DE2941869C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Dibenzothiepinderivate, ein Verfahren zu
ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Es wurde eine große Anzahl von Thiepinderivaten untersucht, wobei
überraschenderweise gefunden wurde, daß Dibenzothiepinderivate der
folgenden allgemeinen Formel (I):
worin R einen Hydroxy- oder Aminorest bedeutet, ausgezeichnete
antiinflammatorische und analgetische Aktivitäten besitzen. Weiterhin
wurde eine neue Verfahrensweise zur Herstellung der
Dibenzothiepinderivate ebenfalls gefunden.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von neuen Dibenzothiepinderivaten
der Formel (I) sowie deren Verwendung in
Arzneimitteln mit starken antiinflammatorischen und analgetischen
Wirkungen sowie ein Verfahren zur Herstellung der Dibenzothiepinderivate
der Formel (I).
Die Verbindungen der Formel (I) können in die folgenden Gruppen von
Verbindungen der Formel (II) und (III) aufgeteilt werden:
Von diesen Gruppen ist die Verbindung mit der Formel (III) besonders
bevorzugt.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) nach dem
im folgenden dargestellten Weg hergestellt werden:
Hierbei wird die Verbindung der Formel (II) in an sich bekannter Weise
durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (IV) oder eines
aktiven Derivates hiervon in Anwesenheit eines Kondensationsmittels
hergestellt. Geeignete Kondensationsmittel, welche bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren eingesetzt werden können, schließen beispielsweise
Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester und dergleichen ein.
Die Reaktion wird vorzugsweise während 0,5 bis 3 Stunden bei 70°C bis
200°C ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie
Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (III) kann durch Hydrolyse der Verbindung
der Formel (II) hergestellt werden. Die Reaktion kann nach einer
üblichen Methode erfolgen, d. h. unter Verwendung von Wasser oder
eines eine kleine Menge an Wasser enthaltenden Lösungsmittels, beispielsweise
eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit
eines Katalysators wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure bei Temperaturen von Zimmertemperatur
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während einer Zeitspanne von 3
bis 10 Stunden.
Das Ausgangsmaterial in Form der Verbindung der Formel (IV) kann nach
folgendem Reaktionsschema hergestellt werden, wobei sich der veränderliche
Rest jeweils in der 2-Position befindet:
worin A und B jeweils ein Halogenatom, einen Mercaptorest
oder ein Metallsalz hiervon bedeuten, worin A ein Halogenatom
ist, wenn B ein Mercaptorest oder ein Metallsalz hiervon
ist, und A ein Mercaptorest oder ein Metallsalz hiervon
ist, wenn B ein Halogenatom bedeutet, R₁ einen Esterrest
darstellt und X ein Halogenatom ist.
Eine Verbindung der Formel (V) wird mit einer Verbindung der
Formel (VI) zur Bildung einer Verbindung der Formel (VII)
umgesetzt, welche zur Gewinnung einer Verbindung der Formel
(VIII) reduziert wird. Diese Verbindung wird dann zur Herstellung
einer Verbindung der Formel (IX) halogeniert, diese
wird mit einem Metallcyanid zur Herstellung einer Verbindung
der Formel (X) umgesetzt. Diese Verbindung wird hydrolysiert,
wodurch die Verbindung der Formel (II) erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) besitzen
ausgezeichnete antiinflammatorische und analgetische Wirkungen,
wie anhand der folgenden Versuche gezeigt wird:
Die Testverbindungen wurden oral bei männlichen Wistar-Ratten
mit einem Gewicht von jeweils 100 g bei aus 5 bis 7 Ratten
bestehenden Gruppen appliziert. Dann wurde ein Ödem in den
hinteren Pfoten durch subkutane Injektion von 0,1 ml einer
1%igen Carrageenan-Salzlösung eine Stunde nach der Applikation
der Testverbindungen induziert. Nach dem Verstreichen
einer vorher festgelegten Zeitspanne wurden die Volumina der
hinteren Pfoten mittels eines Differentialvoluminameßgerätes
ausgemessen. Als aktives Placebo wurde Indomethacin verwendet.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
I zusammengestellt.
Bei männlichen dd-Mäusen mit einem Gewicht von jeweils 18
bis 22 g wurde bei einer aus 10 Mäusen bestehenden Gruppe
eine intraperitoneale Injektion von 0,6%iger Essigsäure
in einer Dosierung von 0,1 ml/10 g Körpergewicht durchgeführt.
Die Anzahl der innerhalb von 20 Minuten nach der
Injektion auftretenden Krampfsyndrome wurde beobachtet.
Den Tieren wurden oral die Testverbindungen, welche in
einer 0,2%igen Carboxymethylcelluloselösung suspendiert
waren, 30 Minuten vor der Injektion der Essigsäure appliziert.
Der prozentuale Hemmeffekt jeder der Testverbindungen
wurde im Vergleich mit einer Kontrolle berechnet, bei
welcher nur die 0,2%ige Carboxymethylcelluloselösung appliziert
worden war. Als aktives Placebo wurde Aspirin verwendet.
Zwei vorbekannte Verbindungen, welche in der US-Patentschrift
41 04 280 beschrieben sind, wurden zum Vergleich
herangezogen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle II in Werten des Verhältnisses zu Aspirin zusammen
mit den Werten der antiinflammatorischen Aktivität
im Verhältnis zu Indomethacin zusammengestellt.
Aus den Werten der Tabellen I und II ist deutlich ersichtlich,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu vorbekannten
Verbindungen eine signifikante Wirkungssteigerung
aufweisen. Darüber hinaus besitzt die für die Erfindung
typische Verbindung 2 einen LD₅₀-Wert von 232 mg/kg bei Ratten,
bestimmt nach der Methode von Lichfield-Wilcoxon. Dies
unterstreicht die ausgezeichnete Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nicht nur in Form
der freien Säure, sondern auch in Form von einem nicht-toxischen
Salz appliziert werden. Geeignete nicht-toxische
Salze umfassen Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen sowohl orale als
auch parenterale Aktivitäten auf, und sie können in unterschiedlichen
Dosierungsformen für die orale, parenterale,
rektale und topische Applikation formuliert werden. Die festen
Dosierungsformen für die orale Applikation umfassen Kapseln,
Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulen. In der festen Dosierungsform
werden die aktiven Verbindungen mit wenigstens
einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose
oder Stärke vermischt. Solche Dosierungsformen können weiterhin
entsprechend der üblichen Praxis eine andere Substanz
als das inerte Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise
ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Im Fall der Verwendung
der Verbindungen in Form einer Kapsel, Tablette oder Pille
kann weiterhin ein Puffer zugesetzt werden. Die Tabletten
und Pillen können weiterhin mit einem Magenüberzug versehen
werden.
Die flüssige Dosierungsform für die orale Applikation umfaßt
pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupprodukte oder Elixiere, welche ein oder mehrere,
üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendete Verdünnungsmittel
wie gereinigtes Wasser oder einen Alkohol enthalten.
Zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel können erfindungsgemäß
Zusammensetzungen verwendet werden, welche Hilfsstoffe
wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel sowie
Süßstoffe, Aromastoffe und Duftstoffe enthalten. Die Präparationen
für die parenterale Applikation gemäß der Erfindung
umfassen sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige
Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierfähige
organische Ester wie Äthyloleat. Die Zusammensetzung für die
rektale Applikation besteht üblicherweise aus einem Suppositorium,
welches neben den aktiven Inhaltsstoffen ein
Verdünnungsmittel wie Kakaobutter oder ein Suppositorienwachs
umfassen kann.
Die Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in den
tatsächlich verwendeten, verschiedenen Arzneimitteln kann
variieren. Jedoch ist es erforderlich, daß die Menge der
Verbindungen so hoch ist, daß eine geeignete Dosierungsform
erreicht wird. Jede ausgewählte Dosierung hängt von dem erwünschten
therapeutischen Effekt, dem Applikationsweg und
der Behandlungsdauer ab. Solche Dosierungen liegen im allgemeinen
in einem Bereich von 0,4 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Zu 1,20 g 3-(α-Cyanoäthyl)-6-phenylthiophenyl-essigsäure
wurden 25 g Polyphosphorsäure zugegeben, und das Gemisch wurde
15 Minuten bei 120°C gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurde
Eiswasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter
Gewinnung einer gelblich-braunen, ölartigen Substanz entfernt,
diese Substanz wurde über 30 g Kieselerdegel unter Elution
mit Chloroform chromatografiert, wobei hellbraune Kristalle
erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Aceton-n-Hexan
umkristallisiert, wobei 0,33 g (Ausbeute 28%) 2-(10,11-
Dihydro-10-oxodibenzo[b,f]-thiepin-2-yl)-propionamid in Form
von hellgelben Kristallen mit F. 184-185,5°C erhalten wurden.
IRν cm-1:3340, 3180 (NH₂), 1660 (C=O)
NMR (DMSO-d₆, Aceton-d₆) δ:1,34 (3 H, d, J=7 Hz, =CHCH₃),
3,66 (1 H, q, J=7 Hz, =CHCH₃),
4,28 (2 H, s, -CH₂CO-),
6,55 (1 H, b.s, =NH),
7,06-7,78 (7 H, m, aromatische Protonen
und =NH),
8,05 (1 H, dd, J=8, 2 Hz, C₉-H)
MS m/e:297 (M⁺)
Zu einem Gemisch von 150 mg 2-(10,11-Dihydro-10-oxodibenzo[b,f]-
thiepin-2-yl)-propionamid und 2 ml Äthanol wurden 400 mg
Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch
wurde unter Rühren während 6 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Abschluß der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation
entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Zu diesem
Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Der Rückstand wurde
mit Äthylacetat gewaschen, und die alkalische Schicht wurde
mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der
Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei
eine braune, ölartige Substanz erhalten wurde. Diese
Substanz wurde über 4 g Kieselerdegel unter Elution mit
Benzol-Chloroform (1 : 1) chromatografiert, wobei eine hellgelbe,
ölartige Substanz erhalten wurde. Diese Substanz
wurde aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei 96 mg
(Ausbeute 64%) an 2-(10,11-Dihydro-10-oxodibenzo[b,f]-thie
pin-2-yl)-propionsäure als blaßgelbe Kristalle mit F.
130,5-131,5°C erhalten wurden.
IRn cm-1:1710, 1675 (C=O)
NMR (CDCl₃) δ:1,46 (3 H, d, J=7 Hz, =CHCH₃),
3,68 (1 H, q, J=7 Hz, =CHCH₃),
4,29 (2 H, s, -CH₂CO-),
6,92-7,64 (6 H, m, aromatische Protonen),
8,07 (1 H, J=8, 2 Hz, C₉-H),
10,02 (1 H, b.s, -COOH)
MS m/e:298 (M⁺)
Claims (4)
1. Dibenzothiepinderivate der folgenden allgemeinen Formel
worin R ein Hydroxy- oder Aminorest ist, sowie deren nicht-toxische
Salze.
2. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzothiepinderivates der
folgenden Formel
dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung
der folgenden Formel
cyclisiert wird.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der folgenden Formel
dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise die Verbindung
der folgenden Formel
hydrolisiert wird.
4. Arzneimittel, enthaltend ein Dibenzothiepinderivat nach Anspruch
1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Verdünnungsmitteln
und/oder Trägerstoffen.
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|---|---|---|---|
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