Verbindung senkt ferner den Blutdruck und wirkt diuretisch.
Für die medizinische Anwendung kann der Wirkstoff in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden.
Zur Inhalation· werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, ■ Dragees oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindung in Anspruch 1 und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
BAD ORIGINAL
Der erfindungsgetnäße Wirkstoff soll in Verbindung mit den in der Qalenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wäßrige Lösungen, die 0,0001 - 10 ug/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusionslösung angewendet werden. Zur Herstellung wäßriger isotonischer Lösungen sind die Säure und ihre Salze besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol und Propylenglykol, hinzugefügt werden. Ferner lassen sich leicht Suppositorien zur intravaginalen Applikation herstellen.
COPV
A-A
Beispiel 1
(l3E)-(8ß,llR,12R,15ß)-ll,15-Dihydroxy-l6,l6,19-trimethyl-9-OXO-13,l8-prostadiensäure
3 Zu 2457
a) 2,2,5-Trimethyl-^-hexensäure-äthylester
Eine Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml abs. Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -20 C tropfenweise mit 6iO ml einer 1,64 η Butyllithium-Losung in Hexan versetzt. Man ließ die Temperatur kurzzeitig auf ca. O C steigen, um dann bei -50 bis -60 C 116 g Isobuttersäureäthylester tropfenweise zur Lithiumdiisopropylamid-^ösung zu geben. Die Reaktionslösung wurde eine Stunde bei 0 C gerührt, dann auf -40 C gekühlt und anschließend zu einer auf -20 C gehaltenen .Lösung von 200 g 't-ürom-2-methyl-2-buten (Dimethyl-allylbromid) in 60 ml abs. Dirnethylsulfoxid gegeben. Unter .Ansteigenlassen der Temperatur auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 60 Stunden gerührt und anschließend mit 250 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase fünfmal mit je 200 ml eines 1/1-Gemisches aus Äther und Hexan extrahiert. Die vereinigten-organischen Phasen wurden mit 0,5 η Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt 91»5 S des gewünschten Esters Kp = 76 - 8i C. IR (Film): 1735, II60, 1060, 820 / cm.
b) 2,2,S-Trimethyl-^-hexensäure-methylester
Die Darstellung folgte der obigen Vorschrift für die Svnthese des entsprechenden Athylesters. . ■
^Pn = 72 - lh °C.
LH (Film): 1735, 1160, ΙΟ5Ο, 820 / cm.
( ORIGINAL INSPECTED
c) 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäure
Die Darstellung erfolgte nach obiger Vorschrift mit Isobuttersäure als Edukt sowie 2 Äquivalenten Lithiumdiisoprqpylainid. Kp 0,2 - 0,4 = 94 - 100 °C. IR (Film):. 1705, 1220, 820 / cm.
d) 2-(1,1,4-Trimethyl-3-pentenyl)-2-oxoäthan-phosphonsäure-dimethylester
Zu einer Lösung von 13 S Methanphosphonsäuredimethylester in 160 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man unter Argon bei -60 °C 49,5 ml einer 2,02 η Butyllithium-Lösung in Hexan. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 9t2 g 2,2,5-Trimethyl-4-hexensäure-äthylester in 25 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 2 Stunden bei -60 C ließ man das Reaktionsgemisch sich innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen, versetzte es mit 5»72 ml Eisessig und engte es dann im Vakuum ein. Den Rückstand, eine weiße, gelartige Masse, verteilte man in einem Zweiphasengemisch aus 35 ml Wasser und 165 ml Äther. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Nebenprodukte bei 60 C und.0,1 Torr reinigte man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan / 5° 100 % Essigester als Fließmittel. Man erhielt 8,6 g der Titelverbindung.
IR (Film): 17Ο5, 1260, IO3O, 8OO / cm.
AU
-UL-
e) (IS , 5R, 65 , 7R) -6-/"(tert. -Butyl-dimethyl-silyloxy) methyIv7-7-benzoyloxy-2-oxab icyclo /3 . 3 . 0_7octan-3-on Zu einer Lösung von 13,8 g (IS,5R,OR,7R)-6-Hydroxymethyl-7-benzoyloxy-2-oxab icyclo^ .3» Q/ octan-3-on in 30 ml abs. Dimethylformamid wurden eine Lösung von 9,9 g Dimethyl-tert.-butyl-chlorsilan in kO ml abs. Dimethylformamid und 9» 35 g Imidazol gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur' und unter einer Argon-Atmosphäre zeigte die analytische Dünnschichtchromatographie vollständige Umsetzung an. Das Reaktionsgemisch wurde mit 85O ml Äther verdünnt, mit ca. 60 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung . und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschliessend üher Magnesiumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand kann gegebenenfalls durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Äther als Fliessmittel gereinigt werden. Man erhielt 17,8 g der Titelverbindung (Fp =t 7^-75 c nach Kristallisation aus Pentan/Äther).
IR: 1775, 1715, I6OO, I58O, 1275, 1255, 840, 790, 720/cm.
f) (1S,5R,6S,7R)-6-/Ttert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-methyl/-7-hydroxy-2-oxabicyclo /3 ♦ 3
j Eine Lösung von 17,3 g des in der vorigen Reaktions
stufe erhaltenen Benzoats in 200 ml abs. Methanol
$ wurde bei Raumtemperatur zusammen mit 6,5 g trockenem
j Kaliumcarbonat unter Argon gerührt. Nach zwei Stun-
] den zeigte die analytische Dünnschicht-Chromatographie
: ■ vollständige Umsetzung an. Man tropfte daraufhin
: bei 0 C 5OO ml 0,1 η Salzsäure zum Reaktionsgemisch,
rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur nach, engte im Vakuum ein und extrahierte mit Essigester. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
copy
- vy -
Der Eindampfungsruckstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/5O-lOO?o Äther als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 9t1 g der gewünschten Verbindung (Fp.: 57-58,5 C) erhalten.
IR (Film): 1775, 1255, 8%O, 790/cm.
g) (lS,5R,6S,7R).-6-/~(tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-tnethyl7-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -2-oxabicyclo
/3« 3.0-7 octan-3-on
Eine Lösung von 15,8 g des nach obiger Vorschrift erhaltenen Alkohols in 300 ml destilliertem Methylenchlorid wurde zusammen mit 7i5 ml frisch über Kaliumhydroxid destilliertem Dihydroprbpan und 1,38 g Pyridin-p-Toluolsulfonat Ik Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurde mit Äther verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Gegebenenfalls' kann das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20·-50% Äther als Fliessmittel gereinigt werden. Die Ausbeute betrug 20g. IR (Film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835,· 775/cm.
h) (IS,3RS,5R,6S,7R)-3-Hydroxy-6-/T tert.-Butyl-dimethylsilyloxy)-methyl/-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2-
oxab icyclo /3« 3-0./ octan ■
Zu einer auf-70°C gekühlten Lösung von'5,k g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Lactons in 200 ml abs. Toluol wurden Unter Argon innerhalb von
15 Minuten 20 ml einer 20?£igen DIBAH-Lösung in Toluol ' zugetropft. Nach ca. 5 rninütigem Nachrühren wurden bei der gleichen Temperatur 1,2 ml Isopropanol zugetropft bis keine Schaumbildung mehr auftrat. Man liess die Reaktionslösung sich auf 0°C erwärmen, gab
16 ml Wasser dazu, rührte 10 Minuten nach und filtrierte über eine Fritte ab. Der Niederschlag wurde mit
Essigester ausgewaschen. Die organische Phase wurde dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Produkt (5»^lg) wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt.
(5Z)-(8R,9S,llR,12S)-9-Hydroxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy)-14,15,
l6,17»l8,19120-heptanox-5-prostensäure
104,6 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in abs. DMSO (hergestellt durch Lösen von 6g 50?a iger Natriumhydridsuspension in 120 ml abs.Dimethylsulfoxid bei maximal 70 C) wurden bei 15 C zu einer Lösung von 25167 g ^-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid (vorher bei 7Ο-8Ο C . an der Ölpumpe getrocknet) in 80 ml abs. Dimethylsulfoxid getropft. Diese Ylenlösung wurde JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Wasserkühlung zu einer Lösung von 5»^l g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Lactols in 50 ml abs. Dimethylsulfoxid innerhalb von 15 Minuten getropft. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch vier Stunden bei 35-^O°C unter Argon gerührt.(Gegebenenfalls setzt man 50-lOOml aba. Tetrahydrofuran zur Reaktionslösung zu. ) Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/ Wasser gegeben, dreimal mit Xther extrahiert, die wässrige Phase mit 105£iger Citronensäurelösung bis pH= k angesäuert und dreimal mit einen l/l-Gemisch aus Ather/Hexan extrahiert. Danach wurde noch dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Aufgrund der analytischen Dünnschichtchromatographie wurde die Methylenchlorid-Phase verworfen, die beiden anderen organischen Phasen dagegen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsver-
COPY
- rr -
dämpfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/70-100% Äther als Fliessmittel gereinigt.
Man erhielt ^t, 32 g der Carbonsäure.
IR (Film): ikkO (breit), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 83Ο, 77Q/ =m.
(5Z) -) 8R, 9-S , HR, 12S) -9-Hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13- (tert. -butyl-dimethyl-silyloxy) -1*1,15 , l6 ,
17 <.l8 , 19 1 20-heptanor-5-prost ensäure-methylester
Darstellung mit Diazomethan;
Die nach i) erhaltenen 4,32 g Carbonsäure wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und so lange mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat unrL die Gelbfärbung der Lösung bestehen blieb. Nach Abziehen des überschüssigen .Diazomethane am Wasserstrahlvakuum wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. " Man erhielt k,3 g des gewünschten Carbonsäuremethylesters .
Darstellung mit Jodmethan;
Zu einer Lösung von 32,5 S der nach i.) erhaltenen Carbonsäure in 45Ο ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur 75 ml N-Äthyldiisopropylamin und I50 ml Jodmethan in 200 ml Acetonitril innerhalb von 2 Stunden zugetröpft. Es wurde eine Stunde nachgerührt, dann -nach erfolgter DC-Kontrolle- saugte man den Niederschlag ab, wusch mit Essigester nach und schüttelte die organische Phase nacheinander mit Natriumbisulfat-, Natrium-hydrögencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/ 50-100% Äther als Laufmittel gereinigt. Mnn erhielt 32,3 S der Titelverbindung.
IR (Film): 3^20 (breit), 17zi0, 1255, 1120, IO3O, 8-'t0, 780/cm.
3Zü24b7
k) (5Z) -(SR,9S,HR,12S)-9-Benzoyloxy-ll-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(tert.butyl-dimethylsilyloxy)-Ik,15 ι
l6,17,l8t19,20-heptanor-5-pro3ten3äuremethylester
Zu einer Lösung von 4,7 g der nach j ) erhaltenen 9-Hydroxy-Verbindung in 70 ml Pyridin wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 2,32 ml destilliertes Benzoylchlorid getropft. Nach zweistündigem Rühren unter einer Argon-Atmosphäre wurde die Reaktionslösung mit 1,8 ml Wasser versetzt, eine weitere Stunde nachgerührt und anschliessend an der Ölpumpe bei JO C und 1 Torr eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Zweiphasengemisch Äther/Wasser aufgenommen, mit Natriumbicarbonat- und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Säulenchromatographie des Eindampfrückstands an Kieselgel mit Hexan/30-50?o Essigester als Fliessmittel erhielt man 5)11 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 1745, 1720, I605, 1590, I280, I26O, 1120, IO3O, 840, 78O, 710/cm.
1) (SR,9S,11R,12S)-9-Benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-14,15,l6,17,
l8,19,20-heptanor-prostansäuremethylester
Eine Lösung von 12,3 S der nach h) erhaltenen ungesättigten Verbindung in I60 ml Essigester wurde mit 1,23 g 10 ?oiger Palladium-Kohle versetzt und in einer Schüttelapparatur bei Raumtemperatur und geringem Wasserstoffüberdruck hydriert. Nach Aufnahme von · 64O ml Wasserstoff wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 40 ml Äther aufgenommen, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Man erhielt 12,1 g der Titelverbindung. IR (Film): 17;t0, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, IO7O, 1025, 835, 7OO, 710/cm.
COPY
vr -
m) (SR,9S,IIR,12S)-9-Benzoyloxy-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-hydroxy-l4,15,l6,17,l8,19,20-heptanor-
prostansäuremethylester
Zu einer Lösung von 6,9^ S der in der vorigen Reak-. tionsstufe erhaltenen Verbindung in 110 ml abs. Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 16,11 ml einer 2m Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 12-stündigem Rühren ner Argon-Atmosphäre wurde das Reaktionsgemisch mit 1,3 1 Äther verdünnt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen und die Waschlösung zweimal mit A-fcher nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 5,5^ g der gewünschten Verbindung als farbloses 01 erhalten.
IR (Film): 3^60 (breit), 1735, 1715, l600, I58O, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm.
n) (SR,9S,11R,12S)-9-Benzoyloxy-13-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1Ί,15,16!17,10,Ig,20-heptanorprostan-
• säuremethylester
Eine Lösung von 5,5^ g des nach der obigen Vorschrift erhaltenen Alkohols in 56 ml abs. Methylenchlorid wurde bei 5-10 C innerhalb von 20 Minuten zu einer Aufschlämmung von l8,7 g Collins-Reagenz in I70 ml abs. Methylenchlorid getropft. Nach einer Stunde Nachrühren in einer Argon-Atmosphäre wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml eines 1/l-Gemisches aus Äther und Pentan versetzt und dekantiert. Der Kolben wurde noch zweimal mit je 5OO ml des obigen Gemisches nachgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden dann dreimal mit je 50 ml 5°oiger Natriumcarbonat-Lösung, dreimal mit je 50 ml 5
:■::.- JZU ζ <+ο ι ~ 20 "
Schwefelsäure geschüttelt und anschliessend mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule (50g; Fliessmittel:Essigester/Hexan=2/8) filtriert. Man erhielt 4,6 g des gewünschten Aldehyds. IR (Film): 2720, 1735, 1715, l600, I58O, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm.
(l3E)-(8R,9S,HR,12R)-9-Benzoyloxy-l6,l6,19-J^i- - -■■ methyl-15-oxo-ll-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,l8-
prostadiensäuremethylester
Zu einer Suspension von 0,7^' g 50%igem (in 01 suspendiertem) Natriumhydrid in 90 ml frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Dimethoxyäthan wurden unter Argon bei Raumtemperatur 4,05- g des nach Beispiel .d) erhaltenen Phosphonats gelöst in ^5 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Nach Zugabe von 0,66 g (vorher im Vakuumsehrank 2 Stunden bei 50 C getrocknet) Lithiumchlorid wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Suspension auf -20 C abgekühlt und tropfenweise mit 7",H g des nach n) erhaltenen Aldehyds gelöst in 1^o ml abs.
Dimethoxyäthan, versetzt. Danach liess man die
Temperatur innerhalb von 5 Stunden von -20 auf 15 C steigen, um die Reaktionslösung dann noch 19 Stunden bei Raumtemperatur zu rühren. Bei -10 C wurden anschliessend tropfenweise 1,6 ml Eisessig sowie ca. 100 ml Wasser zugegeben. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige fünfmal mit Äther, vereinigte die organischen Phasen und wusch sie mit k%±ger Natriumbicarbonat -und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. . Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde
0R1G/NAL INSPECTED
am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde einer Reinigung durch Säulenchromatographie an Kiesel gel mit Hexan 150 - 100 % Essigester als Fließmittel unterworfen. Man erhielt 9il9 g der Titelverbindung.~"
IR (Film): 17^0, 1720', l695, I67O, I625, I6OO, I58O, I27O, 1105, IO6O, IO3O, 705/cm.
.p) (13E) - (8R, 9S , HR, 12R, lSS^-Benzoyldxy-lo,l6,J.9r "-MS"·' trimethyl-15-hydroxy-ll-( tetrahydropyran-2-yloxy) 13 ?18-prostadiensäuremethylester Zu einer auf -kO C gekühlten Lösung von 9»19 g des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Ketons in 180 ml abs. Methanol wurden portionsweise 3168 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 3t.-5 " Stunden Nachrühren bei -^O C wurden -ebenfalls bei dieser Temperatur-7,9 ml Eisessig zur Reaktionslösung getropft. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mit Methylenchlorid/Wasser versetzt, die abgetrennte Wasserphase mit festem Natriumchlorid versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Isomeren-Trennung erfolgte durch mehrfach wiederholte Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/20-^O % Essigester als Fliessmittel. Als unpolarstes Produkt wurden 2,02 g der Titelverbindung isoliert.
IR (Film): 3^00 (breit), 17*10, 1720, ΐ6θθ, 158Ο, 1275, 1120, IO3O, 1025, 710/cm.
q) (l3E)-8R,9S,HR,12R,15S)-9-Benzoyloxy-l6,l6,19- - ' tritnethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
13 , 18-prostadiensäuremethylester
Zu einer Lösung von -2- g des nach p-) erhaltenen
3ZUZ457
Alkohols in 60 ml abs. Methylenchlorid gab man bei Eisbadtemperatur 0 Λ5 ml Dihydropyran (frisch über Kaliumhydroxid destilliert) und 9 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 55 Minuten bei OC und extrahierte dann die vorher mit Methylenchlorid verdünnte Reaktionslösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan = 1/2 als Fliessmittel gereinigt. -Man erhielt 2,12 g der gewünschten Verbindung.
IR (Film): 17^0, 1720, l6O5, 15Ö5, 1275, 1115, 1080, 1020, 715/cm.
(l3E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-Hydroxy-l6,l6-rl9-' - :
trimethyl-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -13 , l8-
prostadiensäure
Eine Lösung von 2,32 g des nach q) erhaltenen Benzoats in 60 ml Methanol wurde mit 19 ml 2n Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und 26 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und zweimal mit je I50 ml eines Äther/Pentan-Gemisches extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Zitronensäure bis pH= 5 angesäuert und dreimal mit je I50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/5O-lOO?o Essigester als Fliessmittel gereinigt. Es wurden 1,^3'g der Titelverbindung erhalten.
IR (Film): 3^60, 2730, 266θ, 1730, 1710, II30, 1110, 1075, 102:?, 810/cm.
ORIGINAL INSPECTED
s) (l3E)-(8R,llR,12R,15S)-9-Oxo-l6,l6,19-trimethyl-ll,--0-15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,l8-prostadien-
■ säure
Zu einer auf -20 C gekühlten Lösung von 500 mg des nach r) erhaltenen Alkohols in XO ml Aceton gab man 0,63-ml: Jones-Reagenz und rührte k3 Minuten bei dieser Temperatur nach. Anschliessend versetzte man mit 0,8 ml Isopropanol, rührte weitere 10 Minuten, verdünnte mit kaltem Äther, wusch dreimal mit kalter gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat und engte im Vakuum ein. Nach Filtration über einer Sep-Pack-Fertigsäule wurden kk2 mg erhalten.
IR (Film): 2730, 266O, 17^0, 1710, 1105-, 1079, 1025, 810/cm.
t) (l3E)-(8R,llR,12R,15S)^l,15-I>ihydroxy-l6,l6,19-trimethyl-
9-0X0-I3 ,18-proBtadiensäure "
Die nach der oben angegebenen Vorschrift erhaltenen ^2 mg wurden 2k Stunden in "9 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) bei Raumtemperatur gerührt...-mechliessend engte man bei Raumtemperatur mehrere Male mit Benzol im Ölpumpenvakuum ein. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/O-10% Methanol als Fliessmitt.el gereinigt. Man erhielt 12Vmg der Titelverbindung.
IR (Film): 3^20, 2730, 267O, 17^0", 1710, 1075, 975/cm.
u) (l3E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9-Benzoyloxy-l6,l6,19- "~r trimethyl-15-hydroxy-ll- (tetrahydropyran-2-yloxy) -
13 ,18-prostadiensäuremethylester
Bei der Natriumborhydrid-Reduktion des Ketons nach p) wurden neben den 2^02 g ß-Alkohol sowie 0,7 g oc/ß-Gemisch ^,28 g der Titelverbindung als polares
J <L XTL Μ·" Ό Γ
Produkt von der Säule eluiert.
IR (Film): 3^00 (breit), 17^0, 1720, l600, 1575,.
1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm.
v) (13E)-(8R,9S1IlR,12R,15S)-9-Benzoyloxy-l6,16,19-
■trimethyl-11,15-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy) -13 , l8-
prostadiensäuremethylester \
Analog der für die Darstellung des 15-ß-Isomeren in q) angegebenen Vorschrift wurden durch Umsetzung von k,28" g des in der vorigen Reaktionsstufe angefallenen Alkohols mit 0,96 ml Dihydropyran und 11 mg^ - e-· p-Toluolsulfonsäure (Reaktionszeit: 75 Minuten) nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Hexan = 1/3 als Fliessmittel A-, 3 ^ g der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. IR (Film): 17^0, 1720, l600, 1585, 1275, 1115, 1075, 102 0, 715/cm.
w) (l3E)-(8R,9S,llR,12R,15H)-9-Hydroxy-l6,l6,19-tri-.
methyl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13,lS-
prostadiensäure
Analog der für die Darstellung des 15ß-Isomeren in r) angegebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von ^,3 gdes Beispiels v.) mit 38,3" ml 2n Kaliumhydroxid-Lösung nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan/50-100?i Essigester als Fliessmittel 2,8.-= g der Titelverbindung erhalten.
IR (Film): 3450, 2730, 266θ, 1730, 1710, 1130, 1110, ι , " 1075, 1025 , 810/cm.
x) (13E)-(8R1IlR, 12R, 15.R)-9-0xo-l6,lD,19-trimethy 1-
11^15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -1?. ,l8-prosta-
diensäure
500 mg des in der vorigen Reaktionsstufe erhaltenen Alkohols wurden analog der für die Darstellung des
ORIGINAL INSPECTED
entsprechenden 15ß-Isomeren in s) angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhielt JfIO mg der Titelverbindung.
IR (Film): 2730, 2770, 17^0, 1710, 1110, 1075, 1020, 810/cm.
y) (13E)-(8R,llR,12R,15ß)- !!,lS-Dihydroxy-löaßilS-triinethyl-9-oxo- 13 ιl8-prostadiensäure
Analog der für die Synthese des 15ß-Isomeren in x) angegebenen Vorschrift wurde durch Umsetzung von kl.0 mg der in der vorigen Reaktionsstuie erhaltenen Verbindung die Titelverbindung (110 mg).
IR (Film): 3^00, 2730, 266θ, 17^0, 1710, 1075, 975/cm.
COPY

Claims (3)

  1. Patentansprüche
    I.j) (13E)-(8R,11R,12R,15 E)-ll,"i5-Dihydfoxy-l6,16-19-trimethyl-9-0x0-13 j 18-prostadiensäure und deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung von (13E)-(8R,11R,12R, 1 11 ,15-Dihydroxy-16,16,ig-trimetkyl-g-oxo-^ilö-prostadi-©»-. säure, dadurch gekennzeichnet, daß man (8R,9S,11R,12S)-9-Benzoyloxy-13-oxo-11-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i4,15, l6,17»1Ö,19»20-heptanor-prostansäuremethylester mit ^-(!,l^-trimethyl^-pentenylj^-oxoäthanphosphonsäuredimethylester umsetzt und anschließend die 15-Ketogruppe reduziert und mit Dihydropyran schützt, die 9-Hydroxygruppe nach Freisetzung oxidiert, vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
  3. 3.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil (13E)-(8R, 11R, 12R, ^Rj-lia^-Diiiydroxj^Ao-^a^-trimethylrg- ._:- -. ;_ oxo-13,18-prostadiensäure zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten.
DE19823202457 1981-02-13 1982-01-22 (13e)-(8r,11r,12r,15r)-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadiensaeure sowie deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE3202457A1 (de)

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