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DE2720868A1 - Antimikrobielle mittel - Google Patents

Antimikrobielle mittel

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Publication number
DE2720868A1
DE2720868A1 DE19772720868 DE2720868A DE2720868A1 DE 2720868 A1 DE2720868 A1 DE 2720868A1 DE 19772720868 DE19772720868 DE 19772720868 DE 2720868 A DE2720868 A DE 2720868A DE 2720868 A1 DE2720868 A1 DE 2720868A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
optionally substituted
acid
alkyl
formula
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772720868
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Prof Dr Buechel
Ingo Dr Haller
Wolfgang Dr Kraemer
Manfred Dr Plempel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19772720868 priority Critical patent/DE2720868A1/de
Priority to US05/897,900 priority patent/US4233311A/en
Priority to GB17762/78A priority patent/GB1585940A/en
Priority to AU35806/78A priority patent/AU521768B2/en
Priority to JP5382978A priority patent/JPS53139729A/ja
Priority to JP5383078A priority patent/JPS53139730A/ja
Priority to FR7813636A priority patent/FR2390161A1/fr
Priority to BE187496A priority patent/BE866832A/xx
Publication of DE2720868A1 publication Critical patent/DE2720868A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Azolyläther-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Azol-Derivate wie insbesondere 3,3-Dimethyl-l-phenoxy-l-{l,2,4-triazol-l-yl)- bzw. -imidazol-l-yl-butan-2-ole, gute antimykotische Wirkungen aufweisen (vergleiche DT-OS 2 324 424 [ Le A 15 Oll] und DT-OS 2 333 355 [Le A 15 145] ). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten und in-vivo gegen Candida, nicht immer ganz befriedigend.
Le A 18 037 809847/0050
272Ü868
Es wurde gefunden, daß die neuen Azolyläther-Derivate der Formel Ϋ
(D
- 0 - CH - CH - Y
in welcher
A für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht,
R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht,
X für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio steht,
Y für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und
η für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht,
und deren physiologisch verträglichen Salze und Metallkomplexe gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (i) besitzen zwei asymetrische Kohlenstoffatome; sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomeren vor. Sämtliche Isomeren werden erfindungsgemäß beansprucht.
Le A 18 037 - 2 -
809847/0050
Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren Azolyläther-Derivate der Formel (i) eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten 3,3-Dimethyl-l-phenoxy-l(l,2,4-triazol-y-yl) bzw. -imidazol-l-yl-butan-2-ole, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegendste Verbindungen sind. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe sind durch die Formel (i) allgemein definiert. In dieser Formel steht X vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; für Nitro und Cyano; ferner vorzugsweise für Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl und Alkoxycarbonyl mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sowie für HaIogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu drei gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt. X steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio, die vorzugsweise die folgenden Substituenten tragen können: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano, Nitro sowie Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei T^ifluormethyl genannt. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von 0 bis 3. Der Rest Y steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 9 Kohelnestoffatomen, das gegebenenfalls eincder mehrfach substituiert sein kann durch: Halogen, insbesondere Chlor oder Brom; Hydroxy; Cyano; sowie die Gruppierungen -CO-CR1, wobei R1 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; -CO-NR2R3, wobei R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl stehen ;-0-C0-R4, wobei R* für Alkyl nit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis
Le A 18 037 - 3 -
809847/0050
Kohlenstoff- und 1 bis 3 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor und Chlor, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, substituiertes Phenyl oder Benzyl und Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohelenstoffatomen. Y steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom infrage kommen. Besonders bevorzugt steht Y für die tert.-Butylgruppe, 2,4-Dichlorphenyl, l,l-Dimethyl-2-chlor(brom)-äthyl sowie 2-Aethoxy-(methoxy)-carbonyl-but-2-yl.
R steht vorzugsweise für Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Benzyl, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu drei Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt. R steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls durch Nitro, Cyano oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiertes Phenyl, wobei als zusätzliche Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohelenstoffatomen und Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu drei Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt.
Le A 18 037 - 4 -
809847/0050
Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende genannt:
1-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dinitrophenoxy) -3,3-dimethyl-l-(l,2,4-
triazol-1-yl)-butan
2-Propargyloxy-l(4-chlorphenoxy)-3»3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-
1-yl)-butan
2-Propargyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-imidazol-l-ylbutan
2-Methoxy-l-(4-cyanophenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)· butan
2-Methoxy-l-(4-methoxycarbonylphenoxy)-313-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan
2-Methoxy-l-(3-trifluormethylphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazcl-1-yl)-butan
2-Aethox.y-1- (4-nitrophenoxy) -3,3-dimethyl-l- (1,2,4-triazoll-yl)-pentan
2-Methoxy-l-(2,4-dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-imidazol-l-ylbutan
2-Aethoxy-l-(4-chlor-2-methyl-phenoxy)-3,3-dimethyl-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan
2-Aethoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3-methyl-3-äthoxycarbonyl-l-(1,2,4-tria zol-1-yl)-pentan
2-Allyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3-methyl-3-äthoxycarbonyl-l-
imidazol-1-yl-pentan
Le A 18 037 - 5 -
809847/0050
2-Methoxy-l-( 4-chlorphenoxy)-S-butyl^-methoxycarbonyl-1-imidazol-l-yl-heptan
2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-l-(4-chlorphenoxy)-3-methyl-3-methoxycarbonyl-1-(1,2,4-tria zol-l-yl)-hexan
2-(4-Chlorbenzyloxy)-l-(4-chlorphenoxy)-3-benzyl-3-methoxycarboryl-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-heptan
2-Methoxy-1-(4-chlorphenoxy)-3-methyl-3-chlormethylen-l-(l,2,4-triazol-1-yl)-butan
2-Aethoxy-l- (4-chlorphenoxy) ^-methyl^-chlormethylen-limidazol-1-yl-butan
2-Aethoxy-1-(4-chlorphenoxy)-3-methyl-3-brommethylen-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan
2-Alkoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-di-chlormethylen-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan
2-Aethoxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-acetoxy-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan
2-Allyloxy-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-hydroxy-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-butan
Le A 18 037 - 6 -
809847/0050
Die erfindungsgeraaß zu verwendenden Wirkstoffe, deren Salze und Metallkomplexe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man die Alkoholate von l-Azolyl-2-hydroxy-l-phenoxy-alkan-Derivaten der Formel
- 0 - CH - CH - Y
in welcher
A, X, Y und η die oben angegebene Bedeutung haben
und
M für ein Alkalimetall, eine
quarternäre Ammonium- oder Phosphoniumgruppe steht,
mit einem Halogenid der Formel
R - Hai (III)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für Chlor oder Brom steht,
Le A 18 037 - 7 -
809847/0050
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aether, bei Temperaturen zwischen 60 und 1000C umsetzte Zur Isolierung der Endprodukte wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Wasser und einem organischen Lösungsmittel versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, in üblicher Weise aufgearbeitet und gereinigt, gegebenenfalls wird das Salz oder der Metallkomplex hergestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird zweckmäßigerweise so verfahr en, daß man von einem l-Azolyl-2-hydroxy-l-phenoxyalkan-Derivat ausgeht, letzteres in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mittels Alkalimetall-hydrid oder Alkalimetall-amid in das Alkalimetall-alkoholat der Formel (II) überführt, und letzteres ohne Isolierung sofort mit einem Halogenid der Formel (III) umsetzt, wobei unter Austritt von Alkalihalogenid die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) in einem Arbeitsgang erhalten werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden zweckmäßigerweise die Herstellung der Alkoholate der Formel (II) sowie die erfindungsgemäße Umsetzung in einem Zweiphasensystem, wie beispielsweise wässrige Natron- oder Kalilauge/Toluol oder Methylenchlorid, unter Zusatz von 0,01-1 Mol eines Phasen-Transfer-Katalysators, wie beispielsweise Ammonium- oder Phosphoniumverbindungen, durchgeführt, wobei in der organischen Phase oder an der Grenzfläche die Alkoholate entstehen und mit den in der organischen Phase befindlichen Halogeniden umgesetzt werden.
Le A 18 037 - 8 -
809847/0050
Die Alkoholate der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Man erhält sie, indem man die entsprechenden l-Azolyl-2-hydroxy-1-phenoxy-alkan-Derivate mit geeigneten starken Basen, wie Alkalimetall-amiden oder -hydriden, quarternären Ammoniumhydroxiden oder Phosphoniumhydroxiden in einem indifferenten Lösungsmittel umsetzt. Die genannten l-Azolyl-2-hydroxy-lphenoxy-alkan-Derivate sind teilweise bekannt (vergleiche DT-OS 23 24 010 [Le A 14 971] und DT-OS 23 33 354 [Le A 15 148] , teilweise sind sie Gegenstand von eigenen älteren Anmeldungen, die noch nicht zum Stand der Technik gehören (vergleiche Deutsche Patentanmeldungen P-26 32 603 vom 20.7.1976 [Le A 17 273], P-26 32 602 vom 20.7.1976 [Le A 17 274], P-26 35 vom 7.8.1976 [Le A 17 323], P-26 35 666 vom 7.8.1976 [Le A 17 324], P-27 05 677 vom 11.2.1977 [Le A 17 830] und P-27 678 vom 11.2.1977 [Le A 17 831]. Man erhält sie durch Reduktion der entsprechenden Azolyl-alkanon-Derivate der Formel
- 0 - CH - CO - Y
(IV)
N
in welcher
A, X, Y und η die oben angegebene Bedeutung haben,
mittels komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid, mittels Aluminium-isopropylat oder mit Formamidinsulfinsäure und Alkalihydroxid in allgemein bekannter Weise (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
Le A 18 037 - 9 -
809847/OOSO
Die Verbindungen der Formel (IV) sind ebenfalls teilweise bekannt (vergleiche DT-OS 22 01 063 [Le A 14 118] und DT-OS 23 25 156 [Le A 14 999] ), teilweise sind sie Gegenstand der o.g. eigenen Patentanmeldungen,die noch nicht zum Stand der Technik gehören. Man erhält sie durch Umsetzung von Halogenketonen der Formel
(V)
- 0 - CH - CO - Y
in welcher
X, Y und η die oben angegebene Bedeutung haben
und
hai für Chlor oder Brom steht,
mit bekannten Azolen der Formel
HN
(VI)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und eines Säurebinders (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
Die Halogenketone der Formel (V) sind bekannt (vergleiche o.g. Deutsche Offenlegungsschriften) bzw. sind sie Gegenstand der o.g. Deutschen Patentanmeldungen. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man bekannte Phenole der Formel
- OH (VII)
Le A 18 037 - 10 -
809847/0050
in welcher A4A
X und η die oben angegebene Bedeutung haben,
mit kekannten Halogenketonen der Formel
Hai - CH2 - CO - Y (VIII)
in welcher
Y die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für Chlor oder Brom steht,
umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Halogen ausgetauscht (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
Die Ausgangsstoffe der Formel (ill) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
Le A 18 037 - 11 -
809847/0050
Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsv.-eise die Halogenwasserstoff säuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, nono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Iiäphthalindisulfcnsäure.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildunrrsr.ethoden, z.B. durch Lösen der Base in Aether,z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z.B. Salpetersäure, erhalten v/erden und in bekannter Ί/eise, z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls gereinigt v/erden.
Zur Herstellung von Metallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel (i) kommen vorzugsweise Salze von Metallen der II. bis IV. Haupt- und der I. und II. sowie IV. bis VIII. Nebengruppe infrage, wobei Kupfer, Zink, Mangan, Magnesium, Zinn, Eisen und Nickel beispielhaft genannt seien. Als Anionen der Salze kommen solche in Betracht, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure.
Die Metallkomplexe der Verbindungen der Formel (i) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z.B. durch Lösen des Metallsalzes in Alkohol, z.B. Aethanol, und Hinzufügen zur Verbindung der Formel (i). Man kann Metallsalzkomplexe in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigen.
Le A 18 037 - 12 -
809847/005 0
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Le A 18 037 - 13 -
809847/0050
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorp-
Le A 18 037 - 14 -
80984 77 0050
tionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmitt3l, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die V<rirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymer substanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe· enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den V/irkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsverinittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,
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r/20863
Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat* Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesarnöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isosteärylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiuimnetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sov/ie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
Die therapeutisch v/irksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgeraäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkr.toffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .10 bis etv/a .299, vorzugsweise . A0 bis &°P. mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzolgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit
Versuchsbeschreibung:
Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 χ durchgeführt. Als Nährmedium dienten
4 Keiminokula von durchschnittlich 5 χ 10 Keimen/ml Substrat
a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuve
b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrütungstemperatur betrug 28 C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.
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ro >
oo O U) -j
Tabelle A: Antimykotische in-vitro-Wirkaamkoit
Wirkstoff MIiK - WERTE in γ/ml Nährmedium bei
Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikro- Torulopsis
phyton albicans lium gillus sporon glabrata
nrientagr. commune species felineum
ο co oo
O O
cn
OH I -0-CH-CH-C(CH3)3
(bekannt)
OH
F-Oj)-O-CH-CH-C (CH3 )
3/3
rf
N Il (bekannt)
64
64
>64
>64
>64
>64
64
OH I
CH3-Q)-O-CH-CH-C(CH3 )3
CH3 Il Π .
N U (bekannt)
OH F-<fl>-0-CH-CH-C(CH3 )3
(bekannt)
>64
>64
>64
64
64
>64
(U
00
OJ
Tabelle Λ: Antimykotische in-vitro-Wirksamkcit (Fortsetzung) Wirkstoff MHK - WERTE in γ/ml Nahrmediurn bei
Tricho- Candida Penicil- Asper- Mikrophyton albicans lium gillus sporon mentagr. commune species felineum
Torulopsis glabrata
OH
(CH3 )3C-(( J)-O-CH-CH-C(CH3 )3
|1
-N (bekannt)
ο Cl-
OH -0-CH-CH-C(CH3)3
—N (bekannt)
>64
>64
>64
>64
>64
>64
32
Verbindungen aus Bsp.Nr. 4
11 25 30 34 36 37
32
32
64
32
64
32
32
8
32
32 32 4 32 32 .8 8
32
32
32
32
8 rc
32 κ;
cc
32 CT,
cc
_
Tabelle Λ: Antimykotische in-vitro-Wirkcamkeit
(Fortsetzung)
Wirkstoff 		MHK - WERTE in γ/ml
Tricho- Candida
phyton albicans
mentagr.		 8 Nährmedium
Penicil-
lium
commune		 bei
Asper-
gillus
species		 Mikro-
sporon
felineum		 Torulopsis
glabrata
38 <L 32 - 8 4 4
39 <1 8 - 32 4 8
40 <1 32 - 32 4 4
43 <1 8 - 32 8 8
55 <1 8 - 32 8 8
56 <1 32 - 32 16 64
57 4 -p- 1 (
er, co
A:vti;::vkotische in-vivo-V.':.rk?j":kcit (orr.l) bei näu.se-Candidose
V&rsuchsbeschreibur.r;:
r..iujC \'Oi!" J. 'j _|V kJi. i. ~V>i -j Ii iil >..'_.! J-HLiCVv-IiUiJ ilijL I/ J."-£_ Λ J-VJ Io;;r.ritini3ch v.-achncr.cien Cr-. η die a- Zollen, die in physiolofiGchor llochi'jalzlösujiiT .^UGpendicrt r..raren, iniiziort. .'λιηο .StUMdG vor und siebsr; Stiüiclen nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils ICO ης/kß Körpergev/icht der Präparate oral behandelt.
Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Injektion. Die Ueberlobcnsrate am 6. Tag post iniektionom betrug bei unbehandelten Kohtrolltieren et-./a 5 %.
Zeichenerklärunix;
= sehr gute V'irkung = &90 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.
++++ = gute 'wirkung =-^80 $S Ueberlebende an 6.Tag p.i.
+++ = Wirkung =^6O % Ueberlebends am 6.Tag p.i.
++ = schv/ache V/irkung =^^0 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.
+ = Spur V/irkung
k.W. = keine V/irkung
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809847/0050 BAD OR»G»NAL -
Tabelle B: Antimykotische in-vivo-wirKsamkeit (oral)
bei Mäuse-Candidose /'/20868
Wirkstoff Wirkung
OH
Q)-O-CH-CH-C(CH3 )
N—J (bekannt)
OH
CH3 -(( J)-O-CH-CH-C(CH3 )
3)3
(bekannt)
k.W
k.W.
OH
-N (bekannt) OH
k.W.
il
k.W.
N (bekannt)
Verbindungen aus Bsp.Nr.
36
40 41
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Tabelle B: (Fortsetzung) 2/20868
Wirkstoff Wirkung
43 47 48 49 56
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Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
CH2
O
-CH- C(CH3),
SO, H
χ 1/2
SO3H
Zu 222 g (0,75 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol in 700 ml Toluol wird eine Mischung von 900 ml 33-%iger Natronlauge, 75 ml 50-%iger Zephirollösung (Butyl-dimethyl-dodecyl-ammonium-Salz) und 242 g (1,5 Mol) p-Chlorbenzylchlorid getropft. Man läßt 16 Stunden bei 800C rühren. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase abgetrennt und mit 2 1 5%iger Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird in 1,2 1 Aceton aufge-r nommen und mit einer Lösung von 100 g 1,5-Naphthalindisulfonsäure in 500 ml Aceton versetzt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit 1000 ml Aceton gewaschen und im Vakuum bei 500C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 280 g (66 % der Theorie) 2-(4-Chlorbenzyloxy)-l-(4-chlorphenoxy)-3»3-dimethyl-1-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-naphthalindisulfonat-(1,5) vom Schmelzpunkt 1900C.
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2%
Herstellung der Vorprodukte
- 0 - CH - CH - C(CH3 )
587 g (2 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazoll-yl)-butan-2-on werden in 3 1 Methanol gelöst. Dazu werden bei 0 bis 100C unter Rühren und Eiskühlung in Portionen zu je 5 g insgesamt 80 g (2 Mol) Natriumborhydrid gegeben und 2 Stunden bei 5 bis 1O0C, danach 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf 100C abgekühlt und bei 10 bis 200C 300 g (3 Mol) konzentrierte wässrige Salzsäure zugegeben. Nach sechsstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Suspension mit 3,8 1 Wasser, das 400 g (4,8 Mol) Natriumhydrogencarbonat enthält, verdünnt. Der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 502 g (85 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol vom Schmelzpunkt 112-117°C.
Cl - ([ .]> - O - CH - CO - C(CH3 )3
418 g (6,6 Mol) 1,2,4-Triazol werden in 3000 ml Aceton gelöst. Hierzu werden 934 g (7,2 Mol) wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat gegeben, die Suspension zum Sieden erhitzt und eine Lösung von 1565 g (6 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-l-chlor-3,3-dimethyl-butan-2-on in 1500 ml Aceton so zugetropft, daß die Mischung ohne Beheizung am Rückfluß siedet. Nach beendeter Zugabe wird zur Vervollständigung der Reaktion 15 Stunden am Rückfluß erhitzt; anschließend wird der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und verworfen. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit, der
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Rückstand in 3000 ml Toluol aufgenommen und einmal mit einer Lösung von 100 g 37 %-iger Salzsäure in 2000 ml Wasser gewaschen.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen; die organische Phase wird mit 5000 ml Wasser gewaschen und-nach Zugabe von weiteren 4000 ml Toluol- mit einer Lösung von 145 g Natriumhydroxid in 3500 ml Wasser 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1535 g (87 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 75-76 0C.
Cl - <( )> - 0 - CH - CO - C(CH3 )
Cl
771 g (6 Mol) 4-Chlorphenol werden in 3600 ml Aceton gelöst. Man trägt 3 g wasserfreies Natriumiodid sowie 910 g (6,6 Mol) wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat ein und läßt unter Rückfluß 895 g (6,3 Mol) 94,6 %-iges Monochlorpinakolin zutropfen. Nach 20-stündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und verworfen, Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit. Der resultierende weiße Rückstand wird mit 3000 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen und auf 60°C erwärmt. Zu dieser Lösung werden 891 g (6,6 Mol) Sulfurylchlorid ohne weitere Erwärmung so zugetropft, daß eine stetige Gasentwicklung erfolgt. Nach beendeter Zugabe wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Schließlich wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Man erhält in quantitativer Ausbeute I565 g l-(4-Chlorphenoxy)-l-chlor-3,3-dimethyl-butan-2-on, das ohne weitere Reinigung zur oben beschriebenen Umsetzung verwendet werden kann,
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Beispiel 2
Br -.
0 - CH2 - CH = CHj
0 - CH - CH - C(CH3 )3
-N\ N
34 g (0,1 Mol) l-(4-Bromphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazoll-yl)-butan-2-ol werden in 175 ml Dioxan suspendiert und unter Rühren zu einem Gemisch aus 3,5 g 80-%igem Natriumhydroxid und 125 ml Dioxan getropft. Danach wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden bei Raumtemperatur zu dem so erhaltenen Natriumsalz 14,5 g (0,12 Mol)Allylbromid getropft. Anschließend erhitzt man 15 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels ein. Der ölige Rückstand wird in 600 ml Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit je 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 30 g (79% der Theorie) 2-Allyloxy-l-(4-bromphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-butan vom Siedepunkt 152-154°C/0,2 mm.
Beispiel 3
- Cl
Cl -
- Cl
19,2 g (0,05 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan-2-ol werden in 100 ml Dioxan gelöst und zu einem Gemisch von 2 g 80-%igem Natriumhydroxid in 100 ml Le A 18 037 - 28 -
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Dioxan bei 800C zugetropft. Nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung werden 10g(0,05 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid zugetropft und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum durch Abdestillieren des Lösungsmittels eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Aether umkristallisiert. Man erhält 9 g (31% der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-2-(2,4-dichlorbenzyloxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-äthan vom Schmelzpunkt 132-1350C.
Beispiel 4
/C1 0 - C2H5
Ol  - 0 - CH - CH - C(CH3 )3
53g (0,1 Mol) l-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-imidazol-l-ylbutan-2-ol werden in 150 ml Dioxan gelöst und unter Rückfluß zu 3,5 g 80-%igem Natriumhydroxid in 150 ml Dioxan getropft. Man läßt 17 Stunden unter Rückfluß rühren. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 600 ml Methylenchlorid aufgenommen, zweimal mit je 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Hochvakuum destilliert. Man erhält 10 g (28 % der Theorie) 2-Aethoxy-l-(2,4-dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-imidazol-l-yl-butan vom Siedepunkt 17O-175°C/O,2 mm.
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Analog werden die nachfolgenden Beispiele der Tabelle 1 erhalten, Tabelle 1
0 - R ι - 0 - CH - CH - Y
N.
Bsp.
Nr.		 A R Xn Y Schmelzpunkt in 0C
oder Siedepunkt in
°C/mmHg-Säule
5 N -CH2 -CH=CH2 4-Cl C(CH3 )j 140-45 (xHCl)
6 N -CH2 -CH=CH2 4-Cl 164-66( xHCl)
7 N +_Q_ci C(CH3 )3 137-45
8 N -CH2 -Q-Cl
Ll		 C(CH3 )3 96
9 N CH3 4-Cl C(CH3)3 zähfl.Oel
10 N C2H5 4O C(CHj )j zähfl .OeI
11 N C2H5 2,4-Cl2 C(CHj)3 145-58/0,2
12 N -CH2-CH=CH2 2,4-Cl2 C(CH3 )3 169-74/0,2
13 N C2H5 4-Cl C(CH3) j zähfl.Oel
14 N 2,4-Cl2 C(CH3 )j 285 (xj- NDS)
15 N C2H5 i +O"C1 C(CH3 )3 zähfl.Oel
16 N -CH2 -CH=CH2 4-Q-Cl C(CHj)3 89-91
17 N -CH2 -Q-Cl 4-Q-Cl C(CHj)3 152 (xHCl)
18 N -CH2 -CH=CH2 4-O C(CHj)3 197/0,2
19 N -CH2-Q-Cl 4O C(CHj )j 134-38(xHCl)
20 N -CH2 -Q-Cl
cir		 4-<fVcl C(CHj )j 154-57
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
Bsp.
Nr.
Schmelzpunkt in 0C oder Siedepunkt in C/mm Hg-Säule
CH3
C2H5
-CH
-Cl
CH3
CH3 Cl
CH3
CH3
Cl
N -CH, -
2,4-Cl2 C(CH3 )3 zähfl.Oel
4-Br C(CH3)3 154-58/0,2
4-Br C(CH3 )3 175-77(X2- NDS)
4-Br C(CH3)3 176-79(X2- NDS)
*-© C(CH3 )3 119-21 (Form A)
C(CH3 )3 96
4-Br C(CH3 )3 192-98(X2- NDS)
4-<Q)-Cl C(CH3)3 180-86(X2- NDS)
4-Br C(CH3 )3 155-58/0,2
C(CH3 )3 132-42 (x HCl)
N -CH2-<Q)-C1 2,4-Cl2 C(CH3)
cl>
-CH2-4-Cl
4-Cl
CH -CH2-y .;; C
CIy-.
CH -CH2 ^J)-Cl
CH CH3
CH C2 H5
CH C2 H5
CH -CH2 -CH=CH2 CH -CH2-CH=CH2
CH -CH9
Le A 18 3/3
C(CH3)
>z
194-96 (X2- NDS) 190 (X2- NDS)
C(CH3)
3/3
116
4-Cl C(CH3 )3 - 197-205(x HCl)
4-Cl C(CH3 )3 /0050 213-15 (x HCl)
4-Cl C(CH3 )3 zähfl.Oel
4-Cl C(CH3 )3 zähfl.Oel
4-Br C(CH3 )3 166-68/0,2
4-Br C(CH3 )3 170-73/0,2
4-Cl C(CH3)3 164-66/0,2
4-Cl C(CHj)3 211-16(X2- NDS)
- 31
809847
Tabelle
Bsp. Nr.
1. (Fortsetzung)
Schmelzpunkt in °C oder Siedepunkt in
CH CH
CH
CH CH
CH CH
-CH2 4 V-Cl
—CH-CHg
Cl- -CH2
-CH,
-CH2 -<
C2H5
C2H5
CH -CH2 -CH=CH2
CH -(
CH -(
CH -CH2 -;
Cl-3
CH -(
CH CH CH CH N
CIw
-CH2 -Q-Cl CH3 CH3 CH3 CH3
CH CH3
CH C2
4-Br 2,4-Cl2
2,4-Cl2
2,4-Cl2 2,4-Cl2
4-(Q-
Le A 18
4-Br
4-Br 2,4-Cl2
4"O"C1 4-Br
4-Cl 4-Cl 4-Cl - 32 C(CH3 )3 C(CH3),
C(CH3),
C(CH3), C(CH3 )3
C(CH3 )3 C(CH3 )3 C(CH3 )3
C(CH3)3 C(CH3 )3 C(CH3),
C(CH3), C(CH3), C(CH3), j C(CH3 )3 j -p-
-O-c]
227-30 (xj- NDS) 181-85
210-20 (X2- NDS)Zers.
250 (X2- NDS)
238-42 (X2- NDS)
240 (X2- NDS)(A-Form)
246 (X2- NDS) (B-Form)
247 (X2- NDS)
174-76(X2- NDS)
228-32(X2- NDS)(A-Form)
170-73 (xj- NDS)(B-
Form) C(CH3), ι 249-50 (X2- NDS)
212 (x HCl) 165-68/0,2 230-32 (X2- NDS) 169-74/0,35 200-12 (X2- NDS)
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Le A 15 037 |t;-- '. ' \
zur Eingabe v. 25. 1. 1978
Tabelle 1 (Fortsetzung)
A ' R
Schmelz runkt in 0C
eier Si ε ic~ur l'-'.t in
cn/ ·_- - _ c \ ■ - -
CH -CH2-CH=CH2 4-Cl
CH -CH2 -C =CH 4-Cl
CH -CH2 -4J)-Cl 4-Cl ,4-Cl2
Cl^ ,4-Cl2
CH CH3 2 ,4-Cl2
CH C2H3 2
CH Xi-C3H7 2
C2H3
N CH,
C2H3
n-C3 H7
CH,
Le A 18
4-Cl
N -CH2-C=CH 4-Cl
2,4-Cl2 2,4-Cl2 2,4-Cl2
Cl
Cl
-Cl !
Cl
Cl
Cl
-0-ci
Cl
-OC1
Cl
162-65(xHCl)
Cl
Cl
140-48(xHCl)
Cl
4-F "Ό"01 j 220(xHCl)
Cl
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
3sp.
SchneirpuT-kt in 0C oder Siedepunkt in
CH.
2 "3
Cl.
N -CH2
4-F
-Cl 4-F
-Cl
NDS = 1,5-Naphthalindisulfonsäure
A- und B-Form = jeweils eine der beiden
möglichen geometrischen Isomeren
CH
C2H5
CH -CH2-CH=CH2 4-(O)-Cl
c:
-CH2-(O)-Cl 4-Cl C(CH3)
N -CH2- O -Cl 4-Cl
N N CH
CH
CH
CH,
4-Cl 4-Cl 4-Cl C(CH,)
3'3
C(CH,)
3'3
21i(xHCl)(A-Form)
200(xHCl)(A-Form)
75-77 (A-Form)
84-86 (A-Form)
63-66(A-Form)
zähfl.Oel (B-Form)
C(CH3)3 ! 188-92 (xHCl)
Le A 18
- 34 -
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Claims (2)

  1. in welcher
    A für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht,
    R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht,
    X für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio steht,
    Y für gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und
    η für ganze Zahlen von O bis 5 steht,
    und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen und Metallkomplexen.
    Le A 18 037 - 35 -
    809847/0050
    NAOHOEREICHTI
    2'/20<3Ü8
  2. 2. Verfahren zur Herstellung eines antimykotisd-.er. Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß ir.an Azolyläther-Isrivate gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nicnttcxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Le A 18 037 - 3 6 -
    809847/0050 BAD ORIGINAL
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