DE3152555C2

DE3152555C2 -

Info

Publication number: DE3152555C2
Application number: DE3152555T
Authority: DE
Inventors: Reginald M Taylor; Alan J Brock
Original assignee: Individual
Current assignee: Glyzinc Pharmaceuticals Ltd Perth Westaus Au
Priority date: 1980-11-24
Filing date: 1981-11-18
Publication date: 1991-01-03
Also published as: DE3152555T1; GB2101132B; GB2101132A; FR2494583A1; FR2494583B1; WO1982001867A1; JPH0256337B2; JPS57501783A

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur topischen Anwendung auf die Haut auf die Grundlage von Zinksalzen, Glycerin und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.

Es ist wohlbekannt, daß für Zellteilung und Gewebe-Wiederherstellung sowie für andere Stoffwechselprozesse zumindest einige Spurenelemente notwendig sind, aber es hat stets das Problem bestanden, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem die Spurenelemente am notwendigen Einsatzpunkt in verwendbarer Form aufgebracht oder zugeführt werden können, bei gleichzeitig vernachlässigbarer System-Toxizität. Insbesondere ist zur Zellteilung und Gewebe-Wiederherstellung das Metall Zink in Form eines Spurenelementes notwendig und besitzt in vielen seiner Verbindungen eine bekannte leicht bakterizide und fungizide Wirkung auf der Haut. Wiederum besteht das Problem darin, das Metall am gewünschten Einsatzpunkt in einer verwendbaren Form aufzubringen.

Aus der US-PS 41 60 821 ist eine Glycerinlösung von Zinkchlorid oder einem anderen pharmazeutisch annehmbaren Zinksalz, das in Glycerin löslich ist, bekannt, die zur Therapie von Gingvitis eingesetzt werden kann.

Kristalline Metall-Glycerin-Komplexe wurden zuerst in einer Veröffentlichung im Australien Journal of Chemistry, Band 23, 1970, S. 1963 beschrieben, wobei in dieser Veröffentlichung das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und einige ihrer physikalischen Eigenschaften angegeben sind. Diese Verbindungen bilden sich während des Erhitzens von teilchenförmigen Metalloxiden, -hydroxyden oder -salzen mit Glycerin bei Temperaturen von etwa 120°C oder mehr. Die physikalische Struktur der resultierenden Chelat-Verbindungen zeigt im allgemeinen eine plattenartige Morphologie, wodurch sie sich talkumähnlich anfühlen und gleitfähig sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zu schaffen, mit dem das Spurenelement Zink gezielt und in pharmazeutisch wirksamer Weise auf zu behandelnden Hautpartien aufgebracht werden kann.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die im Kennzeichen des Hauptanspruchs angeführten Merkmale gelöst.

Besonders vorteilhafte Ausführungsformen ergeben sich dabei aus den Unteransprüchen.

Die Erfindung stellt somit ein Mittel zur Verfügung, das zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung bestimmter Hautkrankheiten und -irritation dient. Mit dem erfindungsgemäßen Mittel ist es erstmals möglich das Spurenelement Zink gezielt auf betroffene Hautpartien aufzutragen. Dabei werden die Eigenschaften des Zink-Glycerin-Komplexes während des Herstellungsverfahrens so gesteuert, daß man eine Verbindung erhält, die sich aufgrund ihrer spezifischen Eigenschaften besonders zur topischen Anwendung auf der Haut eignet, während die vorteilhaften physikalischen Eigenschaften erhalten bleiben.

Jedes Zinksalz oder jede Zinkverbindung, die sich beim Erhitzen auf Temperaturen zwischen etwa 200 und 300°C zu ZnO zersetzt, wird die entsprechende Verbindung bilden. Ein Beispiel hierfür ist die Bildung eines Zink-Glycerin-Komplexes beim Erhitzen von Zinkacetat und Glycerin über die Lösungsphase.

Es hat sich gezeigt, daß dann, wenn Zinkoxid mit Glycerin umgesetzt wird, ein Reaktionsprodukt entsteht, das entweder allein oder in Kombination mit anderen Substanzen als pharmazeutische Verbindung hochgeeignet ist, insbesondere dann, wenn hohe Gleitfähigkeit erwünscht ist, wobei sich bei Untersuchung der Verbindung mittels Elektronenmikroskop gezeigt hat, daß diese aus Kristallen unterschiedlicher Größe besteht, die bei richtiger Herstellung von großen hexagonalen Kristallen bis zu relativ kleinen hexagonalen Kristallen reichen, wobei die Kristalle in der bevorzugten Formulierung Plättchen mit relativ geringer Dicke und geringer Reibung zwischen den Plättchen sind, so daß diese Plättchen leicht übereinander gleiten, um so eine dünne, aber wirksame Überdeckung einer behandelten Oberfläche zu liefern. Dieser Effekt wird durch die Schwankung in der Größe der Plättchen unterstützt, da sich kleinere Kristalle in die Zwischenräume zwischen größeren Kristallen einpassen können und damit ein hochwirksamer Schutz zur Verfügung gestellt wird.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung, die Ausführungsbeispiele anhand der Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigt:

Fig. 1 eine graphische Darstellung, die aufgrund einer Fotographie von Zink-Glycerin-Kristallen angefertigt wurde, bei 9000facher Vergrößerung, und

Fig. 2 eine entsprechende Darstellung eines Kristalles zur Veranschaulichung seiner plättchenartigen Natur, bei 1800facher Vergrößerung.

Fig. 1 zeigt einen großen Kristall 1, mittelgroße Kristalle 2 und ein Spektrum weiterer Größen bis hin zu kleineren Kristallen 3, wobei aber alle Kristalle länglich hexagonale Konfiguration mit relativ geringer Dicke zeigen.

Diese Kristalle können entweder aus Zinkoxid oder Zinkacetat durch Umsetzung mit Glycerin hergestellt werden, wobei jedoch bevorzugt Zinkoxid eingesetzt wird, da es die dargestellten Plättchen liefert, während das durch Ausfällung aus Lösung von Zinkacetat in erhitztem Glycerin gebildete Produkt zusätzliche Teilchen aufweisen kann, deren Größe und Form der Gleitfähigkeit insgesamt abträglich sein kann.

Der Zink-Glycerin-Komplex scheint der allgemeinen Formel C₃H₆O₃Zn zu entsprechen, wobei er am geeignetsten durch Erhitzen von Zinkoxid in Glycerin auf hohe Temperaturen unter starkem Rühren gebildet wird.

Während der Reaktion von Glycerin zur Bildung von CH₂-O-Zn-Bindungen wird Wasser abgespalten, das aus dem System entfernt werden muß. Im Verlaufe dieser Reaktion wird die Suspension stark viskos.

Geeigneterweise werden 80 bis 100 g feines kolloidales Zinkoxid in 1000 g Glycerin eingesetzt, wobei das überschüssige Glycerin zurückgewonnen wird, nachdem sich der Basis-Komplex gebildet hat.

Alternativ dazu kann Zinkacetat eingesetzt werden, da es sich in heißem Glycerin löst und das gebildete Präcipitat das erwünschte Produkt ist. In beiden Fällen ist allerdings starkes Rühren notwendig, um ein Produkt mit im allgemeinen kleiner Partikelgröße herzustellen, bei bevorzugter Variation in der Kristallgröße, das sich talkumähnlich, aber nicht fettig anfühlt.

Das Reaktionsgemisch sollte etwa 1 Stunde auf 260°C gehalten werden, um sicherzustellen, daß die Reaktion abgeschlossen ist. Die erhöhte Viskosität wird im Temperaturbereich zwischen 195-220°C beobachtet. Das Material kann länger als 1 Stunde auf Maximaltemperatur erhitzt werden, wenn immer noch restliches Zinkoxid vorhanden ist. Die Suspension wird dann auf unter 50°C abgekühlt, anschließend mit Wasser verdünnt und abgenutscht. Anschließend wird es mit 96%igem Ethanol und schließlich mit Aceton gewaschen und im Vakuum oder in einem Ofen bei 50-60°C getrocknet.

Im kommerziellen Herstellungsmaßstab kann die Suspension des Komplexes in überschüssigem Glycerin mit Ethanol verdünnt werden, wobei dieses während des nächsten Verfahrensschrittes abdestilliert wird, bevor weiteres Zinkoxid zugegeben und das Verfahren wiederholt wird.

Der theoretische Zinkgehalt im getrockneten Produkt beträgt 42,06%.

Herstellung Beispiel 1

Ein Dreihals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Auslaß für flüchtige Nebenprodukte wurde mit Glycerin (500 g, 5,43 Mol) beschickt. Das Reaktionsgefäß wurde gleichmäßig über einen äußeren Mantel auf 220°C unter Rühren erhitzt, und Zinkoxid (50 g, 0,614 Mol) wurde bei dieser Temperatur in kleinen Portionen unter starkem Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Temperatur vorsichtig auf 260°C erhöht und bei dieser Temperatur 1 Stunde lang stark gerührt. Man ließ die Reaktionsmischung anschließend auf Raumtemperatur abkühlen und goß die Aufschlämmung in Wasser (2 Liter). Die Mischung wurde sodann durch einen Buchner-Trichter gefiltert (Whatman No. 1-Filterpapier) und der Rückstand mit Alkohol (95%, 300 ml) und Aceton (200 ml) gewaschen und anschließend im Ofen (60°C) 4 Stunden lang getrocknet. Ein fein verteilter farbloser und geruchloser Feststoff mit charakteristisch schlüpfrigem Griff wurde erhalten.

Die Partikelgröße bewegte sich zwischen 10 und 20 µm. Die Partikel bestanden aus plättchenartigen Kristallen mit hexagonaler Morphologie. Die Ausbeute betrug 86 g oder 90% (theoretische Ausbeute: 95,45 g). Das IR-Spektrum war identisch mit Literaturwerten. Der tatsächliche Zinkgehalt wurde zu 43,56% bestimmt (theoretisch 42,06%).

Beispiel 2

Glycerin (500 g, 5,43 Mol) wurde in einen großen Becher gegeben, in den ein Thermometer und ein mechanischer Rührer für hohe Beanspruchungen gehängt wurden. Das Rührblatt war derart ausgelegt, daß es sich kurz oberhalb der Bodenfläche des Bechers drehte, wodurch ein sehr effizientes Mischen sichergestellt wurde.

Das Glycerin wurde unter Rühren auf 120°C erhitzt. Zinkoxid (50 g, 0,614 Mol) wurde bei dieser Temperatur zugegeben. Es bildete sich eine gut dispergierte Suspension. Anschließend wurde die Mischung langsam unter starkem Rühren aus 260°C erhitzt. Während des Erhitzens wurden zwei Viskositätsänderungen beobachtet. Die erste bestand in einem Verfestigen der Reaktionsmischung auf eine fast pastöse Konsistenz, anschließend wurde die Reaktionsmischung nach weiterem Erhitzen weniger viskos.

Die Reaktionsmischung wurde unter starken Rühren bei 260°C eine Stunde lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend in Wasser (3 Liter) gegossen und durch einen Buchner-Trichter gefiltert. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgenommen, gefiltert, mit Aceton gewaschen und in einem Ofen bei mäßiger Temperatur getrocknet. Die Ausbeute betrug 89 g oder 93% (theoretische Ausbeute: 95,45 g).

Die nach diesem Verfahren hergestellten Kristalle bestanden aus einer Mischung von kleinen hexagonalen Plättchen (10 µm) und länglichen Kristallen.

Beispiel 3

Durchführung wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Zinkacetat (50 g, 0,23 Mol) statt Zinkoxid eingesetzt wurde. Das Produkt wurde wie oben isoliert. Die Ausbeute betrug 85%. Die Teilchengröße bewegte sich zwischen 10 und 70 µm, während die Kristalle ein Gemisch von Knäueln länglicher Fäden und Plättchen darstellen.

Beispiel 4

Durchführung wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, das Zinkacetat (50 g, 0,23 Mol) vor Erhitzen der Reaktion zur Lösung gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin auf 260°C erhitzt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang stark gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug 85% und die Teilchengröße bewegte sich zwischen 10 und 100 µm; die Kristalle stellten eine Mischung länglicher Fäden und Plättchen dar.

Bei Durchführung des Verfahrens wurde festgestellt, daß die Reaktion von Zinkoxid mit Glycerin unterhalb von 210°C nur langsam verläuft, bei 220°C aber sehr schnell. Ein Verhältnis von 1 : 10 von Zinkoxid zu Glycerin stellte sich als besonders günstig heraus, obwohl dies nicht das einzig mögliche Verhältnis darstellt. Da der Zink-Glycerin-Komplex in Wasser und organischen Lösungsmitteln in hohem Maß unlöslich ist, können diese Kristalle nicht aus Lösung umkristallisiert werden. Die einzigartigen Eigenschaften des Zink-Glycerin-Komplexes stehen jedoch teilweise mit seiner kleinen, aber variierenden Kristallgröße und Kristallform im Zusammenhang, wobei das Produkt, daß durch Reaktion von Zinkacetat und Glycerin hergestellt wird, größere Kristalle liefert als bei Reaktionen von Zinkoxid mit letzterem. Um sich an die unterschiedlichen Bedingungen verschiedener therapeutischer und prophylaktischer Behandlungen anzupassen, könne weitere Substanzen als Zumischungen oder als Mittel zur Herstellung weiterer Reaktionsprodukte zugegeben werden. Beispielsweise kann eine wäßrige Kupfersalzlösung zum Zink-Glycerin-Komplex zugegeben werden, um geringe Mengen Zink im Komplex durch Kupfer zu ersetzen, wodurch eine Farbänderung sowie die Fähigkeit auftritt, Kupfer in Spuren, mit Haut in Kontakt zu bringen, wenn es als Salbe eingesetzt wird.

Beispiel 5

Eine verdünnte neutrale Lösung von Kupfer(II)-chlorid wurde mit einer kleinen Menge Zink-Glycerin-Komplex geschüttelt, die Mischung durch einen Buchner-Trichter gefiltert und der Rückstand nacheinander mit Alkohol und Aceton gewaschen. Das gebildete Produkt hatte eine blaue Farbe.

Ein weiteres Beispiel besteht in der chemischen Absorption geeigneter Farbstoffe durch Zink-Glycerin-Komplex, wodurch eine entsprechende Färbung auftreten kann, wenn das Präparat ohne Zerstörung seiner Gleitfähigkeit oder seiner taktilen Eigenschaften, welche die ursprüngliche Zinkverbindung für spezielle Anwendungen vorteilhaft macht, auf die Haut aufgebracht wird.

Beispiel 6

Ein bräunlicher Zink-Glycerin-Komplex wurde durch Zugabe von certolake erythrosin (0,1 g) und certolake tartrazin (0,4 g) zu Zinkoxid (40 g) vor Reaktion mit Glycerin in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhalten.

Die Verwendung des Zink-Glycerin-Komplexes für topische Anwendung ist nicht auf seine Kombination mit Metallkationen oder Farbstoffen begrenzt, wie in den obigen Beispielen beschrieben, sondern umschließt alle Komplexe, die spezifische Reaktionen für Hautkrankheiten zeigen sowie alle Komplexe, die für die Verwendung in kosmetischen Anwendungen bevorzugt, weil sie mit dem Zink-Glycerin-Komplex reagieren und sich binden können, wobei sie nicht seine wesentliche Struktur und die erwünschten Eigenschaften zerstören.

Formulierung Beispiel 7 Rasierseife

Folgende Bestandteile werden zusammengemischt und ab 60°C erhitzt (A):

Glycerinmonostearat\|10 g
Lanolin	3 g
Glycerin	3 g
Stearinsäure	2 g

Kaliumhydroxid und Wasser werden in folgendem Verhältnis zusammengemischt und auf 60°C erhitzt (B):

Kaliumhydroxid\|0,1 g
Wasser	71,9 g

(A) und (B) werden vermischt und gerührt, bis die Temperatur 45°C erreicht. Dann werden 5 g Zink-Glycerin-Komplex hinzugegeben und gerührt, bis Raumtemperatur erreicht ist.

Aufgrund seiner Deckkraft, seiner Haftung auf der Hautoberfläche und seinem Schwermetallgehalt, kann diese Rasierseife die Durchlässigkeit gegenüber UV-Strahlung in bestimmten Wellenlängenbändern verringern; es wird daher angenommen, daß die erfindungsgemäße Rasierseife die Auswirkungen unterschiedlicher Hautkrankheiten, die bei so einer Bestrahlung auftreten, verbessern können, während sie die Eigenschaften unauffälliger kosmetischer Anwendungen zeigen.

Beispiel 8 Sonnenschutz

Es werden folgende Bestandteile zusammengemischt und erhitzt, bis die Mischung geschmolzen ist (A):

Oleinsäure\|0,5 g
Erdnußöl	21,5 g
Lanolin	17,5 g

Hierzu werden 32 g Zink-Glycerin-Komplex gegeben, das Gemisch wird gerührt, und 28,5 g Calciumhydroxidlösung B. P. werden portionsweise hinzugegeben. Man rührt weiter, bis eine dicke Creme entstanden ist.

Für die von dieser Erfindung umfaßten Anwendungsmöglichkeiten ist es vorteilhaft, wenn diese Verbindungen und insbesondere der Zink-Glycerin-Komplex mit ausgeprägten hexagonalen Platten-Morphologie gebildet werden, mit Partikelgrößen, gemessen als Durchmesser der plättchenartigen Partikel, von mehr als 6 µm.

Diese Morphologie und Partikelgröße verbessern die Bedeckung der und die leichteren Anwendung auf den Hautoberflächen. Die Erfindung umfaßt jedoch die Anwendung dieser Verbindung für die angegebenen Einsatzzwecke unabhängig von Teilchengröße und Morphologie. Diese Plattenmorphologie würde die Neigung zu Reizungen der Atemwege verringern, die manchmal durch Einatmen nadelförmiger feiner pulverartiger Substanzen auftritt.

Die Vorteile dieser Verbindungen und insbesondere des Zink-Glycerin-Komplexes für die von der Erfindung umfaßten Anwendungsgebiete beruhen auf der plättchenförmigen Morphologie der Partikel, ihrer Hautbedeckungs- und Adhäsions-Eigenschaften, ihrer relativen Unlöslichkeit in Wasser und üblichen organischen Lösungsmitteln, dem Ausweisen eines hydrophoben Charakters, der anscheinend das Zurückhalten von Hautfeuchtigkeit erlaubt, und ihrer offensichtlichen Fähigkeit, die Wirkung von Pilzen, Schimmelpilzen und Bakterien zu verringern, eine Eigenschaft, die viele organische und anorganische Zinksalze besitzen.

Man hat festgestellt, daß der Zink-Glycerin-Komplex bei der Behandlung und Verhinderung von ammoniakalischer Dermatitis wirksam ist (Verätzungen im Genitalbereich von Kleinkindern, die von freigesetztem Ammoniak stammen, das durch die Zersetzung von Urin freigesetzt wird - Windelrash), bei der Behandlung von Pruritis, insbesondere bei Personen die ans Bett gefesselt oder unbeweglich sind, bei der Milderung von Psoriasis, bei der Behandlung und Verhinderung pilzbedingter oder bakterieller Zersetzung von Gewebe und den entstehenden Gerüchen, bei derartigen Beschwerden, wie Tinea pedis, auftreten, und bei der Verhinderung von industrieller Dermatitis, die durch spezielle Umgebungsbedingungen hervorgerufen wird. Man nimmt auch an, daß die Eigenschaften dieser Verbindung sie für die Behandlung von Ichthyosis wirksam machen.

Das erfindungsgemäße Mittel ist nicht nur auf die obengenannten therapeutischen und prophylaktischen Anwendungen begrenzt, sondern umschließt alle weiteren Verwendungen dieser Verbindung, wenn sie mit weiteren therapeutisch wirksamen Substanzen umgesetzt oder gemischt wird.

Claims

1. Mittel zur topischen Anwendung auf der Haut auf der Grundlage von Zinksalzen, Glycerin und ggf. üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel als Wirkstoff einen Zink-Glycerin-Komplex mit folgender allgemeinen Formel: C₃H₆O₃Zn mit plättchenartiger Morphologie und im wesentlichen hexagonalen Kristallen relativ geringer Dicke und hoher Gleitfähigkeit enthält, welche als Reaktionsprodukt zwischen Zinkoxid oder Zinkoxid liefernden Zinksalzen und Glycerin in einem Temperaturbereich zwischen 120 und 300°C herstellbar ist.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Zink-Glycerin-Komplex eine Partikelgröße zwischen 10 und 100 µm aufweist.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine geringe Menge des Zinks im Komplex durch Kupfer ersetzt ist.