DE3144689A1

DE3144689A1 - Antivirusmittel

Info

Publication number: DE3144689A1
Application number: DE19813144689
Authority: DE
Inventors: Ei Tokyo Mochida; Haruo Funabashi Chiba Ohnishi; Yasuo Kawaguchi Saitama Suzuki; Kazuo Kogenei Tokyo Yamaguchi
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-11-10
Filing date: 1981-11-10
Publication date: 1982-07-22
Also published as: JPS5817167B2; JPS58914A; FR2493702A1; JPS5781411A; GB2090136B; GB2090136A; FR2493702B1

Description

MÜLLER - BOBiJ · BEUFEL · SCHÖN · HEHTEL

PATENTANWALTS BXXBOFBAN PATENT ATTOHHETS

DR. WOLFGANO MÜLLER-BOR6 (PATENTANWALTVON 1927 - 1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS.

M 3671

HOCHIDA SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, 1-7, Yotsuya, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan

Antivirusmittel

O MÜNCHEN 86, SIEBERTSTR. 4 · POB 860720 ■ KABEL: MUGBOPAT · TEL. (089) «74003 ■ TELECOPIER XEROX 400 · TELEX !5-24285

31U689

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Antivirusmittel und befaßt sich insbesondere mit Antivirusmitteln, die Aminosulfonylhalogenc benzoesäurederivate oder deren Salze enthalten, wobei diese Mittel wirksam für die therapeutische Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten sind, die auf Viren zurückgehen, beispielsweise Infektionen der oberen Atmungswege, Pneumonien, Bronchitis etc.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Viruskrankheiten unter Einsatz dieser Mittel.

Impfstoffe, die zur Bekämpfung von Viruskrankheiten eingesetzt werden, wirken langsam, wobei sie nur auf einen präventiven Einsatz beschränkt sind. Da ferner die Antigenizität der jeweiligen Viren sich oft ändert, ist die Wirkung von Impfstoffen nicht ausreichend.

2Q Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, pharmazeutische Mittel zu finden, die schnellwirkende therapeutische Wirkungen zeigen.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivate den vorstehenden Anforderungen genügen.

Die Erfindung betrifft daher pharmazeutische Mittel mit einer Antivirusaktivität, die Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederi-2Q vate enthalten und wirksam für die therapeutische Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten sind, die auf Viren zurückgehen, wie Infektionen der oberen Atmungswege, Pneumonien, Bronchitis etc.

Ferner befaßt sich die Erfindung mit einem Verfahren zur Behandlung von Viruskrankheiten unter Einsatz dieser Mittel.

-A -

Nähere Einzelheiten gehen aus der folgenden Beschreibung hervor.

Die Erfindung betrifft Antivirusmittel, die als Wirkstoffe Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivate der Formel (I)

COOH

SO N^ ^X (I)

10 _x

worin X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Amino oder Nitro stehen, R₁ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, R₂ Wasserstoff, Amino, Niedrigalkyl, Hydroxyalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl, Guanyl, Guanidino, üreido, Oxamoylamino oder chlorsubstituiertes Pyridazinoamino versinnbildlicht, oder R^ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom in der Formel eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden können, in weleher die Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoffatom oder nichtsubstituiertes oder Niedrigalkyl-substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein können, oder Salzen davon enthalten.

Die Verbindungen, welche die Hauptbestandteile der erfindungsgemäßen Antivirusmittel sind, können wie folgt hergestellt werden. Halogenbenzoesäure wird in Chlorsulfonsäure zur Gewinnung von Chlorsulfonylhalogenbenzoesäure erhitzt (GB-PS 8 961 137). Die dabei erhaltene Chlorsulfonylhalogenbenzoesäure wird mit einem Amin der Formel

bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, THF, Chloroform, Dichlormethan, Benzol etc. oder in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser mit einem dieser organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Desoxidationsini ttels , beispielsweise einer anorganischen Base, wie

3U4689

Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat/ Natriumbicarbonat oder dgl., oder einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin und dgl., oder durch Verwendung von

V₂

als solchem als Desoxidationsmittel/ umgesetzt.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der auf diese Wei se erzeugten Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivate gehen aus der Tabelle I hervor.

Tabelle I

Physikalisch-chemische Eigenschaften "Zers." bedeutet "Zersetzung"

Verbindung

Schmelzpunkt, ⁰C Eigenschaften

3-Ämincsulfcaiyl--4-fluorbenzoesäure S-Andjiosulfcnyl-^chlQrbenzcesäure S-Äininosulfcnyl-^brcitibenzcesäure S-Aninosulfonyl-^jodbenzoesäure

4K3ilor-3-nethylarninosulfonyl-

benzoesäure

4-CMor-3-et±ylaminosulfonylbenzcesäure

4H^hlor-3-d±tnethylaminosulfc(nyl-

benzoesäure

237 - 238

260 - 263

268 - 270

273 - 276

236,5 - 239

190,5 - 192,5

248,5 - 249,5 Weißes kristallines Pulver; unlöslich in Benzol, Hexan; löslich in heißem Wasser, Methanol

Weißes kristallines Pulver; unlöslich in Benzol, Hexan; löslich in heißem Wasser, Methanol

Weißes kristallines Pulver; unlöslich in Benzol, Hexan? löslich in heißem Wasser, Methanol

Weißes kristallines Pulver; unlöslich in Benzol, Hexan; löslich in heißen Wasser, Methanol

Tabelle I

(Fortsetzung)

Verbin
dung

Schmelzpunkt, ⁰C

Eigenschaften

8 4-Chlor-3-itiethoxyaininosulfonylbanzoesäure

9 4HZhlor-3-hyä^xyethylamincsulfonyl~ banzoesäure

10 4-Chlor-3-N-methylhydroxyethylaininosulfonylbenzoesäure

11 4-Chlor-3-hydrazinosulfonylbenzcesäure

12 4-Chlor-3-isopropylaitiinosulf ony !benzoesäure

13 3-Anilinosulfonyl-4-chlorbenzcesäure

14 4-Chlor-3-/2-(G-chlorpyridazin-S-yl)-hydrazino-1-yl/sulfonylbenzcesäure

15 4-Ch.lor-3-nior£diolinosulfony lbenz oes äure

16 4-Chlor-3- (pyrrolidinyl-1 -sul fony 1) benzoesäure

17 4-Chlor- 3- (4-methylpiperazixi-1 -y 1) sulfony!benzoesäure

18 2-Amincr-5-arainosulfonyl-4-chlorbenzoesäure

19 5-Aniijrosulfonyl-4-chlor-3-nitrobenzoesäure

20 5-Äminosulfonyl-4-chlor-2~fluorbenzoesäure '

. 205 - 206	Weißes Hexan;
177 - 178	Weißes Hexan;
155,5 - 156,5	Weißes Hexan;
286,5 - 288 (Zers.)	Weißes Hexan;
189 - 191	Weißes Hexan;
208 - 210	Weißes Hexan;
186 - 188	Weißes Hexan;
187 - 189,5	Weißes Hexan;
237 - 239	Weißes Hexan;
120 - 121	Weißes Hexan;
> 300	Weißes Hexan;
234 - 236	Weißes Hexan;
242 - 245	Weißes Hexan;

kristallines Pulver; unlöslich in Benzol, löslich in heißem Wasser, Methanol

kristallines Pulver, unlöslich in Benzol, löslich in heißem Wasser, Methanol

kristallines Pulver; unlöslich in Benzol, löslich in heißem Wasser, Methanol

-P--CD OO CD

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbin dung

Schmelzpunkt, ⁰C

Eigenschaften

21 22 23 24 25 26 27 28 29

benzoesäure

5-Ämnosulfanyl-2-broin-4-chlorbenzoesäure

5-ÄmiiiOSulf^onyl-2,4-dichlorbenzoesäure

3-Aniincsulfcaiyl-4_/5-dichlorbenzoesäure

2,4-Didü.or-5-guanidinosulfonylbenzoesäure

2,4~Dic^co^5-guanidinoaminosulfcsiylbenzoesäure

2,4-Dichlca:-5-seinicarbazidsulfonylbenzoesäure

2,4-Dichlca:-5-(2-oxamoylhydradincrr

sulfonyl}benzoesäure

S-ÄmiBOsulfonyl-S-chlorbenzoesäure 3-Aminosulfonyl- 5-broiribenzoesäure 2-Aminosulfonyl-5-chlorbenzoesäure

245 - 248	Weißes Hexan;
220 - 234	Weißes Hexan;
232 - 233,5	Weißes Hexan;
266 - 268	Weißes Hexan;
252 - 254	Weißes Hexan;
198 - 199 (Zers.)	Weißes Hexan;
220 (Zers.)	Weißes Hexan;
217 - 219 (Zers.)	Weißes Hexan;
242 - 243	Weißes Hexan;
241 - 244	Weißes Hexan;
162 - 163,5	Weißes Hexan;

kristallines Pulver; unlöslich in Benzol, löslich in heißem Wasser, Methanol

/IO -· ···· --- 31U689

mm ST .-m

Die auf diese Weise hergestellten Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivate können in pharmazeutisch verträgliche Salze umgewandelt werden. Die Salze können aus dem Natriumsalz, Kaliumsalz, Lithiumsalz, Ammoniumsalz, Kalziumsalz, Bariumsalz etc. bestehen.

Nachfolgend werden die Wirkung, die Sicherheit, die Applikationsmethode und die Dosierung der auf diese Weise erhaltenen Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivate erläutert. 10

Versuchsbeispiel 1. Antivirusaktivität in gezüchteten Zellen

Die Antivirusaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nach der Methode von Marks (Antimicrob, Agents Chemother., Band 6, Seiten 34 - 38, 1974) beschrieben.

Eine Einschichtkultur aus MDCK-, Vero- und HEL-Zellen wird mit 0,1 ml einer reihenmäßig 10-fach verdünnten Lösung des Virus in einem Eagle-Medium (Eagle's minimum essential medium), das mit 0,1 oder 0,2 % Rinderserumalbumin ergänzt worden ist, 1 h nach der Behandlung mit 0,1 ml der Lösung der Verbindung beimpft. Nach einer Bebrütung während 2 oder 3 Tagen bei 37⁰C in einer 5 %igen CO₂-Atmosphäre wird die zellpathologische Wirkung, die durch die 100 TCID₁-- des Virus induziert worden ist, unter einem Mikroskop beobachtet. Die minimale inhibierende Konzentration der Verbindung wird als die geringste Konzentration der Verbindung definiert, die eine vollständige Inhibierung gegenüber der zellpathologischen Wirkung zeigt, die durch den Virus induziert wird. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor.

Tabelle II

In vitro-Antivirusaktivität

\ Virrit».	Minimale inhibierende Konzentration ^g/ml)	Influenza A2 (Kumamoto)	Parainfluenza Typ 3	Rhino	Coxsackie Typ B₅	ECHO
Ver-\ bindung \	Influenza Ao (WSN)	30	300	300	>300	>300
1.	30	30	300	300	>300	>300
2	30	100	300	300	>300	>300
3	100	100	300	300	>300	>300
4	100

CD OO CO

3HA689

Versuchsbeispiel· 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wird die minimale inhibierende Konzentration der erfindungsgemäßen 5 Verbindungen, die vollständig die zellpathologische Wirkung inhibiert, die durch die 10 TCID₅₀ des Virus induziert wird, untersucht. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor.

Die eingesetzten Viren waren folgende:

Influenza Α_Λ Α

Influenza A. B

Influenza A₂ · C

Influenza B D

Parainfluenza Typ 3 E

ECHO F

Coxsackie Typ B₅ G 25

Rhino H

Atmungswegevirus I

Vesicularstomatitis J

- yr-

3UA689

Tabelle III

In vitro-Antivirusaktivität

	Minimale	A	B	inhibierende ]	D	E	•konzentration (μ	G	H	ig/ml)	J
bindung /\	30	300	C	300	300	F	100	300	I	300
5	30	300	300	300	300	300	300	300	300	300
6	30	300	300	300	300 ·	300	300	300	100	300
7	30	300	300	100	300	300	300	300	300	300
8 -	30	300	300	300	100	300	300	300	300	300
9	30	300	100	300	300	300	300	300	100	300
10	10	300	300	loo	300	100	300	300	300	100
11	30	100	100	300	300	300	300	300	300	300
12	30	300	300	300	300	300	100	300	300	300
13	30	300	300	300	300	300	300	300	300	300
14	30	300	300	300	300	100	300	300	300	3ΰΟ
15	30	300	300	300	300	100	100	300	300	300
16	10	100	300	100	300	300	100	300	300	300
17	30	100	300	300	300	300	300	300	300	300
18	30	300	300	300	300	300	300	300	300	300
19	30	300	300	300	300	100	30	300	300	100
20	30	300	300	300	300	300	300	300	300	300
21	30	300	300	300	300	300	30	300	300	300
22	10	300	30	100	100	3	100	100	300	100
23	10	100	300	100	30	100	300	30	30	30
24	100	300	10	300	300	100	300	100	300	300
25	300	300	300

Tabelle III (Fortsetzung)

	A	Minimale inhibierende	C	D	E	Konzentration	G	H	^g/ml)	J
bindung^	100	B	100	300	300	F	300	300	I	300
26	100	300	300	300	100	100	300	300	100	300
27	100	300	300	300	300 -	300	300	100	300	300
28	30	300	300	100	300	300	300	300	300	300
29	30	300	300	300	300	300	300	300	100	300
30	30	300	30	100	300	100	300	100	300	300
31	300	300	300

Alle Verbindungen 1 bis 31 zeigen eine Antivirusaktivität mit einem breiten Spektrum, wobei dennoch jede Verbindung spezifisch ist bezüglich der Viren, auf die sie mehr anspricht .

Versuchsbeispiel 3. Schutzwirkung gegenüber dem Tod von Mäusen, die mit Influenza A„-Virus infiziert worden sind.

Nachdem der Influenza A„-Virus auf Gruppen von 10 weiblichen ICR-Mäusen (16 bis 18 g) transnasal unter leichter Anästhesie mit A'ther auf geimpft worden ist, wird die erfindungsgemäße Verbindung oral oder intraperitoneal in Form vielfacher Dosen zweimal pro Tag verabreicht, und zwar beginnend 1 h nach der Infektion während einer Zeitspanne von 14 Tagen. Das Ergebnis der Behandlung geht aus einer Zunaihme des Prozentsatzes der überlebenden Tiere am 15. Tage hervor.

Die Ergebnisse gehen aus den Tabellen IV und V hervor.

31U689

Tabelle IV Ergebnis der intraperitonealen Verabreichung

Verbin dung	Dosierung mg/kg	Überlebens rate, %	Verbin dung	Dosierung mg/kg .	Überlebens- rate, %
Vergleich		0	3	30	• 20
• ι	30	40	4	100	40 ■
2	100	50	300	50
10	30	300	• 50
30	40	1000	60
100	60

Tabelle V Ergebnis der intraperitonealen Verabreichung

Verbin dung	Dosierung mg/kg	Jberlebens- rate, %	Verbin dung	Dosierung mg/kg.	Überlebens rate, %
Vergleich		0	19	100	50
5	100	40	20	100	50
6	100	40	21	100	40
7	100	40	22	30	50
8	100	50	23	100.	70
9	100	40	24	10	40
10	100.	60	25	30	50
11	10	30	26	10	40
12	30	50	27	30	60
13	100	40	28	Ίοο	70
14	100	40	29	100	40
15	100	40	30	100	40
16	100	50	31	100	40
17	100	40	100	■40
18	10	40	100	40
30	50	100	40
100	40	100	40

Tabelle VI

'Λ'

Ergebnis der oralen Verabreichung

31U689

Verbin dung	Dosierung rag/kg	Überlebens rate, %	Verbin dung	Dosierung' mg/kg	Überlebens rate, %
		0	19	300	50
5	300	50	20	300	50
6	300	50	21	300	40
7 -	300	50 '	22 "	100	50
8	300	40	. 23	300	70
9	300	50	24	30	40
10	300	40	25	100	60
11	100	4 0	26	30	40
12	300	GO	27	100	60
13	300	4 0	28	300	80
14	300	4 0	29	300	50
15	300	40	30	300	40
IG	300	50	31 .·	300	40 '
17	300	40	300	50
18	100	50	300	50
300	70	300	50
300	50	300	40

Alle Verbindungen 1 bis 31 zeigen eine Schutzwirkung gegen-25 über dem Tod infolge der Infektion, insbesondere entwickeln

die Verbindungen 11, 17, 22, 23 und 24 eine extreme Aktivität.

3744689

Versuchsbeispiel 4. Akute Toxizität in Mäusen

Die erfindungi-gemäßen Verbindungen werden in einer Kochsalzlösung aufgelöst und oral oder intraperitoneal (10 ml/kg) an Gruppen von 10.männlichen ddY-Mäusen (24 bis 26 g) verabreicht. Die Mortalitätsrate wird dann nach 7 Tagen beobachtet. Die LDj.» wird nach der Methode von Wilcoxon-Litchfield ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus den Tabellen VII und VIII hervor.

Tabelle VII

LD ₀ Wert (mg/kg)

Verbin dung	Orale Verabrei chung	Intra- peritoneale Verabrei chung	Verbin dung	Orale Verabrei chung	In t ra— peritoneale Verabrei chung
1	>10 000	3 290	3	>10 000	>5 000
2	>10 000	3 520	4	>10 000	>5 000

Tabelle VIII

^LD50

-Wert (mg/kg)

Verbin dung	Orale Verabrei chung	Intra- peritoneale Verabrei chung	Verbin dung	Orale ' Verabrei- cliung	Intra- perifoneale Verabrei chung
5	>3 000	>1 000	1.9	>3 000	>1 000 '
6	>3 000	>1 000	20	>3 000	>1 000
7	>3 000	>1 000	21	>3 000	>1 000
8	>3 000	>1 000	22	>3 000	>1 000
9	>3 000	>1 000	. 23	>3 000	>1 000
10	>3 000	>1 000	24	>3 000	>1 000
11	>3 000	746	25	>3 000	987
12	>3 000	>1 000	26	>3 000	>1 000
13	>3 000	96S	27	>3 000	>1 000
1.4	>3 000	>1 000	28	>3 000	>1 000
15	>3 000	>1 000	29	>3 000	>] 000
16	>3 000	>1 000	30	>3 000	>3 000
17	>3 000 i >1 000	31	>3 000	>1 000
18	>3 000 : >1 000	_- -— -~

■ ·--■ -:. -:-"^;- .:. 31U689 - yr-

Wie aus den vorstehenden Versuchsbeispielen hervorgeht, besitzen alle Verbindungen 1 bis 31 eine Antivirusaktivität innerhalb eines breiten Spektrums und sind extrem sicher. Daher sind sie von hohem klinischen Wert zur Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten, die auf Virusinfektionen zurückgehen, beispielsweise Infektionen der oberen Atmungswege, Pneumonie, Bronchitis etc.

Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen an Menschen verabreicht werden, kommt eine Dosierung im Falle eines Erwachsenen von 30 bis 5 000 mg pro Tag im Falle der Verbindungen 1 bis 10, 12 bis 16, 18 bis 22 und 29 bis 31 infrage, von 10 bis 5000 mg pro Tag im Falle der Verbindungen 11, 17, und 24 und 50 bis 5000 mg pro Tag im Falle der Verbindungen 25 bis 28. Die Dosierung kann jedoch über die vorstehend angegebenen Bereiche hinaus entsprechend den Symptomen und anderen Zuständen ausgedehnt werden.

Die Verbindungen 1 bis 31 können als pharmazeutische Zubereitungen nach herkömmlichen Methoden mit pharmazeutischen Trügern, Grundmaterialien, wie Verstreckungsmitteln, wie sie gewöhnlich für diesen Zweck, eingesetzt werden, verstreckt werden. Derartige Zubereitungen können beispielsweise aus Kapseln, Tabletten/ Pulvern oder oralen flüssigen Zubereitungen (einschließlich trockenen Sirupen) für eine orale Verabreichung oder Rektamsuppositorium für eine intrarektale Verabreichung bestehen. Für Injektionszwecke kommen beispielsweise gefriergetrocknete Zubereitungen infrage, die in destilliertem Wasser für eine Injektion unmittelbar vor der Verabreichung aufgelöst werden. Ferner kann man andere Zubereitungen einsetzen, beispielsweise Nasentropfen oder Inhalationsmittel.

Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Zubereitungen, ohne die Erfindung jedoch zu beschränken.

31441

Beispiel 1:

Tabletten

10

Bestandteile

I) Vorbindung 11 II) Lactose

1II) Kr Lutal] ine CeI I ■ dose IV) Kartof felstäi l;e V) Magnesiumstea rat

Mengen

50 g

geeignete Menge 60 g 54 g 2 g

200 g

Die Bestandteile (I) bis (IV) werden homogen vermischt und eine 10 %ige Paste aus dem Teil des Bestandteils (IV), der zuvor abgetrennt worden ist, der vorstehend beschriebenen Mischung zur Herstellung von Granulaten zugesetzt, worauf die Granulate getrocknet werden. Dann werden die Granulate mit dem Bestandteil (V) zur Gewi, nung von Tabletten mit jeweils 200 mg vermischt. Gegeben mfalls können die Tabletten mit Zucker in der herkömmlichen Woise überzogen werden.

Beispiel 2:

10 %ige Pulver

Bestandteile

Verbindung 17

Lactose;

Mi- gnesj umstea: at

Mengen

100 g

890 g

10 g

1000 g

Nachdem jeder d-ir vorstehenden B standteile gewogen worden ist, werden die Best; ndteile horn igen :^ur Herstellung von 5 %igen Pulvern vermascht.

35

-:- -:-"^:--^: -:- 314A689

Beispiel 3: Kapseln

Bestandteile Mengen I) Verbindung 23 50 g

5 II) Calciumhydrogenphosphät 50 g

III) Aluminiumsilikat geeignete Menge

IV) Kristalline Cellulose 60 g

V) Magnesiumstearat 2 g

Die vorstehenden Bestandteile (I) bis (V) werden zusammengebracht und gründlich vermischt. Es werden Kapseln mit jeweils 2 00 mg aus der Mischung in der herkö.nmlichen Weise hergestellt.

15 Beispiel 4: Injizierbare Lösungen

100 g des Natriumsalzes der Verbindung 2 werden in 2 1 destilliertem Wasser zur Injektion aufgelöst. Aus dieser Lösung werden injizierbare Lösungen hergestellt, die 100 mg .10 des Wirkstoffes in 2 ml einer Lösung pro Ampulle enthalten.

Beispiel 5: 1 %ige Nasentropfen

Bestandteile Mengen

25 Verbindung (2) Natriumsalz 10 g

Natriumchlorid 5 g

Chlorbutanol 5 g

Destilliertes Wasser zur Einstellung von 1000 ml

Jeder der vorstehend beschriebenen Bestandteile wird ausgewogen, worauf die Bestandteile' zusammen in 950 ml Wasser aufgelöst werden. Die Lösung wird auf 100C ml zur Herstellung von 1 %igen Nasentropfen aufgefüllt. 35

Claims

Patentansprüche

worin X und Y unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Amino oder Nitro stehen, R₁ Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, R₂ Wasserstoff, Amino, Niedrigalkyl, Hydroxyalkyl, Niedrigalkoxy, Aryl, Guanyl, Guanidino, Ureido, Oxamoylamino oder chlorsubstituiertes Pyridazinoamino darstellt, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom in der Formel eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden können, in welcher die Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoffatom oder ein nichtsubstituiertes oder Niedrigalkyl-substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein können, oder Salze davon enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I) aus einem S-Aminosulfonyl^-chlorbenzoesäurederivat besteht (in der Formel steht X für Chlor, Y für Wasserstoff, R₁ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R₂ für

30 Wasserstoff, Amino, Niedrigalkyl, Hydroxyalkyl, Aryl

• oder chlorsubstituiertes Pyridazinoamino, oder R₁ und R₂ können mit dem Stickstoffatom in der Formel eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bilden, in welcher die Kohlenstoffatome mit einem Sauer-

35 stoffatom oder einem substituierten oder Niedrigalkylsubstituierten Stickstoffatom ersetzt sein können).

Mochida Seiyaku K.K. ° ι

Unsere Akte: - 2 -
3. Mittel nach Anspruch 1_# dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I) aus 2-Amino-5-aminosulfonyl-4-chlor-

benzoesäure besteht. 5 .
4. Mittel nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I) aus 3-Aminosulfonyl-4-chlor-5-nitrobenzoesäure besteht.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosulfönylhalogenbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I) aus Aminosulfony1-2,4-dihalogenbenzoesäure besteht (in der Formel (I) bedeutet X und Y Fluor, Chlor oder Brom und beide Substituenten R₁ und R- Wasserstoff) .
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I) aus einem 3-Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivat besteht.
7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivat der allge-

.25 meinen Formel (I) aus einem 5-Aminosulfonyl-2,4-dichlorbenzoesäurederivat besteht (in der Formel bedeuten X und Y Chlor, R₁ Wasserstoff, R- Guanyl? Guanidino, Ureido, Oxamoylamino).
8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I) aus einem S-Aminosulfonyl-S-halogenbenzoesäurederivat besteht (in der Formel steht X für Chlor oder Brom und Y, R₁ und R- für Wasserstoff).
9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminosulfonylhalogenbenzoesäurederivat der allgemeinen Formel (I) aus 2-Aminosulfonyl-5-chlorbsnzoesäure besteht.