DE3021581A1

DE3021581A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE3021581A1
Application number: DE19803021581
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof. Dr. Büchel; Hans Ludwig Dr. Elbe; Wolfgang Dr. Krämer; Manfred Dr. 5600 Wuppertal Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1980-06-07
Filing date: 1980-06-07
Publication date: 1981-12-24

Description

Antimikrobielle Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen 4-substituierten l-Azolyl-l-phenoxy-3,3-dimethylbutan-2-onen und -olen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß l-Azolyl-4-hydroxybutan-Derivate allgemein gute antimykotische Wirkungen aufweisen (vergleiche DE-OS 26 35 665 [LeA 17 322]).
Deren Wirkungsspektrum ist jedoch nicht immer voll befriedigend.
Es wurde gefunden, daß die neuen 4-substituierten 1-Azolyl-1-phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-one und -ole der allgemeine in welcher A für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, B für die Ketogruppe oder die CH(OH)-Gruppe steht, R für die Gruppierung X-R1 oder Cyano steht, R1 für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, X für Sauerstoff, Schwefel, die SO- oder SO2-Gruppe steht, Z für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Diejenigen Verbindungen der Formel (I), in welchen B für die CH(OH)-Gruppe steht, besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in zwei geometrischen Isomeren (threo- und erythro-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen Mengenverhältnissen anfallen können.
In beiden Fällen liegen sie als optische Isomeren vor.
Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäß beansprucht.
Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren 4-substituierten l-Azolyl-l-phenoxy-3 , 3-dimethylbutan-2-one und -ole der Formel (I) ein besseres antimykotisches Wirkungsspektrum als die aus dem Stand der Technik bekannten l-Azolyl-4-hydroxy-butan-Derivate, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden 4-substituierten 1-Azolyl-1 -phenoxy-3 , 3-dimethyl-butan-2-one und -ole sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für die Gruppierung X-R1 sowie Cyano.
R1 steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiertes Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Cyano, Nitro, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl.
Z steht vorzugsweise für Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, sowie für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl. A,B,X und der Index n haben vorzugsweise die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.
Besonders bevorzugt sind diejenigen SJerbindungen der Formel (I), in denen R für die Gruppierung x-Rt oder Cyano steht; R2 für geradkettiges oder ver=weigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder fUr gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Benzyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methoxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Dimethylamino sowie gegebenenfalls durch Fluor und Chlor substituiertes Phenyl; Z für Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Yiethoxy, Nitro, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Trifluormethyl sowie gegebenenfalls durch Fluor und Chlor substotuiertes Phenyl steht; der Index n für 0, 1 oder 2 steht, und A, B sowie X die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung haben.

Im einzelnen seien außer den bei den Herstellungsbeispielen ganannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt:

Zn A B R

4-C1 CH CO

4-C1 CH CO -so2

4-C1 CH CO -SM,ö¼Cl

4-C1 CH CO -S°2 4)-C1

4-C1 CH CH(OH)

4-C1 CH CH(OH) SO '

4-01 OH CH(oH) SQ\y

4-C1 CH CH(OH) -S4-C1

4vC1 CH CH(OH) -SOz Cl

4-ON N CO -0127N

Ci/

Ci-

4-CN CH CO

01½

4-CN N CH(OH) -011

4-CN CH CH(OH)

4-COOCH3 N CO Cl

CH3

4-COOCH3 CH Co -OeC1

-Oi-Ci

4-COOCH3 N oH(oH) ¼!

CH3

4-CooCH3 CH CH ( OH ) CH(oH)

CH3

OH3

4-C1 N CO -O-C3 H7

4-C1 N CH(OH) -O-C3 H7

4-C1 CH CO -O-C3 H7

4-C1 CH CH(OH) -O-C3 H7

Zn A B R

4-C1 N CO -O-C(CHX3 )3

4-C1 N CH(OH) -O-C ( CH3 )3

4-C1 CH CO -O-C(CH3 )3

4-C1 CH CH(OH) -O-C(Cn3 )3

2, 4-C12 N CO -0-C7 NDÄCl

2,4-C12 N CH(OH) -0-Oh -Cl

2, 4-C12 CH CO

2,4-C12 CH CH(OH) -O-CE -C1

4-C1, 2-SCH3 N CO-- Co

4-C1, 2-SCH3 CH Co CO-ci

4-C1,2-SCH3 N CH(GH) -UötCl

4-C1, 2-SCH3 OH CH(OH) '-C1

49C1 N CO

4-(C%-Cl CH CO 3, CET

N N CH ( ob ) i?ICN

40l CH CH(OH) + ,\~cr

4Y) N CO -OCH3

4>' OH Co -OCi

m

4Ö N CH ( OH ) -OCH3

OH CH CH(OH) -OCH3

4-C1 N CO -O<,WCOGCH3

4-C1 CH CO 0)tO00OH3

4-C1 N CH(OH)

4-C1 OH CH(OH) -Ot COOCH3

Zn A B R

4-Cl N Co -o ;NQ

4-Cn CH CO

4-C1 N Gsn(OH) ~~~

'T-Cl CH CH(oH) ~°nw °2

i-C ,2-ClS3 ist Co ~Q . ,-Is(CH;?2-O-'ö'-it(0Hz )

4-C1,2-CH3 Ck- CO ~o-<~'+N(CH3)2

4-C1,2-CHw N CH(OHI o t \-N(CH3)2

4-01,2-OH3 OH CH( oH? ont -N(CH3 )2

4-C1 N CO -O 99

4-C1 CH Co -o ~ ~

4-C1 N CH(OH)

4-C1 CH

4-01 OH OH(oH) ½i' \w/

2,4-C12 N CO O t OCo

2,4-C12 CH Co -O < uOCH3

2,4-C12 N CH(OH) -O OCH,

2,4-C12 CH CH(OHjE -o NOCH3

XI-ço2 N Co

4-NO2 CH CO -O-Ul;)--NQ

4-NO2 N OH(OH)

4-NO2 OH CH(OH)

2,4-Cl2 N CO -0-C5Ht 1

2,4Cl2 CH CO -O-C5 Ht t

2s4-Ci2 N OH(OH) -°-C5E

2¢,4-C12 CH CH(OH) -O-C5

Zn A B R 4-SO2CH3 N CO -O-C2H5 4-SO2CH3 CH CO -O-C2H5 4-SO2CH3 N CH(OH) -O-C2H5 4-SO2CH3 CH CH(OH) -O-C2H5 3-CF3 N CO -OCH3 3-CF3 CH CO -OCH3 3-CF3 N CH(OH) -OCH3 3-CF3 CH CH(OH) -OCH3 2,4,6-Cl3 N CO -OC2H5 2,4,6-Cl3 CH CO -OC2H5 2,4,6-Cl3 N CH(OH) -OC2H5 2,4,6-Cl3 CH CH(OH) -OC2H5 4-Cl N CO -SC2H5 4-Cl CH CO -SC2H5 4-Cl N CO -SO2C2H5 4-Cl CH CO -SO2C2H5 4-Cl N CO -S-CH(CH3)2 4-Cl CH CO -S-CH(CH3)2 4-Cl N CO -SO2-CH(CH3)2 4-Cl CH CO -SO2-CH(CH3)2 4-Cl N CO -SC3H7 4-Cl CH CO -SC3H7 4-Cl N CO -SO2-C3H7 4-Cl CH CO -SO2-C3H7

Z A B R

4-Cl N CO -S-C4H9

4-Cl CH CO -S-C,,Hg

4-Cl N CO -SOz-C4Hg

4-C1 CH CO -S°2 -C4 9

4-C1 N CO

Z;-Cl CH CO

4-Cl N CO -SQ

4-01 CH CO -SO2 < ))- O

4-Cl N CH(OH) -SQH5

4-C1 CH CH(OH) -ScaH5

4-C1 N CH(OH) -5°2 C2 H;

4-C1 CH CH(OH) -SO2C2H5

4-01 N CH(OH) -S-CH(CH3)2

/,-Cl OH CH(OH) -S-CH(CHs )2

4-C1 N CH(OH) -SO2-CH(CH3)2

4-C1 CH CH(OH) -SO2-CH(CH3)2

4-C1 N CH(OH) -SC3 H7

4-Cl OH CH(OH) 503117

4-C1 N CH(OH) -SQ-03H7

4-C1 CH CH(OH) -S°2 -C3 H7

4-C1 N CH(OH) -S-C,,Hg

4-C1 CH CH(OH) -S-C4Hg

4-C1 N CH(OH) --SO2-C4H9

4-C1 CH CH(OH) -SO,-C,H,

A A B R

CA

4-01 N CH(OI-I) -S-

4-Cl CH CH(OH) ¾

4-C1 N CH(OH) -SO2 <}

4-01 CH CH(OH)

\ffl)

4-C1 N CO -S- -Cl

Gl t

4-C1 CH CO

4-C1 N CO 5

C1,

4-C1 CH CO -S-Q;»C1

Cl

Cl"~-

4-C1 N Co

C

Cle-

4-C1 CH CO - ~ ;

C1 U'

C1

4-C1 N CO -SOn

Ol

4-C1 CH CO

CI

4-C1 N CH(OH) si Ec,

C1

4-Cl OH CH(OH) -S i .-Cl

CLr-

4-C1 N CH(OH) -SO2 Cl

Cl

4-Cl CH CH(OH) -SO2< -Cl

Cl,2-

7 . A 9 R

-fl..

N N CH(OH)

Cl

4-C1 CH CH(OH) -S P

C1

4-01 N CH(OH)

Ci

S-Cl CH CH(OH) -8°2-

C1

2,4-C12 N CO -S

OH CH 3 Co

2,4-Cl2 N CO -SO2=

2,4-Cl2 CH CO -SOz t -Cl

2,4-C12 N CO -S > Cl

2,4-Clz CH CO 9

2,4-Cl2 N CO -SO,

Ol

2,4-Cl2 OH CO SCOl

Cls

2,4-C1, N CO

Cl

C1

2,L-C12 CH CO s-

Cl

C1

2,4-Cl2 N CO -SOz X

Cl

2,4-C1, CH CO -5°2-

2,4-C1, N CH(OH)

2,4-Cl2 CH CH(OH; - zuCH(O)

7 A B R

, . . . .

2,4-Cl2 N CH(OH) -SO2 4 -Cl

2,4-Cl2 CH CH(OH)

2,4-Cl2 N CH(o11)

C)

2,4-Cl2 CH 011(011)

CW

254-Cl2 N CH(OH) -SQ-' %--Cl

Ci

2,4-Cl2 CH CH(OH) SO2~)-Ol

C1-

2,4-Cl2 N zu CH(OH)

Ol#

O1

2,4-Cl2 CH CH(OH) ClAW'

CX

-SO

2,4-Cl2 N CH(OH) -S°C D

2,4-Cl2 CH 011(011)

Cl--

2,4-Cl2 N CO -S-CtH2 flD;'Cl

2,4-Cl2 CH CO -S-CE.2 -S-C,-:

2,4-Cl2 N CO -SQ-0H2#C)\01

274-Cl2 CH CO -S03 -CIii -Cl

2,4-C12 N CH(OH) rc->

2,4-Cl2 CH CH(OH) -5-0112

2,4-Cl2 N CH( SQ-O112-Ö)-Cl

2,4-Cl2 OH CH(OH) -S02-CH2- e Cl

4-C1 N CO -SCII3

4-Cl OH CO SC113

Zn A B R 4-Cl N CO -SO2-CH3 4-Cl CH CO -SO2-CH3 4-Cl N CH(OH) -SCH3 4-Cl CH CH(OH) -SCH3 4-Cl N CH(OH) -SO2-CH3 4-Cl CH CH(OH) -SO2-CH3 4-Cl N CO -SC(CH3)3 4-Cl CH CO -SC(CH3)3 4-Cl N CO -SO2-C(CH3)3 4-Cl CH CO -SO2-C(CH3)3 4-Cl N CH(OH) -S-C(CH3)3 4-Cl CH CH(OH) -S-C(CH3)3 4-Cl N CH(OH) -SO2-C(CH3)3 4-Cl CH CH(OH) -SO2-C(CH3)3 Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Säureadditions-Salze sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man Halogenetherketone der Formel in welcher Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht und R2 für X'-Rt oder Cyano steht, wobei X¹ für Sauerstoff oder Schwefel steht und R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit Azolen der Formel in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder ein Ueberschuß an Azol, und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Aceton oder Acetonitril, bei Temperaturen zwischen 60 und 12002 umsetzt und gegebenenfalls noch die erhaltenen Keto-Derivate der Formel in welcher A,R2,Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, nach bekannten Methoden reduziert, wie z.B. durch Umsetzung mit komplexen Hydriden, wie insbesondere Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkohole, bei Temperaturen zwischen 0 und 30°G, oder durch Umsetzung mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Isopropanol, bei Temperaturen zwischen 20 undl2O0C. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise; oder gegebenenfalls noch die erhaltenen Thio-Derivate der Formel in welcher A,B,Z,R und n die oben angegebene Bedeutung haben, nach bekannten Methoden in üblicher Weise oxidiert, wie z.B. durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei Temperaturen zwischen -30 und 80°C.

Bei der Durchführung der Oxidation setzt man auf 1 Mol der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) etwa 1 bis 5 Mol Oxidationsmittel ein. Bei der Anwendung von 1 Mol Oxidationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid oder Wasserstoffperoxid in Acetanhydrid oei Temperaturen zwischen -30 bis + 30°C, entstener vorzugsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit X=SO. Bei Ueberschuß an Oxidationsinittel und höheren Temperaturen (10 bis 80°C) entstehen vorzugsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit X = SO2. Die Isolierung der OxidationsprodUkte erfolgt in üblicher Weise.
An die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann gegebenenfalls noch eine Säure addiert werden. In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, die Verbindungen der Formel (I) über ihre Salze in reiner Form zu erhalten.
Die Halogenetherketone der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch nach bekannten Verfahren erhalten werdenindem man z.B. bekannte Phenole der Formel in welcher Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenetherketon der Formel in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Hal' für Chlor oder Brom steht, umsetzt Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Halogen ausgetauscht (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
Die Halogenketone der Formel (II) können gegebenenfalls ohne Isolierung direkt weiter umgesetzt werden.
ie Hal.ogenketone der Formel (V) sind ebenfalls noch nacht bekannt. Sie können jedoch nach bekannten Verfahren erhalten werden, indem man 4-substituierte 3,3-Dlrnethyl-butan-2-one der Formel in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Chlor oder Brom in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Ether, chlorierten oder nicht chlorierten Kohlenwasserstoffen, bei Raumtemperatur umsetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeistiele), oder mit üblichen Chlorierungsmitteln, we beispielsweise Sulfurylchlorid, bei 20 bis 600C umsetzt.
Die 4-substituierten 3,3-Dimethyl-butan-2-one der Formel (VI) sind teilweise bekannt (vergleiche J.Org.Chem. 42, 1709-1717 (1977); J.Am.Chem.Soc. 98, 7882-84 (1976); J.
Org.Chem. 37, 2834-2840 (1972) sowie C.A. 82, 30 898 å (1975», bzw. können sie gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man z.B. Butan-2-on-Derivate der Formel in welcher Y für Chlor, Brom oder die Gruppierung -O-S02-R3 steht, wobei R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstofatomen sowie für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht, mit Verbindungen der Formel Me - R2 (VIII) in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat und Me für ein Alkalimetall, wie vorzugsweise Natrium und Kalium, oder Wasserstoff steht, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Glykol oder Dimethylformamid und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Natriumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C umsetzt (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele), oder indem man das 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-butan-2-on der Formel mit Verbindungen der Formel Y' - R4 (X) in welcher R4 für Alkyl mit 1 bis 6 ,vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, wobei als Substituenten die weiter oben genannten Substituenten infrage kommen und Y' , für Chlor, Brom oder die Gruppierung -O-SO2-R5 steht, wobei R5 für Alkyl und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenefalls durch Alkyl mit l bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl stehet, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C umsetzt.
Die ERutan-2-on-Derivate der Formel (VII) sind bekannt (vergleiche z.B. DE-OS 26 32 603 LLeA 17 273] und Jofilrnal Org.Chem. 35. 2391 (1970)) , bzw, können sie in allgemein bekannter Art und Weise aus dem 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-butan-2-on erhalten werden (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
Das 3,3-Dimethyl-4-hydroxy-butan-2-on der Formel (mix) ist ebenfalls bekannt (vergleiche z.B. DE-OS 26 32 603).
Die Verbindungen der Formel (VIII) und (X) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Die Verbindungen der Formel (VIII) werden gegebenenfalls insitu eingesetzt.
Die Azole der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
Die Keto-Derivate der Formel (Ia) und die Thio-Derivate der Formel (Ib) sind erfindungsgemäße Verbindungen.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindunen der Formel (I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B; Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäüre-und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.
durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure,z.B.
Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel oder durch Umkristallisation gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureaaditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Mitrkungsspektrumf insbesondere segel Dermatophyten und Sprcßpllze sowie bisphaslsche Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Auf zählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkungder bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche; die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharm.azeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabellen, Dragges, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.
Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, flohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsture, (b) Bincemittel, z.B. Carboxymethilcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungswerzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleunigr, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestinsten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslicnen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. 014 Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B.
Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Athylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Vthylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Batimwollsaatöl, Erdnußöl, Meiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesaöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitan oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Athylalkohol, Propylenglykol, Suspendiernittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Cbjekts der Art und der Scnwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 21,6g (O,C5 Mol) rohes 1,4-Bis-(4-chlorphenoxy)-1-brom-3,3-dimethyl-butan-2-on werden mit 14 g (0,2 Mol) 1,2,4-Triazol in 100 ml Acetonitril 17 Stunden unter Rückfluß gerührt. Danach wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück stand wird in 400 ml Methylenchlorid aufgenommen und die mal mit je 800 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton aufgenommen und tropfenweise mit 9g (0,05 Mol) 1,5-Naphthalindisulfonsäure-tetrahydrat in )O ml Aceton versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und in 200 ml Methylenchlorid suspendiert.
Man gibt 400 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, verrührt 30 Minuten, trennt die organische Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und engt durch abdestillieren des Lösungsmittels ein. Man erhält 12,3g (58,6 % der Theorie) ,4-Bis-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triezol-1-yl)-butan-2-on als Oel.
Das entsprechende 1,5-Naphthalindisulfonat-Salz hat einen Schmelzpunkt von 206-080C.
Herstellung der Vorstufen 36,6 g (0,1 Mol) 1,4-Bis-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl butan-2-on werden in 250 ml Chloroform gelöst und bei 20°C tropfenweise so mit 16,6 g (0,1 MOl) Brom versetzt, daaß laufend Entfärbung eintritt. Nach beeineter Zugabe laßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren und engt danach durch Abdestillieren des Lösungsmitttels im Vakuum ein. Man erhält 43,2 g (quantitativer Umsatz) 1,4 Bis-(4-chlorphenoxy)-1-brom-3,3-dimethyl-butan-2-on als Oel, das direkt weiter umgesetzt wird.
20,6g (0,16 Mol) 4-Chlorphenol und 28g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat werden in 250 ml Aceton gelöst. Unter Rückfluß erden langsam 48,5g 1-Brom-4-(4-chlorpehnoxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on in 50 ml Aceton zugetropft. Nach beendeter Zugabe läßt man 15 Stunden unter Rückfluß rührer, filtriert und engt des Filtrat ein. Der Rückstand wrd in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 200 mnl Wasser 200 ml gesätigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand in 150 ml Diisopropylether aufgenommen. Nach dem Einengen erhält man 36,6g (65 % der Theorie) 1,4-Bis-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 76-770c.
36 g (0,159 Mol) 1- C4-Chlorphenoxy) -2,2-dimethyl-butan-3-on werden in 300 ml Chloroform gelöst und bei 200C tropfenweise so mit 25,5 g (0,159 Mol) Brom versetzt, daß laufend Entfärbung eintritt. Nach beendeter Zugabe läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und engt danach durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Man erhält 48,5 g (quantitativer Umsatz) rohes 1-Brom-4-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on als ö1.
29,7 g (0,55 Mol) Natriummethylat werden in 500 ml Methanol gelöst und unter Rühren mit 70,4 g (0,55 Mol) 4-Chlorphenol versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Glykol auf genommen. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 135 g (0,5 Mol) 2,2-Dimethyl-1-tosyloxy-butan-3-on in 200 ml Glykol gegeben. Man läßt 48 Stunden bei 100 bis 1200C rühren, kühlt ab und rührt das Reaktionsgemisch in 2000 ml Wasser ein. Man extrahiert zweimal mit je 250 ml Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 100 ml Wasser, einmal mit 100 ml 10 %iger Natronlauge und nochmals mit 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert.
Man erhält 62,9 g (55,7 % der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-butan-3-on vom Siedepunkt 135-140°C/0,4 Torr.
47,6 g (0,25 Mol) 4-Toluolsulfochlorid werden in 100 ml Chloroform gelöst, 35g (0,3 Mol) 2,2-Dimethyl-l-hydroxy butan-3-on zugegeben und bei 0 bis 5°C 40 ml (0,5 Mol) Pyridin zugetropft. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, gibt das Reaktionsgemisch auf 200 g Bis und 70 ml konzentrierter Salzsäure, trennt die organische hase ab, wäscht sie dreimal mit je 200 ml Wasser nach, trockner über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird in 100 ml Petrolether aufgenommen, wobei dus Endprodukt auskristallisiert. Man erhält 48g (71 % der Theorie) 2,2-Dimethyl-l-tosyloxy-butan-3-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 49-52°C.
Zu 172g (2 Mol) Methylisopropylketon in 1000 ml Methanol werden 66g (2,2 Mol) Praformaldehyd und 1 g Kalliumhydroxyd in 10 ml Methanol getropft. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß und destilliert anschließend das Methanol über eine Kolonne bei 82°C Innentemperatur ab. Der Rückstend wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 152,7 g (68 % der Theorie) 2,2-Dimethyl-1-hydroxy-butan-3-on vom Siedepunkt 80-82°C/12 Torr.
Beispiel 2 2l,6g (0,05 Mol) rohes 1,4-Bis-(4-chlorphenoxy)-1-brom-3,3-dimethyl-butan-2-on werden mit 14 g (0,2 Mol) Imldazol in 100 ml Acetonitril 17 Stunden unter Rückfluß gerührt. Danach wird durch Abdestilkllieren des Lösungs mittels unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit je 800 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 10 ml Aceton aufgenommen und tropweise mit 9 g (0,05 Mol) 1,5-Naphthalindisulfonsäure-tetrahydrat in 50 ml Aceton versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und in 200 ml Methylenchlorid suspendiert. Man gibt 400 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu, verrührt 30 Minuten und trennt die organische Phase ab.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 14,lg (67 % der Theorie) 1,4-Bis-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl 1-(imidazol-l-yl)-butan-2-on als Oel.
Das entsprechende 1,5-Napthalindisulfonat-Salz hat den Schmelzpunkt 214-17°C.
Beispiel 3 13,1 g (0,031 g Mol) 1,4-Bis-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(iidazol-1-yl)-butan-2-on(Beispiel 2) werden in 100 ml methanol gelöst und bei 0 bis 5°C portionsweise mit 1,4g Natriumborhydrid versetzt. Man läßt 5 Stunden bei Fumtemperatur nachrühren, säuert mit 10 ml 2n Salzsäure an urd läßt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren.
Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen.
Man verrührt mit 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit je 300 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Der farblose Rückstand wird in 50 ml Diisopropylether auf genommen und die entstehenden Kristalle abgesaugt.
Man erhält 10,8g (82,7 % der Theorie) 1,4-Bis-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-ol als Diastereomerengemisch vom Schmelzpunkt 142-44°C.
Beispiel 4 Zu 110,5g (0,3 Mol) 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(4-chlorphenyl mercapto)-3,3-dimethyl-butan-2-on in 750 ml Tetrachlor- kohlenstoff tropft man bei Raumtemperatur 48g (0,3 Mol) Brom. Man- läßt--eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren, engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels Im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 750 ml Toluol auf. Zu dieser Lösung werden 73g (1,06 Mol) 1,2,4-Triazol und 150g (1,06 Mol) Kaliumcarbonat gegeben. Man erhitzt 8 Stunden auf 90°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 34g (26% der theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(4-chlorphenylmercapto)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 115°C.
Herstellung der Vorstufen 133,7g (0,41 Mol) l-Brom-4-(4-chlorphenylmercapto)-3,3-dimethyl-butan-2-on werden mit 64g (0,5 Mol) 4-Chlorphenol und 69g (0,5 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Toluol 5 Stunden auf 10000 erhitzt. Danach läßt man abkühlen und filtriert. das Filtrat wird mit verdünter Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Man erhält 110,5g (72 ffi der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(4-chlorphenylmercapto)-3,3-dimethyl-butan-2-on als gelbliches Oel vom Brechungsindex nD = 1,5932.
97g (0,4 Mol) 1-(4-Chlorphenylmercapto)-2,2-dimethylbutan-3-on werden in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit 64 g (0,4 Mol) Brom versetzt. Man läßt 1 Stunde bei Raum -temperatur nachgerühren und engt dann durch Abdestillieren des Lösungsmittels ein. Man erhält 127g ( 99% der Theorie) rohes 1-Brom-4-(4-chlorphenylmercapto)-3,3-dimethylbutan-2-on als gelbliches Oel, das direkt weiter umgesetzt wird.
134,5g (1 Mol) 4-Ohlorpinakolin werden mit 216,7g (1,5 Mol) 4-Chlorthiophenol und 210g (1,52 Mol) Kaliu:ncarmonat in 500 ml Dimethylformamid 15 Stunden bei 1500C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, verrührt mit 10 1 Wasser und extrahiert mit Ether. Die Etherphase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 189g (78 r der Theorie) 1-(4-Chlormethylmercapto)-2,2-dimethylbutan-3-on vom Siedepunkt 146°C/0 5 Torr.
11,6g (0,1 Mol) 2,2-Dimethyl-1-hydroxy-butan-3-on (Herstellung vgl.Bsp.1) werden bei 50 bis 600C (Eiskühlung) zu 20,5g (0,1 Mol) N,N-Diethyl-1,2,2-trichlorvinyl-amin getropft. Nach zweistündigem Rühren bei 60°C wird im viasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 8,lg (60 cÓ der Theorie) l-Chlor-Z-dimethyl-butan-3-on vom bchmelzpunkt 60-62°C/12 Torr.
(Cas 1-Chlor-2,2-dimethyl-butan-3-on wird in einer Ausbeute von 70 °4 erhalten, wenn man äquimolare Mengen 2,2-Dimethyl-l-hydroxy-butan-3-on und Triphenylphosphin in der zehnfachen Menge Tetrachlorkohlenstoff 12 Stunden unter Rückfluß-erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert, den Rückstand in Ether aufnimmt, filtriert und destilliest Beispiel 5 10g (0,023 Mol) 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(4-chlorphenylmercapto)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on (3eispiel 4) in 200 ml Methanol werden portionsweise mit 0,35g (0,0092 Mol) Natriumborhydrid in 8 ml Wasser versetzt. Man läßt 4 Stunden bei 200C nachrühren, gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert mit Ether.
Die Etherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5,5g (54,6 % der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(4-chlorphenylmercapto)-3,3-åimethyll-(1,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol vorn Schmelzpunkt 132°C, Beispiel 6 10g (0,023 Mol) 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(4-chlorphenylmercapto)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on (Beispiel 4 ) in 70 ml Eisessig werden mit 14,2g (0,125 Mol) 30%-igem Wasserstoffperoxid 5 Stunden bei 500C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegeben und mit Ether extrahiert.
Die Etherphase wird mit. Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 8,4g(74 % der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-4-(4-chlorphenylsulfonyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 55-600C.

In entsprechender Weise werden die nachfolgenden Eeispiele der allgemeinen Formel erhalten:

Schmelz-

Bsp.Nr. Zn A B R punkt(00)

7 2,4-C12 N CO Oj;Cl 212(xHC1)

8 2,4-C1, N CO -oJcl 140-42

(xHOl)

9 4-C1 N CO < C1 4G

O1

10 4-C1 N Co -0-QH H5 67-68

1 4-C1 N CO -O-CH3 Oel

12 1 4-C1 N CH(OH) -Oi>+uCl 105

13 0 4-C1 N CH(OH) o-7), 110-11

14 : 2,4-C12 N CH(OH) -O o½,ÄOl 165(Zer&)

(xHOl)

15 2,4-C12 N CH(OH) -O-'ö)?-C1 132

Olw

16 2,4-C12 N CH(OH) - e bs -O-Br 147(xHOl)

ISchmelz-

9sp.Nr.l Zn A B R |pun7xt(0C)

17 4-C1 N CH(OH) -O;'- ) 125-30

13 2,4-C12 OH CO -0- J¢C1 l134- 174-LO(Zersj

(xH0l)

19 2,4-Cl2 CH Co -OIr-C1 ¾f?tc175)

Cl 1

20 4-C1 OH CO -0i lirn(s'er)

r C1

21 2,4-C12 CH OH(OH) ild

ci-

22 4-Cl CH CH(OH) -°C1 i 172

23 1 4-Cl N CO n 75-78

24 4-C1 N Co -SO2 zu 25-30

25 4-C1 N CH(OH) -s^ 22-25

26 4-Cl N CH(OH) -D°2 O -Cl 77-80

27 4-Cl CH CO -S--Cl flD20= 1,5838

28 4-C1 CH CHCOH) -S-C1 114-16

29 4-Cl CH CG -S02- t -Cl 134-38

Verwendungsbeispiele In dem nachfolgenden in-vitro-Test werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichssubstanzen eingesetzt: Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfung wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud t S milieu d'épreuve b) für Hefen: Isotonic Sensitest-Broth von Oxid.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C; Bebrütungsdauer war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
Eine Ueberlegenheit in der Wirksamkeit gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A),(B) und (C) zeigen bei diesem Test z.B. die Verbindungen gemäß folgender Herstellungsbeispiele: 1,2,3,12,13,14,18,20,21 und 22.

Claims

Patentansprüche 1) Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 4-substituierten 1-Azolyl-1-phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-on oder -ol der allgemeinen Formel in welcher C A für ein Stickstoffatom oder die fiH-Gruppe steht, B für die Ketogruppe oder die CH(OH)-Gruppe steht, R für die Gruppierung X-R1 oder Cyano steht, R1 für Alkyl, gege inenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht, X für Sauerstoff, Schwefel, die SO- oder S02-Gruppe steht, Z für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salzen.
2) Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 4-substituierten 1-Azolyl-1-phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-on oder -ol in welcher A,B,Z,R und X die oben genannte Bedeutung haben, R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Benzyl steht, wobei aUs Substituenten Fluor, Chlors Brom, Cyano, Nitro, Methoxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Dimethylamino sowie gegebenenfalls durch Fluor und Chlor substituiertes Phenyl in Frage kommen, Z für Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Nitro, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Trifluormethyl sowie gegebenenfalls durch Fluor und Chlor substituiertes Phenyl und n für 0, 1, 2 oder 3 steht, und deren physiologisch verträglichen. Säureadditionssalzen.
3) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-substituierte 1-Azolyl-phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-one oder -ole gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, physiologisch verträglichen Trägerstoffen vermischt.
4) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von 4-substituierten 1-Azolyl-1-phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-onen oder -olen gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen physiologisch verträglichen Trägerstoffen vermischt.
5) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-substituierte 1-Azolyl-1-phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-one oder -ole und/oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Hinzufügung einer Säure, löst.