DE2823268A1

DE2823268A1 - Blutdrucksenkendes mittel

Info

Publication number: DE2823268A1
Application number: DE19782823268
Authority: DE
Inventors: Albert Sjoerdsma
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-27
Publication date: 1978-12-14
Also published as: NL189496C; PH12781A; IL54504A0; CA1110169A; NL189496B; IE46708B1; GB1574678A; NZ186892A; AU3490778A; ZA781921B; AU515816B2; NL7804524A; BE867490A; US4189492A; FR2392670A1; DE2823268C2; FR2392670B1

Description

Unsere Nr. 21 892 Pr/br

Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

Blutdrucksenkendes Mittel

Etwa 15 % der erwachsenen Bevölkerung hat zu hohen Blutdruck. Davon ist ungefähr die Hälfte sich ihres Zustandes nicht bewußt, wobei von der anderen Hälfte, die sich ihres Zustandes bewußt ist, nur die Hälfte eine medikamentöse Therapie erhält und wobei von denjenigen, die eine Therapie erhalten, nur die Hälfte als unter Kontrolle stehend angesehen werden kann. Hoher Blutdruck oder Hypertension ist die Hauptursache für mehr als 60 000 Tote jährlich und ist die auslösende Ursache für mehr als 1 500 000 Herzattacken und Schlaganfälle, die jährlich in den USA erfolgen. Fast die Hälfte dieser Herzattacken und Schlaganfälle sind tödlich, während die meisten dieser Opfer, die nicht sterben, in ihrer Aktivität beschränkt sind.

Beweise deuten darauf hin,daß dasfsympathische Nervensystem eine wichtige Rolle bei der gewöhnlichen oder essentiellen Hypertension spielt. Pharmakologische Mittel, die den sympathischen Einfluß auf das Kreislaufsystem blockieren oder aufheben, wirken dahingehend, daß sie sowohl den Blutdruck als auch die Plasmanorepinephrinspiegel senken. Norepinephrin ist ein sympathomimet^isches Hormon, das als ein Neurotransmitter wirkt, wenn es von den sympathischen Nervenenden als Reaktion auf Nervenimpulse freigesetzt wird. Wenn es freigesetzt wird, verengt Norepinephrin die Blutadern, wodurch der Blutdruck erhöht wird.

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Von dem α-Rezeptorblockierungsmittel, N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanamin, das nachstehend mit seinem Gattungsnamen Phenoxybenzamin bezeichnet wird, wurde berichtet, daß es auf einige Patienten mit Hypertension eine günstige Wirkung ausübt. Jedoch ließen seine geringe Wirksamkeit und gleichzeitigen Nebenwirkungen wie posturale Hypotension, Herzklopfen und Schwierigkeiten mit der Sexualfunktion von seiner Verwendung abraten.

Die Verbindung 2-_/T-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7-4,5-dihydro-IH-imidazol, nachstehend mit ihrem Gattungsnamen Lofexidin bezeichnet, ist ein potentes antihypertensives Mittel. Beweise deuten darauf hin, daß Lofexidin an den a-adrenergischen Rezeptorstellen im Gehirn wirkt, um den Blutdruck herabzusetzen. Im Gegensatz zu Phenoxybenzamin wirkt Lofexidin mimetisch und nicht blockierend auf den Neurotransmitter Norepinephrin bei den a-adrenergischen Rezeptoren. Lofexidin wirkt sowohl auf die a-adrenergischen Rezeptoren in den Blutgefäßen, um den Blutdruck zu erhöhen, als auch auf die a-adrenergischen Rezeptoren auf gewissen Neuronen im Gehirn, um den Blutdruck herabzusetzen. Bei klinischen Dosen überwiegt gewöhnlich die letztgenannte Wirkung, was in einer Herabsetzung der sympathischen Aktivität, der Herzleistung und des Blutdruckes resultiert.

Es wurde nun gefunden, daß die gemeinsame Verabreichung gewisser Kombinationen aus Phenoxybenzamin und Lafexidin tatsächlich die mit Lofexidin allein erzielte antihypertensive Wirkung erhöht, wodurch die GesamtVerabreichung von geringeren Mengen an Lofexidin an die Patienten gestattet wird. Vom therapeutischen Standpunkt aus ist die Möglichkeit, geringere Mengen an Lofexidin zu verabreichen, insofern höchst wünschenswert, als das Auftreten un erwünschter Nebenwirkungen, die bei jedem Medikament vorliegen, verringert wird und die Möglichkeit der

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Arzneimitteltoleranz, die bei einigen Patienten auftreten kann, herabgesetzt wird, wodurch hypertensive Patienten einen größeren Nutzen von diesem brauchbaren Medikament haben können, der zuvor nicht vorhanden war.

Die Erfindung betrifft neue therapeutische Mittel aus Lofexidin und Phenoxybenzamin. Insbesondere betrifft die Erfindung blutdrucksenkende Mittel, die in Form von täglich zu verabreichenden Dosierungseinheiten, die 0,1 bis 4 mg Lofexidin und 0,5 bis 75 nig Phenoxybenzamin oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze in Kombination mit einem inerten pharmazeutischen Träger enthalten.

Lofexidin ist ein zentral wirkendes antihypertensives Mittel. Es wirkt auf die a-adrenergischen Rezeptoren im Gehirn, um den Blutdruck herabzusetzen. Die Verabreichung eines a-adrenergischen Rezeptorblockierungsmittels wie Phenoxybenzamin mit einem zentral wirkenden antihypertensiven Mittel wurde bisher als Contraindikation betrachtet. So wird beispielsweise der antihypertensiven Wirkung der Verbindung N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,5-dihydro-lH— imidazol-2-amin, allgemein als Clonidin bekannt, durch die a-adrenergischen Rezeptorblockierungsmittel Piperoxan (Schmitt et al., Eur. J. Pharmacol. 14, 98-100 (1971)7 und Phenoxybenzamin /Bolme und Fuxe, Eur. J. Pharmacol. 13, 168-174 (1971V7" entgegengewirkt. Die Tatsache, daß Phenoxybenzamin der blutdrucksenkenden Wirkung von einem zentral wirkenden antihypertensiven Mittel wie Clonidin entgegenwirkt oder dieselbe blockiert, legt einwandfrei nahe, daß Phenoxybenzamin nicht gleichzeitig mit Lofexidin verabreicht werden sollte.

überraschenderweise wurde gefunden, daß die antihypertensiven Wirkungen von Lofexidin durch die gleichzeitige Verabreichung

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von Mengen an Phenoxybenzamin, die geringer sind als diejenigen, die zur Blockierung der zentralen a-adrenergischen Rezeptoren erforderlich sind, tatsächlich erhöht oder potenziert werden können und nicht blockiert werden oder denselben entgegengewirkt wird. So wird wenn Lofexidin und Phenoxybenzamin gleichzeitig an Menschen verabreicht werden, der antihypertensiven Wirkung von Lofexidin eindeutig nicht entgegengewirkt, wie vom Stand der Technik hätte abgeleitet werden müssen.

Aufgrund der vielen Paktoren, die in essentieller Hypertension bei Menschen resultieren, wie Stress, mentale und emotionale Paktoren, und wegen der hohen Variabilität bezüglich erzieltem Blutdruck selbst beim gleichen Patienten, kann das hypertensive Rattenmodell am besten verwendet werden, um die erhöhte«antihypertensiven Wirkungen von Phenoxybenzamin und Lofexidin zu demonstrieren. Wie somit in Beispiel 5 veranschaulicht wird, resultiert die Verabreichung von Phenoxybenzamin und Lofexidin an spontan hypertensive Ratten in einer bedeutenden Erhöhung oder Potenzierung der antihypertensiven Wirkungen von Lofexidin gegenüber derjenigen, die durch entweder Lofexidin oder Phenoxybenzamin alleine erzielt wird. Obgleich die Art der Wirkung dieser spezifischen Kombination von Arzneimitteln nicht voll verstanden wurde, vermutet man u.a. daß die im vorliegenden verwendeten Mengen an Phenoxybenzamin dazu dienen könnten, die bekannten blutdruckerhöhenden Wirkungen von Lofexidin selektiv zu inhibieren aufgrund seiner Wirkung auf die peripheren a-adrenergischen Rezeptorstellen und dadurch Lofexidin dazu befähigen, eine dramatischere antihypertensive Wirkung aufgrund seiner ungehinderten Wirkung im Gehirn zu entfalten.

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Die Erfindung betrifft somit antihypertensive Mittel in Dosierungseinheit sformen, die Lofexidin in Kombination mit Phenoxybenzamin enthalten. Lofexidin wird beschrieben und kann hergestellt werden gemäß den in der US-PS 3 966 757 dargelegten Verfahren. Phenoxybenzamin kann erhalten und hergestellt werden gemäß den Lehren der US-PS 2 599 000.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" wie er im vorliegenden verwendet wird umfaßt die Säureadditionssalze von entweder Lofexidin und/oder Phenoxybenzamin und umfaßt sowohl die nichttoxischen anorganischen als auch organischen Säureadditionssalze der Basenverbindungen. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-,.Di- und Tricarbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren wie Methansulf onsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Vorzugsweise werden die Hydrochloridsalze von Lofexidin und Phenoxybenzamin aus Gründen ihrer pharmazeutischen Stabilität und pharmakologischen Verträglichkeit verwendet.

Die neuen Lofexidin und Phenoxybenzamin enthaltenden Mittel können auf eine Vielzahl von Wegen und in verschiedenen unterschiedlichen Dosierungseinheitsformen verabreicht werden z.B. als orale Mittel wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixiere, Emulsionen, klare flüssige Lösungen und Suspensionen und als parenterale Mittel wie intramuskuläre, intravenöse oder intradermale Präparate. Die Menge an in jeder Dosierungs-

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einheitsform enthaltenem Wirkstoff kann weitestgehend schwanken in Abhängigkeit von der jeweiligen verwendeten Dosierungseinheit, dem Zeitabschnitt der Behandlung, dem Alter und dem Geschlecht des zu behandelnden Patienten und der Art der jeweiligen zu behandelnden Hypertension. Somit kann eine spezielle Dosierungseinheit von 1 mg bis etwas über 75 mg der kombinierten Wirkstoffe zusätzlich zu irgendwelchen pharmazeutischen Excipientien, die darin enthalten sein können, enthalten. Vorzugsweise beträgt die Gesamtmenge an Wirkstoffen 1 bis 50 mg je Dosierungseinheit.

Die Kombination aus Lofexidin und Phenoxybenzamin wird am vorteilhaftesten als pharmazeutisches Mittel in Verbindung oder im Gemisch mit zusätzlichen organischen oder anorganischen pharmazeutischen Excipientien verabreicht. Geeignete feste Excipientien sind inerte Verdünnungsmittel beispielsweise Caleiumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Sprengmittel, wie beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel wie beispielsweise verschiedene Stärken, Gelatine, Lactose oder Akazienschleim und Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Geeignete flüssige Excipientien sind Wasser und Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole entweder mit oder ohne Zugabe von Tensiden. Im allgemeinen gehören zu den bevorzugten flüssigen Excipientien insbesondere für injizierbare Präparate Wasser, Salzlösung, Dextrose und Glykollösungen wie wäßriges Propylenglykol ader eine wäßrige Lösung von Polyethylenglykol. Flüssige als sterile Injektionslösungen zu verwendende Präparate enthalten gewöhnlich etwa 0,1 bis etwa*25 Gew.-? und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-? der Wirkstoffe in der Lösung.

Eine bevorzugte Verabreichungsmethode für die im vorliegenden beschriebenen hypotensiven Mittel ist der orale Weg entweder

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in fester Dosierungsform wie Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Dosierungsform wie Elixiere, Suspensionen, Emulsionen oder Sirup. Gewöhnlich macht der Wirkstoff etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% eines oralen Mittels aus. In derartigen Mitteln ist der pharmazeutische Träger allgemein wäßriger Natur wie beispielsweise Äromat/Wasser, ein Sirup auf Zuckerbasis oder ein pharmazeutischer Schleim. Suspendiermittel sowie Mittel zur Steuerung der Viskosität können zugesetzt werden wie beispielsweise Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Puffer, Konservierungsmittel,.Emulgiermittel oder andere Excipientien können ebenfalls zugesetzt werden.

Formulierungen für die orale Anwendung können als Hart- oder Weichgelatinekapseln dargereicht werden, die nur die. Wirkstoffe

allein oder die Wirkstoffe im Gemisch mit einem festen Verdünnungsmittel wie beispielsweise Lactose, Sorbit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Lofexidin und Phenoxybenzamin enthaltende Tabletten können durch übliche Naßgranulxerungsmethoden erhalten werden, die darin bestehen, daß man die trockenen Pulver befeuchtet mit oder ohne Zugabe einer Haftsubstanz bis das ganze in eine krümelige Masse umgewandelt wurde. Wohlbekannte Feuchtemittel wie Wasser oder andere Lösungsmittel können verwendet werden. Außerdem ist es üblich, eine Substanz wie Gelatine, Stärke oder Akaziengummi zuzusetzen, zur Granulierung dieser Materialien. Das so hergestellte Granulat kann gleitend gemacht werden durch Bestäuben oder Trock snmischen -mit einem Gleitmittel wie Talk- oder Zinkstearat und auf übliche Weise verpreßt werden.

Ferner kann ein Trockengranulierverfahren angewandt werden, das darin besteht, daß man die Wirkstoffe und/oder Verdünnungsmittel als trockene Pulver in übergroße Tabletten oder Tablettenrohlinge vorpreßt. Diese übergroßen Tabletten oder

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Tablettenrohlinge werden in Granulate zerbrochen, gesiebt, gleitend gemacht und in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten der gewünschten Größe und gewünschten Form verpreßt. Derartige Tabletten können unüberzogen bleiben.,oder sie können nach bekannten Methoden überzogen werden, um den Zerfall im Gastrointestinaltrakt zu verzögern, wodurch eine länger anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum erzielt wird.

Es lassen sich Tabletten herstellen, in denen das Lofexidin getrennt als Präparat mit verzögerter Wirkung formuliert ist und dann mit Phenoxybenzamin in die Tablette eingearbeitet wird. So kann Lofexidin als überzogenes Pellet hergestellt werden und mit nicht überzogenen Phenoxybenzamin-Pellets als eine Kapsel eingearbeitet werden oder das Präparat mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe kann in eine Tablette als ein getrennter Kern oder eine Schicht eingearbeitet werden. Eine derartige Dosierungseinheit mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe läßt sich leicht so formulieren,daß sie nur einmal täglich zu verabreichen Et, wodurch das Höchstmaß an Bequemlichkeit für den Patienten erzielt wird.

Für die parenterale Verabreichung wie intramuskulär, intravenös oder subcutan beträgt der Mengenanteil an Wirkstoff von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-? und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% des flüssigen Mittels. Um Reizungen en der Einstichstelle zu verringern oder auszuschließen, können solche Mittel ein nichtionisches Tensid mit einem hydrophilen-lipophilen Gleichgewicht (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an Tensid in derartigen Formulierungen beträgt etwa 1 bis 15 Gew.-Sf. Das Tensid kann eine einzige Komponente sein mit dem vorstehend angegebenen HLB oder ein Gemisch aus zwei oder mehreren Komponenten

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mit dem gewünschten HLB. Beispiele für Tenside, die in parenteralen Formulierungen brauchbar sind, ist die Klasee der Polyoxyethylensorbitanfettsäureester wie beispielsweise Sorbitanmonooleat und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, die sich durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol bilden. Die Konzentration des in diesen verschiedenen parenteralen Dosierungseinheitsformen enthaltenen Wirkstoffs schwankt innerhalb eines weiten Bereiches und beträgt irgendeine Menge von 0,05 bis etwa 20 Gew.-Jf der Gesamtformulierung, wobei der übrige Bestandteil oder die Bestandteile aus den vorstehend genannten flüssigen pharmazeutischen Excipientien bestehen.

Der Blutdruck hypertensiver Säuger wird dadurch gesenkt, daß man gleichzeitig eine wirksame Menge Lofexidin*-plus Phenoxybenzamin verabreicht, vorzugsweise als eines der vorstehend beschriebenen Mittel in Form einer Dosierungseinheit. Beispiele für "Säuger" im vorliegenden Sinne sind Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen, Kühe, Pferde, sowie Primaten einschließlich Menschen. Der Ausdruck "gleichzeitig verabreichen" zeigt an, daß die Wirkstoffe gleichzeitig auf dem gleichen oder unterschiedlichen Weg verabreicht werden oder daß man sie in einem angemessenen Zeitintervall verabreicht, so daß beim Patienten der maximale Vorteil aus der kombinierten Therapie erzielt wird.

Die pharmazeutischen Mittel werden in einer täglichen Dosis von etwa 0,002 bis 0,08 mg/kg Lofexidin und etwa 0,01 bis 5 mg/kg Phenoxybenzamin, bezogen auf das Körpergewicht, verabreicht. Vorzugsweise wird eine Dosis von etwa 0,002 bis 0,02 mg/kg Lofexidin und von etwa 0,01 bis 1,0 mg/kg Phenoxybenzamin

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verabreicht, um eine antihypertensive Wirkung beim Menschen mit schwerer Hypertension zu erzielen. Milde oder mäßige Formen von Hypertension können mit geringeren Dosen oder sn . weniger häufigen Intervallen behandelt werden. Menschen sind wesentlich empfindlicher gegenüber der a-adrenergischen Blockerwirkung von Phenoxybenzamin. So kann ein ausreichender Block der a-adrenergischen Rezeptoren im Menschen bei einer täglichen Dosis von Phenoxybenzamin zwischen 0,01 und 1,0 mg/kg erzielt werden.

Vorzugsweise wird die Kombination der Wirkstoffe oral als eine Tablette oder eine Kapsel ein- bis viermal täglich verabreicht. Besonders bevorzugt werden die Wirkstoffe proportional in diesen Dosierungsexnheitsformen erhöht, so daß sie zwei- oder dreimal täglich oder sogar nur einmal täglich verabreicht werden können.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung einer Tablettenformulierung

1 000 Tabletten, die sich für die orale Anwendung eignen wurden gemäß folgender Formulierung hergestellt:

Gramm

(a) 2-/T-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7-4,5-dihydro-lH-imidazolhydrochlorxd 0,4

(b) N-{2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyDbenzolmethanaminhy drochlorxd 5,0

(c) Dicalciumphosphat 150,0

(d) Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 6,5

(e) Talk 20,0

(f) Calciumstearat 2,5

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ORIGINAL INSPECTED

Das 2-/1-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7-4,5-dihydro-lH-imidazolhydrochlorid, N-(2-Chlorethy1)-N-(1-methy1-2-phenoxyethy1)-benzolmethanarainhydrochlorid und Dicalciumphosphat wurden als trockenes Pulver gut vermischt. Das dabei entstehende Pulver wurde granuliert unter Verwendung einer 7>5?igen wäßrigen Lösung von Methylcellulose, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm gegeben und sorgfältig getrocknet. Das auf diese Weise hergestellte getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm gegeben, mit dem Talk und dem Calciumstearat gleitend gemacht und zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthielt 0,4 mg Lofexidin und 5 mg Phenoxybenzamin und eignete sich zur Verabreichung zwei- bis viermal täglich.

Beispiel 2 Herstellung einer Kapselformulierung

1 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln, die sich zur oralen Verabreichung eignen wurden unter Verwendung folgender Bestandteile hergestellt:

Gramm

(a) 2-/T-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7-4,5-dihyHro-lH-imidazolhydrochlorid 0,4

(b) N-(2-ChlorethyI)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanaminhydrochlorid 5»0

(c) Lactose, U.S.P. 100,0

(d) Stärke, U.S. . 10,0

(e) Talk, U.S.P. . 5,0

(f) Calciumstearat 1,0

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Alle feinteiligen Pulvermaterialien wurden trocken vermischt, bis sie gleichmäßig dispergiert waren,und dann in Hartgelatinekapseln der geeigneten Größe gefüllt.

Auf gleiche Weise lassen sich einteilige Weichgelatinekapseln herstellen, worin die vorstehende Formulierung granuliert, zu Tablettenrohlingen verarbeitet oder direkt in eine umlaufende Formwalze oder Plattenpresse gepreßt wird, worin die Kapsel herzustellen ist. Ferner können die vorstehenden Excipientien weggelassen werden und der Wirkstoff als ein Pulver direkt in die Kapsel gefüllt werden.

Jede Kapsel enthält 0,4 mg Lofexidin und 5 mg Phenoxybenzamin und eignet sich zur oralen Verabreichung zwei- bis viermal täglich.

Beispiel 3 Herstellung einer parenteralen Lösung

Eine sterile wäßrige Lösung wurde wie folgt hergestellt:

Gramm

(a) 2-/T-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7-4,5-dihydrolH~iraidazolhydrochlorid 0,6

(b) N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolraethanaminhydrochlorid 8,0

(c) Natriumchlorid 0,9 .(d) Methylparaben " 0,18

(e) Propylparaben 0,02

(f) Wasser zur Injektion, zum Auffüllen auf 1 000 ml

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Die vorstehenden Bestandteile werden im Wasser gelöst und durch Filtration sterilisiert. Jeder ml Lösung enthält 0,6 mg Lofexidin und 8 mg Phenoxybenzamin und eignet sich zur intravenösen Injektion zweimal täglich.

Beispiel 4

Herstellung einer Schicht- oder Manteltablette mit langsamer Wirkstoff-Freigabe

1 000 Schichttabletten mit einer Lofexidin-Schicht mit langsamer Wirkstoff-Freigabe und einer Phenoxybenzamin-Schicht mit schneller Wirkstoff-Freigabe wurden wie folgt hergestellt:

Schicht mit langsamer Wirkstoff-Freigabe Gramm

(a) 2-/I-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7-4,5-dihydrolKFimidazolhydrochlorid 0,8

(b) Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 100,0

(c) Mannit 200,0

(d) Maisstärke 6,0

(e) Zinkstearat 3,6

Schicht mit schneller Wirkstoff-Freigabe

(f) N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxy-

ethyl)-benzolmethanamxnhydrochlorid 10,0

(g) mikrokristalline Cellulose 150,0 (h) Stärke 150,0

Unter Verwendung eines geeigneten Mischers wurden 2-/T-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7*-4,5~dihydro-lH-imidazolhydrochlorid, Mannit und Hydroxypropylmethylcellulose auf dem Weg über geometrische

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Verdünnung gut vermischt. Das Gemisch wurde in einer Fitzmühle, die mit einem Nd. 000 Sieb ausgestattet war, gemischt und unter Verwendung von 5£iger Stärkepaste, die durch Zugabe von Maisstärke zu etwa 115 ml Wasser hergestellt worden war, granuliert. Es wurde soviel weiteres Wasser zugesetzt, wie erforderlich ist, um ein geeignetes Granulat herzustellen. Das dabei entstehende Granulat wurde naß gesiebt unter Verwendung eines Siebes mit einer lichten Maschenweite von 9,4 mm (No. 2) und auf einem Trockenblech bei 40 bis50°C 8 bis 12 Stunden lang getrocknet. Das trockene Granulat wurde vermählen und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm gegeben. Dem Granulat wurde Zinkstearat zugesetzt, das durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben worden war, gut vermischt_ίund das dabei entstehende Granulat mit langsamer Wirkstoffabgabe wurde zum Verpressen zu Tabletten aufgehoben.

Das N-(2-Chlorethy1)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanaminhydrochlorid wurde.falls erforderlich vermählen, um ein Pulver zu erhalten, dessen Teilchen in der Hauptsache eine Größe von 10 bis 150 u aufwiesen. Das vermahlene Pulver, die mikrokristalline Cellulose und die Stärke wurden in einer Fitzmühle, die mit einem No. 000 Sieb ausgestattet war, gut vermählen und das dabei entstehende Gemisch mit schneller Wirkstoff-Freigabe für das Verpressen zu Tabletten aufgehoben. .

Unter Verwendung einer geeigneten Schichtenpresse wie eine Manesty-Schichtenpresse wurde das Granulat mit langsamer Wirkstoff-Freigabe in den eingestellten Hohlraum der Form gegeben, wobei man eine Schicht mit einem Gewicht von 310 mg erzielte. Das Granulat wurde leicht gestampft, indem man es einem Vorkompressionshub aussetzte,und die Schicht mit der schnellen Wirkstoff-Freigabe wurde zugesetzt unter Bildung einer Schicht mit einem Gewicht von 310 mg. Der Endpreßdruck wurde so einge-

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stellt, daß man eine geeignete Tablette mit einem Gesamtgewicht von 620 mg erhielt. Jede Tablette enthielt 0,8 mg Lofexidin und 10 mg Phenoxybenzamin und kann ein- oder zweimal täglich verabreicht werden, was weitestgehend den Wünschen des Patienten entspricht.

Beispiel 5

Das nachstehende Beispiel veranschaulicht die erhöhte antihypertensive Wirkung, die mit Lofexidin in Kombination mit einer Menge an Phenoxybenzamin erzielt wird, die nicht ausreicht, um als ein zentral-a-adrenergisches Blockermittel zu wirken.

Zwei unterschiedliche Gruppen von spontan hypertensiven Rattenmännchen (7 Monate alt, 12 Ratten je Gruppe) wurden in Kammern aus einem Plexiglasgehäuse getan, die mit Druckmanschetten und Potozellenumwandlern ausgestattet waren, die Über einen Potopulsverstärker an ein zum Messen von Blutdruck geeignetes Sphygmomanometer angeschlossen waren. Männliche Tiere wurden bevorzugt wegen ihrer größeren Größe, die die Blutdruckmessungen genauer und zuverlässiger machten.

Einer Tiergruppe wurde Propylenglykol in einer Dosis von 1 cm^/kg verabreicht, während den restlichen beiden Tiergruppen Phenoxybenzaminhydrochlorid in einer Dosis von 2,5 mg/kg verabreicht wurde. Zwei Stunden später wurde der Hälfte der Tiere,die Propylenglykol erhalten hatten,und der Hälfte der Tiere, die Phenoxybenzamin bekommen hatten, Lofexidxnhydrochlorid (i.p.) in einer Dosis von 0,06 mg/kg verabreicht. Gleichzeitig wurde der restlichen Gruppe der phenoxybenzamin-vorbehandelten Tiere ein gleiches Volumen einer Salzlösung verabreicht. Alle Verab-

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reichungen erfolgten intraperitoneal. Folgende Blutdrücke wurden 1 Stunde später aufgezeichnet. Die Blutdrücke werden in mm Hg ausgedrückt.

Kontrolltiere 155 +. 2

Phenoxybenzamin (2,5 mg/kg) . 138 +^ 3

Lofexidin (0,06 mg/kg) 15¹I + 7 Phenoxybenzamin (2,5 mg/kg) in

Kombination mit Lofexidin (0,06 mg/kg) 110 ±

Die vorstehenden Daten zeigen klar an, daß die Menge an alleine verabreichtem Phenoxybenzamin nicht ausreicht, um eine merkliche antihypertensive Wirkung zu erzeugen, während die gleiche Menge Phenoxybenzamin in Kombination mit Lofexidin eine zusätzliche 20£ige Blutdrucksenkung gegenüber der mit Phenoxybenzamin allein erzielten erzeugt und eine zusätzliche 30iige Blutdrucksenkung gegenüber derjenigen mit Lofexidin allein erzielten erzeugt.

Für: Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

BEIL, WOLFF & BEIL 2 6. Mai 1978 RECHTSANWÄLTE 9 R ? ? ? fi ft ADELONSTRASSE 58 έθ/.θΔΌΌ FRANKFURT AM MAIN 80 Patentansprüche:

1. Blutdrucksenkendes Mittel in Form einer Dosierungseinheit enthaltend 0,1 bis 4 mg 2-/T-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7-4,5-dihydro-lH-imidazol und 1 bis 75 mg N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanamin oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2t Mittel nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, daß das 2-7T-(2,6-Dichlorphenoxy)ethyl7-4,5-dihydro-lH-imidazol in einer Menge von 0,1 bis 1,0 mg und das N-(2-Chlorethyl)-N-(l-methyl-2-phenoxyethyl)-benzolmethanamin in einer Menge von 0,5 bis 15 mg zusammen mit einem üblichen inerten pharmazeutischen Träger vorliegt.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheitsform eine Tablette ist.

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