DE1919381B2

DE1919381B2 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1919381B2
Application number: DE1919381A
Authority: DE
Inventors: Derrick Michael Macclesfield Cheshire O'mant (Grossbritannien)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1968-04-16
Filing date: 1969-04-16
Publication date: 1974-05-16
Also published as: FR2007466A1; CH515231A; IL31991A; IE33054L; DE1919381A1; JPS4913789B1; DE1919381C3; IL31991A0; NL6905846A; SE366038B; IE33054B1; BE731549A

Description

Die Erfindung betrifft Thiophen- und Furanderivale mit entzündungsverhindernden, hypocholesterinümijchen, schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschäften.

Gegenstand der Erfindung sind heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁵ ein Methyl- oder Äthylradikal darstellen, und welches darin besteht, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

C-CN

(111)

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. Y Wasserstoff oder ein Bromatom, R' Wasserstoff oder einen Methylrest, R² Wasserstoff oder einen Methyl-. Methoxycarbonyl- oder Athoxycarbonylrcst und R¹ einen Carboxy-. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest bezeichnen und wenn R² einen Mcthoxycarbon\l- oder Äthoxycarbonylrest bezeichnet. R³ dem gleichen Rest entspricht, oder ein nicht giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz, wenn R^J ein Carboxyrest ist.

Geeignete Salze sind solche, welche ein nicht giftiges pharmazeutisch anwendbares Kation enthalten. Beispiele solcher Salze sind solche mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen oder Aluminium- oder Ammoniumsalze oder Salze mit nicht giftigen pharmazeutisch anwendbaren organischen Basen, beispielsweise Triäthanolamin.

Die bevorzugten heterocyclischen Verbindungen nach der Erfindung sind Äthyl-S-p-chlorphenylthien-2-ylacetat. Dimethyl-«-(5-p-chlorphcnylthien-2-yl)-.:-methylmalonat, Methyl-S-p-chlorphcnylfur^-ylaeetat. Dimethyl-d-fS-p-chlorphenylfur-I-yO-u-methylmalonai und '<-(4-Brom-5-p-chicrphenylthien-2-yl)-essigsäure.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstel'ung der Verbindungen der alleemeinen Formel

dl in der X, Y. R¹ und R⁴ die oben angegebenen Bedeu-

_;ungen haben mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Schwefel- oder Salzsäure umgesetzt wird.

Wenn X ein Sauerstoffatom ist, sollte die Reaktion nicht in der Wärme durchgeführt werden. Stellt X dagegen ein Schwefelatom dar, so kann die Reaktion gegebenenfalls unter Wärmezufuhr durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal nach der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindunger¹ der allgemeinen Formel

vorgeschlagen, wobei X, Y und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben und deren pharmazeutisch zulässigen Salze, das darin besteht, daß man die Arndt-Eistert-Reaktion an einem Säurehalogenid der Formel

Cl-

CO · Hal (V)

R¹

R⁴

Uli

kl der X, Y und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben. R⁴ Wasserstoff oder ein Methvlradikal und durchführt, wobei X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Chlor- oder Bromalom darstellt.

Die Arndt-I istert-Reaklion kann dadurch erfolgen, da!.', das Säurehalogenid zunächst mit Diazomethan unter Bildung des entsprechenden Diazoacetvlderivats /ur Reaktion gebracht \sird. worauf dieses Derivat mit Silberoxid und entwedei Wasser. Methanol oder Äthanol umgesetzt wird. Die zweite Hälfte der Reaktion kann durch Wärmezufuhi beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

R¹

^L-C—Cv

R⁴

(Viii

wobei X, Y, R¹ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Cy ein Cyano-. Carbamoyl-(-CONH₂). Thiocarbamoyl- (-CSNH₂), C₂^-AIkoxvcaibon^K Beii^>iox>A,aiboiiyl- oder Phenoxycarbonylradikal darstellt, einer Hydrolyse unterworfen wird.

Ein geeignetes Hydrolysierungsmittcl ist ein Alkalihydroxid für den Fall, wo Cy das Cyano-. Carbamoyl- oder Thiocarbamoylradikal bezeichnet. Ein weeignetes Hydrolysierungsmittel in dem Fall, wo Cy ein C₂.._b-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylradikal bezeichnet, ist ein Alkalihydroxid oder nur in dem Falle, wo X ein Schwefelatom ist. eine anorganische Säure.

Gemäß Hnem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Estern der allgemeinen Formel 11, wobei X. Y. R¹ undR⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, daß die entsprechende Carbonsäure oder das entsprechende Carbonsäurchalogenid oder -anhydrid verestert wird.

Die Veresterung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn X ein Sauerstoffatom darstellt und die Veresterung unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, so dai'f nur unter milden Bedingungen verestert werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹

C!

CO.R⁵ (VIlIl

wobei X. Y, R¹ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben. R¹ einen Methylrest darstellt, vorgeschlagen, das dann besteht, daß ein Alkaliderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel

Cl-

R'

R^:

wobei X. Y. R² und R^s die eben angegebenen Bedeu-

wobei X, Y, R¹ und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben und nicht giftigen pharmazeutisch anwendbaren Salzen derselben vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel tungen haben, mii Methyhhlorid, Methylbromid oder Methyliodid zur Reaktion gebracht wird. Dieses Verfahren wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid oder Dioxan durchgeführt. Mit diesem Verfahren können «-Monomethyiderivate (d. h. — CHR² - CO₂R⁵ wird in -C(CH₃)R² · CO,R⁵ übergeführt) und «,«-Dimethylderivate (d. h. - CH₂- CO₂R⁵ wird in -C(CH₃)CO₂R⁵ übergeführt) erhalten werden.

wobei X, Y, R¹ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, daß Natrium oder Kalium oder ein Hydrid. Amid oder C₁ ^₄-AIk oxid davon mit einem Carbonat der Formel CO (OR⁵),, wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat. und einer Verbindung der allgemeinen Formel

-C-CO-R' (XIl

wobei X. Y, R¹ und R⁵ die eben angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion gebracht wird. Diese Reaktion kann in einem Überschuß des als Reaktionsteil nehmer verwendeten Carbonate durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht, werden.

Cl - -v.

-CHR¹ CO₂H (X'.l)

wobei X. Y und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen vorgeschlagen, das darin besieht, daß eine Verbindung der Formel X, worin X, Y, R¹ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer anorganischen Base in Gegenwart von Wasser unter Wärmezufuhr oder, wenn X ein Schwefelatom ist, mit einer anorganischen Säure in Gegenwart von Wasser unter Wärmezufuhr zur Reaktion gebracht wird.

Eine geeignete anorganische Base ist z. B. ein Alkalihydroxid. Diese Reaktion kann gegebenenfalls πι Gegenwart von einem organischen Lösemittel. /. B. Äthanol, durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII vorgeschlagen, worin X. Y. R'. \{- und R^? die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Bromalom darstellt, das darin be-

1 919 38!

suht. daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der X, R¹ und R⁵ die eben angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Watsscrsloffatom darstellt, mit einer Lösung von Brom in einem organischen Lösemittel, z. B. Essigsäure, in Gegenwart von einem Alkaliacetat zur Reaktion gebracht wird.

Gemäß einem weiteren Merkmal der l'iiiiiduiig wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Cl-

!'-CH₂CO₂H

«III)

wobei X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, daß zunächst die Willgerodt-Reaktion an einer Verbindung der allgemeinen Formel:

h- COCFK

iXIV

2_s

worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, durchgeführt wird, worauf das Produkt einer Hydrolyse mit Hilfe einer anorganischen Base unterworfen, und das so erhaltene Sal· in die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel 1 umgesetzt wird, worin R¹ und R- Wasscv^off und R³ einen Carbonsäuieres! bezeichnen.

üie Willgcrodt-Kcaktion ist eine bekannte organische Reaktion. Sie kann z. B. dadurch erfolgen, daß die Verbindung der allgemeinen Formel XIV zur Reaktion mit Ammoniumpolysulfid in Gegenwart eines organischen Lösemittels z. B. Byridin oder Dicxan. bei einer Temperatur von 25 bis 200 C gebracht wird. Eine als Hv^olysierungsmittel geeignete Base ist ein Alkalimetallhydroxid. Die Hydrolyse kann in Gegenwart vor, Wasser bei einer Temperatur von 20 bis 100"C erfolgen.

Alle in den beschriebene!: Verfahren verwendbaren Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise erzeugt werden. Ebenfalls werden die nicht giftigen. pharmazeutisch zulässigen Salze nach der Erfindung in an sich bekannter Weise hergestellt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Stoffzusammensetzungen geschaffen, die eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel I. in der X, Y'. R\ R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein nicht giftiges pharmazeutisch zulässiges Salz davon, wobei R³ einen Carbonsäurerest bezeichnet, im Gemisch mit einem nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Die pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen können z. B. die Form von Tabletten. Pillen. Kapseln, Darmzäpfchen, nicht sterilen wäßrigen oder nicht wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, sterilen inji- (<·, zierbaren wäßrigen oder nicht wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, Kremen, Lotionen oder Salben haben. Diese Stoffzusammensetzungen können in an sich bekannter Weise unter Anwendung von bekannten ArzncimiUelträgern hergestellt werden.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Ausführungsbeispielen rein beispielsweise näher erläutert ·

B e i s D i e 1 1

2 - Cyanornethyl - 5 - ρ - chlorphenylthiophen (3 g) wurde in Äthanol (85 ml), Wasser (1 ml) und konzcntriertcr Schwefelsäure (30 ml) 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther (3 · 100 ml) extrahiert. Die vermischten Extrakte wurden mit wäßrigem Natriumbicarbonat(10 Gew., Volumprozent, 25 ml)gewaschen, an wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petrolälher (kp. 80 bis 100' C) umkristallisiert. Somit erhielt man Athyl-S-p-chlorphenylthien^-ylacetat. F. 66 bis 68 C.

Die als Ausgangsstoff verwendete Cyanomethylverbindung war wie folgt hergestellt worden:

5-p-C iiloiphenyl-2-formylthiophen (36 g. F. 82 bis 83 C. hergestellt wie bekannte analoge m-Chlorveibindung) wurde mit Natriumborhydrid (24,6 g) in Dioxan (250 ml) verrührt und 2.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wurde in Vakuum abdestillisiert und der Rückstand mit 2n-Salzsäure (1200 ml) und Äther (1200 ml) geschüttelt. Die äthelische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wieder mit Äther (1200 mil extrahiert. Die vermischten ätherischen Sichten wurden an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der festp Rückstand wurde aus P°troläiher (Kp. 100 bis 120 C) umkristallisiert. Somit erhielt man 2-Hydroxymethyl-5-p-chlorphcnylthiophen. F. 125 bis 130^c C. Dieses Material wurde in einer Menge von i5g in Bcn/ol (250 ml) gelöst und Thionylchlorid {20 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten bei I mgcbungstemperatur wurde das flüchtige Material in Vakuum abdcstilliert und der Rückstand aus η-Hexan bei -40" C umkristaUisiert. Somit erhielt man 2-Chlormethyl-5-p-chlorphenylthiophen. F. 81.5 Ns 83.5 C

Kaliumcyanid (20 g) wurde in Wasser (50mli gelöst und eine Lösung von 2-Chlormethy!-5-p-chIorphenylthiop^cn (10 gl in Dioxan (150 ml| zugegeben. Das Gemisch wurde 22 Stunden gerührt die obere Schicht zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand mit kochendem Äthanol (300 ml) extrahiert Dei Extrakt wurde mit Kohle entfärbt und volumenmäßig auf die Hafte eingedampft und abgekühlt, worauf der Niederschlag abgefiltert wurde. Somit erhielt man unreines 2-Cyanomcthyl-5-p-chlorphen^1thio-

Beispiel 2

2-(<i-Cyanoäthyl)-5-p-chlorphen\Ithiophcn (2 g) wurde mit Methanol »100 ml), konzentrierte! Schweb' saure (40 ml· und Wasser (1 ml» 5 Stunden unter Rivk iluß erhitzt. Die entstandene Losung wurde in V\ as·., r (500 ml) eingegossen und mit Äther 13 ■ 250 ml) e\U >hiert. Der ätherische Extrakt wurde an wasserfreien-Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum /u envr-Π1 eingedampft, das chromulogruphiMjh auf einer Kolonne aus Magnesiumsulfat, die mit Bcn/ol eluiert wurde, gereinigt wurde. Das Lösemittel wurde aus dem Eluat abgedampft. Man erhielt so Methyl-/i-(5-p-chlorphcnylthicn-2-yl)-propionat Dieser Ester wurde eimτ Hydrolyse unterworfen, indem er mit Äthanol (50 ml) und η Natriumhydroxid (50 ml) 30 Minuten erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Äther (2 · 100 m!) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert, der niedergeschlagene Feststoff abgefiltert und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhielt

409520/456

«-(S-p-Chlorphenylthien-l-yl(-propionsäure; i . 150 bis 151 C.

Das als Ausgangsstoff verwendete C yanoäthylthiophen (F. 74 bis 75 C) war aus 2-Acetyl-5-p-chlorphenylthiophen analog zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanomethy!- 5-p-chlorphenylthiophen hergestellt worden

Beispiel 3

Meihyl-<i-(5-p-chlorphenylthien-2-yl)-acetat ι H) g; F. 78 bis 80 C; hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) wurde mit Natriumhydrid (3 g) mit Petroläther (Kp. 60 bis 80' O mineralölfrei gewaschen und Dimethylcarbonat(150 ml) 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Eiswasscr (800 ml) eingegossen und mit Äther (4 · 200 ml) extrahiert. Die miteinander vermischten Extrakte wurden mit Wasser (2- 100 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol urnknsiallisiert. Man erhielt Dimethvl- «-{5-p-chlorphenylthien-2-yl)-malonat: F. 74 bis 75 C.

Beispiel 4

Dimcthyl-j-(5-p-chlorphenylthien-2-yl)-malonat (2.2 g) wurde in trockenem Dimethvlsulfoxid (40 mil gelöst Der Lösung wurde eine Dispersion von Natriumhvdnd (0.2 g) in Mineralöl (0.2 ml) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Dann wurde Methyljodid (4 ml) der entstandenen blaßgelben Lösung zugesetzt, das Ganze über Nacht gerührt und dann in Eiswasser (40OmIl eingegeben. Der dabei gefällte Feststoff wurde abfiltriert und chromatographisch auf einer Magnesiumsilical-Kolonne (Durchmesser 2,54 cm. Lange 30.48 cm), die mit Benzol in 25 ml-Portionen eluiert wurde, gereinigt. Die Funktionen 7 bis 28 wurden miteinander vermengt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt Dimethyl-₁;-(5-p-chlorphcnylthien-2-yl)- -i-methylmalonat: F 70 {'.

Beispiel 5

5-p-Chlorphenylfur-2-> !essigsaure (? g! wurde in Methanol (100 ml) gelöst und durch diese Lösung hindurch 5 Minuten HO-Gas geleitet Die Lösung wurde 18 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, mit 30 ml einer lOgew. volumprozentigen Natriumbicarbonatlösung tntuiert und mit Äther (2 · 20 ml) extrahiert. t)ie miteinander vermischten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser (2 5 ml) gew.i^iun. an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt als kristallförmigen Feststoff Methyl-S-p-chlor-phenylfur^-ylacctat: F. 64 bis 66 C.

Beispiel 6

Methyl-5-p-chlorphenylfur-2-ylacetat (2.S g) wurde mit einer Suspension von Natriumhydrid (1.6 g| in Dimethylcarbonat (85 ml) 1 Stunde unter Rückfluß er hitzt." Nach 17 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch in Eiswasser (350 ml) eingegossen und mit Äther (3 · 100 ml) extrahiert. Die miteinander vermengten ätherischen Extrakte wurden an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der niedrigschmelzende feste Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt so Dimethyl-aH(5-p-ch^henyirar-2-yl}-malonat; F. 58 bis 59⁰C.

Beispiel 7

Dimethyl - u -(5 -p-chlorphenylfur- 2-yl)-malonat (1.2 g) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (1 gl in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, worauf Methyljodid (20 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde noch 2 Tage gerührt, in Eiswasser (70 ml) eingegossen und mit Äther (3 ■ 20 ml) extrahiert. Die miteinander vermengten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser (2 20 ml) gewaschen, an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das rückstandige gelbe öl erstarrte und wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt Dimethyl- <, (j-(5-p-chlorphcnyifur-2-yl)-.i-methylmalonat: F. 50 bis 54 C.

Beispiel 8

Methyl-5-p-chlorphenylthien-2-ylace;at 15.32 g) wurde nut einem Gemisch aus Essigsäure (100 ml) und Natnumacetat (4,8 g) verrührt. Eine Lösung von Brom (1 ml) in Lisessigsaure (15 ml) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann in Eiswasser (1 1) eingegossen. Nach 4 Tagen bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch mit Äther (4 ■ 200 ml) extrahiert, die miteinander vermischten ätherischen Extrakte zunächst mit Wasser (3 ■ 200mll. dann mit 10 gew. volumprozentigem wäßrigem Natriumbicarbonat (2 · 200 ml) und schließlich mit Wasser (200 ml) gewaschen, an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem blaßgelben öl eingedampft. Ein Teil dieses Öls 11.75 g) wurde mit Äthanol (15 ml). Wasser (40 ml) und 11 n-Nainumhydroxid (15 ml) 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Da> Gcmisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegeben und mn Äther extrahiert (3 · 20 ml) Die wäßrige Schicht wurde mit 2 η-Essigsaure angesäuert und mit Äther (? 20 ml) extrahiert. Die miteinander vermengten ätherischer. Extrakte wurden mit Wasser (2 30 ml) gewaschen, an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in verhältnismäßig hohem Vakuum (0.5 mm) eingedampft. Der feste Rückstand wurde in einer minimalen Menge Äther gelöst und ergab nach Zugabe von 4 Volumteilcn Petrolather (Kp. 60 bis 80 C) Kristalle von .n4-Brom-5-p-chlorphenylthien-2-yl)-essiesäure; F. Hd bis 137 C.

Beispiel 9

2-Cyanomethyl-5-p-chlürphenylthiophcn |2 gl ςο wurde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (10 g> in Wasser (100 ml) 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Natnumsalz der 5-p-Chlorphenylthien-2-ylessigsäureniedergeschlagen. Das Salz wurde abfiltriert und mit einem Gemisch aus S5 gleichen Volumteilen Methanol und Wasser (insgesamt 50 ml) trituriert. Aus der obenstehenden Flüssigkeit wurde die rohe Säure mit 3 ml Eisessigsäure gefällt. Die Säure wurde mit 2n-Ammoniumhydroxid (120 ml) zu deren Reinigung extrahiert, worauf der Extrakt abfiltrierl und das Filtrat mit 2n-Essigsäure bei 0⁰C angesäuert wurde. Man erhielt 5-p-Chlor- phenylthien-2-ylessigsäure-halbhydrat. F. 140 bis 143^DC.

Beispiel 10
65

Mcthyl-S-p-chlorphenylthicn^-ylacctat (6 g), Natriumhydroxyd (5 g), Äthanol (20 ml) und Wasser (50 ml) wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und Äthanol (10 ml) verdünnt, filtriert, das Filtrat auf 5 C abgekühlt und mit 2 η-Essigsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit 2n-Ammoniumhxdroxid (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2 η-Essigsäure auf pH 4,5 angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert und ergab 5-p-Chlorphenylthien-2-yl-cssigsäure-halbhydrat vom F. 140 bis 143° C.

Beispiel 11

2-Acetyl-5-p-chlorphenylthiophen (7 g) wurde i Stunden in einem verschlossenen Gefäß bei 165 C mit einem Gemisch aus Schwefel (11,2 g). Ammoniumhydroxid (29,4 ml, spezifisches Gewicht 0.88) und Pyridin (15,5 ml) erhitzt. Das entstandene Gemisch wurde in Vakuum zur Trockne eingedampft und dann 1 Stunde mit 2 n-Natriumhydroxid (50 ml) unter Rückfluß erhitzt. Nun wurde abgekühlt und filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 5-p-Chlorphenylthien-2-ylessigsäure-halbhydrat, F. 140 bis 143 C.

Beispiel 12

Methyl-5-p-chlorphenylthien-2-ylacetat (1 g) wurde in trockenem Dioxan (10 ml) gelöst. Dann wurde Natriumhydrid (0,1 g) hinzugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt, worauf Methyliodid (0.6 g) hinzugegeben wurde. Das Gemisch wurde nun 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und nochmals mit Natriumhydrid (0,1 g) und Methyliodid (1.1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter RücV-fluß erhitzt, abgekühlt und in Vakuum zu einem öl eingedampft, das dann chromatographisch gereinigt wurde, und zwar auf einer Kicselgel-Kolonne (Länge etwa 23 cm. Durchmesser 2,54 cm), die mit einem Gemisch aus gleichen Volumteilcn Benzol und Pctroiäther (Kp. 60 bis 80' C) eluiert wurde. Die ersten 350 ml des Eluats wurden in Vakuum zu einem öl eingedampft. Dieses öl, das hauptsächlich aus Mcthylrt,a-dimethyl-a-(5-p-chlorphenylthien-2-yl)-acetat bestand, wurde einer Hydrolyse unterworfen und ergab ii,a-Dimethyl-a-(5-p-chlorphenylthien-2-yl)-essigsäure, F. 146 bis 148C.

Beispiel 13

Dimethyl-i-(5-p-chlorphenylthien-2-yl)-<i-methylmalonat (0,05 g) wurde 3 Stunden mit 8 n-Natriumhydroxid (4 ml) auf 95 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und mit Äther (3 ■ 10 ml) extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingcdampft. Somit erhielt man einen Feststoff, der aus n-(5-p-Chlorphenylthien-2-yl)-propionsäure. F. 150 bis 151°C. bestand.

60

Beispiel 14

S-p-Chlorphenyl^-cyanomethylfuran (I g) wurde in trockenem Methanol (200 ml) gelöst, das 1 Gew. Volumprozent trockenen Chlorwasserstoffs enthielt. Nach 8 Tagen bei Umgebungstemperatur wurde das flüchtige Material im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser (100 ml) trituriert und mit Äther (3 · 60 ml) extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser (3 · 20 ml) gewaschen, an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Feststoff bestand aus Methyl-S-p-chlorphenylfur^-ylacetat, F. 64 bis 66"C.

Anwendungsbeispiel 1

(Tabletten)

Ein Gemisch aus 50 Teilen Dimethyl-n-(5-p-chlorphenylthien-2-yl)-<i-melhylmalonal und 300 Teilen Maisstärke wurde mit einer ausreichenden Menge von 10 geWVVolumproZentiger Stärkepaste zu Körnchen verarbeitet. Die Körnchen wurden durch ein 20er Maschengitter hindurchgepreßt und bei einer Temperatur nicht über 50 C getrocknet. Die getrockneten Körnchen wurden mit 4 Teilen Magnesiumstearat vermengt und zu Tabletten gepreßt, die jeweils 50 bis 250 mg Wirkstoff enthielten.

Aus 50 Teilen Dimethyl-i(-(5-p-chlorphenylfur-2-yl)- «-methylmalonat wurden ebenfalls Tabletten erzeugt.

Anwendungsbeispiel 2
(Tabletten)

Es wurden 50 Teile mikronisierten Älh\ l-5-p-chlorphenylthien-2-ylacetats mit 130 Teilen Lactose und 35 Teilen einer 10 gew., volumprozentigen wäßrigen Gelatinelösung vermengt und das Gemisch zu Körnchen verarbeitet, die dann mit 24.5 Teilen Maisstärke vermischt wurden, worauf 2 Teile Magnesiumstcarat liinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten.

Anwendungsbeispiel 3
(Salbe)

Zu einem gerührten Gemisch aus 20 Teilen Stearinsäure. 15 Teilen Erdnußöl. 5 Teilen flüssigen Paraffins und 0.5 Teilen Cetostcarylalkohol mit 65 C wurde eineaufoO C erwärmte Lösung aus 5 Teilen <!-!<l-Rrom-5-p-chlorphenylthien-2-yl)-essigsäure. 0,75 Teilen Triethanolamin und 53,75 Teilen Wasser zugegeben und das Gemisch so lange nachgerührt, bis die Temperatur auf 40^cC gesunken war. Dann wurde das Gemisch zur Homogenisierung durch eine Kolloidmühle geleitet.

Vergleichsversuche

In der Tabelle zusammengestellte Ergebnisse wurden bei dem folgenden biologischen Versuch erhalten, der bei dem hier vorliegenden Arbeitsgebiet für die Feststellung einer anti-inflammatorischen Aktivität allgemein üblich und anerkannt ist.

Wenn 0.05 cm' einer feinen Suspension, die 5 mg cm' tote Tuberkelbazillen in flüssigem Paraffin enthält, in die Fußfläche einer Ratte injiziert werden, so entsteht eine primäre Schwellung Diese Schwellung wird im Verlauf von 3 Tagen größer und verringert sich etwas bis zum Ablauf des 7. Tages, worauf dann wieder eine weitere Schwellung eintritt.

Bei der Durchführung der Versuche wurden Gruppen von je drei Ratten oral die Testverbindung verabfolgt und an dem auf die Verabfolgung folgenden Tag wurde die Injektion der toten Tubcrkelbazillcn in der angegebenen Weise vorgenommen. Die Test verbindung wurde dann jeden Tag (ausgenommen Sonntag) oral verabfolgt bis ram 1 * Tag nach der Injizierung der Tuberkelbazillen. Einer Kontrollgruppe von drei Ratten für jede fünf Gruppen von Ratten wurden die Testverbindungen ebenfalls verabfolgt. Die Kontroll-

gruppen wurden ebenfalls mit den Tuberkclbazillen injiziert, erhielten jedoch keine Testverbindung verabfolgt. Die Stärke der Schwellung des injizierten Rattenfußes wurde gemessen an dem Tage der Injektion und am 13. Tag danach. Die prozentuale Verhinderung der Vergrößerung der Anschwellung des injizierten Fußes wurde errechnet, und dies ist ein Maß für die antiinflammatorische Wirksamkeit der Testverbindung.

In der folgenden Tabelle sind die bei den beschriebenen Versuchen erhaltenen Ergebnisse mit einer in Frage kommenden Auswahl der heterocyclischen Verbindungen der Erfindung zusammengestellt. In der mit der Überschrift »% Verhinderung-PB« bezeichneten Spalte sind die Ergebnisse aufgeführt, welche bei einer Dosierung von 100 mg/kg in dem gleichen Ver-

such mit Phenylbutazon erhalten wurden, das eir bekanntes, klinisch weitgehend angewandtes anli-in· ilammatorischcs Mittel ist. Es ist darauf hinzuweisen daß bei diesen Versuchsergebnissen die mit einer Vcr bindung erhaltenen Werte von Versuch zu Versuch etwas abweichen, und dies ist auch der Grund, wcs halb die mit Phenylbutazon durchgeführten Versuch« verschiedene Werte besitzen.

Das Phenylbutazon ist eine Verbindung der Forme

n-CHc

N-C₆H₅

N
QH₅

Tabelle

Br

Y'

4-ClPh 4-ClPh 4-ClPh 4-ClPh 4-ClPh 4-ClPh 4-ClPh 4-ClPh

Mc

Me

Mc

Me

R-

H	Me	CO₂H
H		CO₂Et
CO₂		CO₂Me
Mc		CO₂H
H	Me	CO₂H
H	Me	CO₂H
CO₂	CO₂Me
CO₂	CO₂Me

	% Ver	% Vcrhinde-
Dosis	hinderung	rung-PB
		(bei einer
		Dosis von
(mg1<g)	65	IOO mg kg)
IOO	43	44
25	49	42
IO	55	49
25	46	49
5	62	43
25	49	33
25	58	30
25	29

Diese Versuchsergebnisse lassen erkennen, daß die heterocyclischen Verbindungen gemäß der Erfinduna als antiinflammatorische Mittel wirksamer sind, als das bekannte Phenylbutazon.

Darüber hinaus ist festzustellen, daß die heterocyciischcn Verbindungen ein therapeutisches Verhältnis von etwa 10: 1 besitzen, während das therapeutische Verhältnis von Phenylbutazon, wenn es in der gleichen Weise gemessen wird, etwas weniger als 6: 1 beträgt. Die heterocyclischen Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen alsc ein besseres therapeutisches Verhältnis als das von Phenylbutazon.

Claims

Patentansprüche:

1. Furan- und Thiophenverbindungen der allgemeinen Formel

Y ^s

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y Wasserstoff oder ein Bromatom, R¹ Wasserstoff oder einen Methylrest, R² Wasserstoff oder einen Methyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest und R³ einen Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest bezeichnen und wenn R² einen Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest bezeichnet, R^J dem gleichen Rest entspricht, oder ein nicht giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz, wenn R³ ein Carboxyrest ist.

2. Furan- und Thiophenverbindungen nach Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom, Y Wasserstoff^¹ einen Methylrest,R² Wasserstofl'oder einen Methoxycarbonyi- oder Äthoxycarbonylrest und R³ einen Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxv-arbonylrest bezeichnen und wenn R² einen Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest bezeichnet. R³ den gleichen Rest bezeichnet oder ein nicht giftiges pharmazeutisch anwendbares Salz dieser heterocyclischen Verbindung, in der R³ einen Carboxyrest bezeichnet.

3. Verfahren zur Herstellung von Furan- und T hiophenverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sidi bekannter Weise:

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Cl

R¹

)-C —CN
R⁴

40

in der X. Y und R¹ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R⁴ Wasserstoff oder ein Methylrest ist, mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Schwefelsaure oder Salzsäure umsetzt oder

(b) die Arndt-Eistert-Umsetzung mit einem so Saurehalogenid der allgemeinen Formel

CO · Hai

durchführt, in der X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hal em ( hloi- oder Bromatom bezeichnet oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

fts angegebenen Bedeutungen haben, R⁴ die in (a) angegebene Bedeutung hat und Cy einen Cyano-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, C₂ _₆ Alkoxycarbouyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylrest bezeichnet oder

(d) eine entsprechende Carbonsäure, ein Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid verestert oder

(e) ein Alkaliderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der X, Y und R² die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R⁵ einen Methyl- oder Äthylrest bezeichnet, mit Methylchlorid, Methylbromid oder Methyljodid umsetzt oder

(O Natrium oder Kalium oder ein Hydrid. Amid oder C₁ _₄ Alkoxid derselben mit einem Carbonat der allgemeinen Formel CO-(OR⁵J₂, in der R⁵ einen Methyl- oder Äthylrest bezeichnet, und eine Verbindung der allgemeinen Formel

Cl-

COOR⁵

umsetzt, in der X. Y und R¹ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat oder
(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der X, Y und R¹ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R^s die in (el angegebene Bedeutung hat. mit einer anorganischen Base in Gegenwart von Wasser unter Einwirkung von Wärme umsetzt oder nur in dem Fall, wo X ein Schwefelatom ist. mit einer anorganischen Säure in Gegenwart von Wasser unter Einwirkung von Wärme umsetzt oder
(h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

hydrolysiert, in der X, Y und R¹ die im Anspruch

in der X. R¹ und R² die im Ansp; uch 1 angegebenen Bedeutungen haben. Y Wasserstoff bezeichnen und R⁵ die in (e) angegebene Bedeutung hai. in Gegenwar: eines Alkaliacetats mit einer Lösung von Brom 111 einem organischen Lösungsmittel umsei /\ oder

(i) zunächst die Willgerodt-ümsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

COCH,

durchfiihrt, in der X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dann das Produkt ι ο

mit Hilfe einer anorganischen Base hydrolysiert und schließlich das sich ergebende Salz in die entsprechende Carbonsäure der Formel 1 überführt, in der X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R¹ und R² Wasserstoff und R³ einen Carboxyrest bezeichnet.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein nicht giftiges pharmazeutisch anwendbares Verdünnungsmittel oder einen Träger.