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Neue, in 11-Stellung substituierte 5,11-Dihydro-6H-
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pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Zusatz zur Patentanmeldung P 27
24 478.6 Die deutsche Patentanschrift ........ (Patentanmeldung P 27 24 478.6) betrifft,
5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-onderivate der allgemeinen Formel
sowie deren physiologisch berträgliche Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die eine oder mehrere der
genannten Verbindungen enthalten.
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In der obigen allgemeinen formel T hedeuten: P1die freie Amino-, tert.-Butylamino-,
N-Cyclohexyl-N-methylamino-, Dibenzylamino-, Benzylamino-, Trimethoxybenzylamino-,
1-Äthyl-2-pyrrolidonylamethylamino-, 1-Äthyl-3-piperidinylamino-,
9-Methyl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl-,
1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridyl-, 4-Benzylpiperidino-, 1,2,3,6,7,8,9,9a-Octahydro-4H-pyrazino/1,2-a/pyrimidin-l(oder-8)yl-,
eine 3- oder 4-Hydroxypiperidino- oder Methoxypipeiridino-, die 1,2,3,4,-Tetrahydro-2-isochinolyl-,
3-Azaspiro/5.5/undecan-3-yl-, die 4-Oxopiperidinogruppe oder deren Äthylenketal,
die Hexahydro-3-methyl-1-pyrimidinyl-, Thiomorpholino- oder 1-Oxido-thiomorpholinogruppe,
Hexalhydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-1-yl -oder 2,6-Diemthylmorpholinogruppe, A eine
geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2
ein Wasserstoffatom oder die methyl oder Athylgruppe, R1 kann jedoch auch die Dimethylamlno-,
DiSthylamino-, Dipropylamino-, Di-isopropylamino-, Di-n-butylamino-, Di-isobutylamino-,
Pyrrolidino-, Piperidino-, eine durch die Methyl- oder Äthylgruppe substituierte
Piperidinogruppe oder die Morpholinogruppe bedeuten, sofern dann A eine geradkettige
oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Ks wurde Uberraschenderweise gefunden, daß solche an sich neue Verbindungen
der allgemeinen Formel 1, in der A und R2 die in der deutschen Patentanmeldung P
27 24 478.S beschriebenen bzw.
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oben angegebenen Bedeutungen besitzen und 51 eine 1.4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl-,
1,2,5,6-Tetrahydro-pyrid-1-yl, (1-Methylpyrrolidin-2-yl)äthylamino-, (1-Methyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-,
(1-n-Propyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (1-Allylpyrrolidin-2-yl)methylamino-,
(1-n-Butyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-, (1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)methylamino-,
(Furan-2-yl)methylamino-, (Tetrahydrofuran-2-yl)methylamino-, N-[(1-Äthyl-pyrrolidin-2-yxl)methyl]-methylaminogruppe,
die (1-Äthyl-pyrrolidin-3-yl) methylamino- oder die (1-Allyl-pyrrolidin-3-yl)methylaminogruppe
oder auch die (1-Äthyl-pyrolidin-2-yl)methylaminogruppe bedeutet, sofern im letzteren
Fall A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
und/oder R2 die Äthylgruppe darstellen, und deren physiolor.isch verträgliche Salze
mit anorganischen oder organischn Säuren eine überraschend gute Hemm-
Wirkung
auf die Bildung von Streß-Ulcera bei sehr guter Vertr?iglichkeit zeigen. Gegenstand
der Erfindung sind also Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, P2 und
A wie vorstehend beschrieben definiert sind und deren ureadditionssalze, desweiteren
ein Verfahren zu ihrer Herstellunhg und diese Verbindungen bzw. ihre Salze mit anorganischen
oder organischen Sauren enthaltende Arzneimittel.
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Die neuen Verbindungen werden wie folgt Hergestellt Durch Umsetzung
eines 11-Halogenacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido /2,3-b7/1,4/benzodiazepin-6-ons der
allgemeinen Formel
in der R2 und A wie oben definiert sind und ital ein Halogenatom darstellt, mit
einem Amin der allgemeinen Formel -H III, in der 1 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzt.
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Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Tösungsmittel,
gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden mittels, bei erhöhten Temperaturen,
vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel werden vorzuzsweise Alkohole wie äthanol, n-Propanol, Isopropanol,
Ketone wie Aceton oder Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, es können
aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, eingesetzt werden.
Es ist zweckmEßig, das Amin der allgemeinen Formel III in einem genügenden Überschuß
einzusetzen, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden; man kann aber auch
andere halogenwasserstoffbindende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate
oder tertiäre organische Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin zusetzen.
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Die Umsetzung kann unter Abspaltung von Halogenwasserstoff über eine
Verbindung der allgemeinen Formel II, in der sich anstelle der Gruppe -A-Hal eine
entsprechende Alkenylengruppe befindet, verlaufen. Fs lagert sich dann das Amin
der allgemeinen Formel III an diese Alkenylengruppe an.
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Dieser Reaktionsweise entsprechend lassen sich die Verbindungen der
allgemeinen Formel I auch dadurch herstellen, daß man zuerst einer Verbindung der
allgemeinen Formel II, die in einem inerten Lösungsmittel gelöst ist, durch Frhitzen,
vorzugsweise auf RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches, mittels eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels, den Halogenwasserstoff entzieht, die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen
Formel II, in der anstelle einer Gruppe -A-Hal eine Alkenylengruppe steht, isoliert
und diese Zwischenverbindung anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel mit
einem Amin der allgemeinen Formel III bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches
umsetzt.
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Als Lösungsmittel bei der ersten Seaktionsstufe, Abspaltung des Halogenwasserstoffs,
dienen vorzugsweise höhersiedende ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aber auch
aromatische Nohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, als halogenwasserstoffabspaltende
Mittel beispielsweise Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische
Amine wie Triäthylamin, Pyridin oder
Dimethylanilin. Die Umsetzung
des so entstehenden Zwischenprodukts mit dem Amin der allgemeinen Formel III erfolgt
in einem Lösung mittel, beispielsweise in einem Alkohol, wie ethanol, n-Propanol,
Isopropanol oder in einem Keton, wie Aceton, oder in einem Ather wie Dioxan oder
Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.
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Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R1 die freie Aminogruppe darstellt, ist zwar grundsätzlich nach dem oben beschriebenen
Verfahren durch Umsetzung mit Ammoniak unter Druck in einem geschlossenen Sef';ß
möglich. Es ist jedoch bezüglich der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und zur
Erzielung befriedigender Ausbeuten vorteilhaft, eine Verbindung der allgemeinen
Formel II zuerst mit Benzylamin oder einem beliebigen, kernsubstituierten Benzyl
ninderivat umzusetzen und die dabei entstehende Benzylaminoverbindung anschließend
nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch katalytische IIydrierung, in eine Verbindung
der allgemeinen Formel I überzuführen, in der eine freie Aminogruppe bedeutet.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch
Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre
physiologisch verträglichen Salze iiberfilhrt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weins'iure, Zitronensäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können wie folgt
hergestellt werden: Durch Umsetzung eines 5,11-Dihydro-6H-pyrrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ons
der allgemeinen Formel
in der 2 wie oben definiert ist, mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen
Formel
in der A wie oben definiert ist und Hal und Hal', die gleich oder verschieden sein
können, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeuten. Die Umsetzung erfolgt
vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Als Lösungsmittel können beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
Xylol, oder Ether, wie DiSthylAther, Dipropyläther oder vorzugsweise cyclische Ether,
wie Dioxan, verwendet werden. Als halogenwasserstoffbindende Mittel eignen sich
tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, oder auch
anorganische Basen wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Die Aufarbeitung
des Beaktionsgemisches erfolgt in itblicher Weise, die Ausbeuten betragen bis zu
90 % der Theorie. Die gebildeten Halogenacylverbindungen der allgemeinen Formel
ii sind meist gut kristallisierbare Substanzen, die auch ohne weitere Reinigung
als Rohprodukte fUr die weitere Umsetzung verwendet werden können. Es wurden beispielsweise
durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II
a)
mit 2-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das 11-(2-Chlorpropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on,
F. 215-2180C (aus Äthanol) und 11-(2-Chlorpropionyl)-5-methyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b]
/1,4/benzodiazepin-6-on, F. 210-2120C ( aus Acetonitril), mit 3-Chlorpropionylchlorid
in Dioxan als Lösungsmittel das 11-(3-Chlorpropionyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on,
F. 216-2180C (Zers.); und b) mit 6-Chlorcaproylchlorid in Xylol das 11-(6-Chlorcaprovl)-5,11-dihydro-5TI-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-on,
F. 128-130°C (Zers.), erhalten.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt (vgl.
DT-PS 1 179 943 und 1 204 680).
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Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische
Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie ulkushemmend und sekretionshemmend.
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Es wurden die Substanzen 5,11-Dihydro-5-methyl-11-[(1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)acetyl]-6H-pyrido/2,3-b//I,ll/benzodiazenin--on
= PS (Beispiel 11) 5,11- nihydro-ll-(6-pyrrolidino-caproyl)-6H-Dg benzodiazepin-6-on
(Beispiel 19) = B im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera
bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen auf Atropin, unter Berücksichtigung
der akuten Toxizität, untersucht.
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Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß.-TTlcera bei Ratten
wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe. Jap. Journ.
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Pharmac. 18, S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Gefiltterte weibliche
Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige
gesetzt und anschließend senkrecht in ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur
von 23°C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der
Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten.
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Die Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren
peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fUnf Tiere verwendet.
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Die Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer Obigen physiologischen
Kochsalzlösung oder 1 ml einer 15-igen Tyloseldsung. Nach 18 Stunden wurden die
Ratten mittels einer Überdosis von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang
der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die Auswertung
erfolgte nach den in Med. Exp., 4, S. 284 bis 292 (1951), beschriebenen Verfahren
von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten
Literaturstelle angegebenen Verfahren.
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Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon
in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflügers Archiv, 102, S 123 t1904), bestimmt.
Zur Krampferzeugung diente Acetylcholin, als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das
Spastikum wurde eine Minute vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkungszeit
des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Es konnte auch an Ratten beobachtet werden,
daß die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei den
Substanzen A bis E gänzlich fehlen oder deutlich herabgesetzt sind.
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Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen
an nflchterne, weiße Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit
betrug 14 Tage.
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Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
| Substanz Ulkushemmung in Spasmolyse DL50 |
| % (Ratte) nach per- (Acetylcholin) peroral |
| oraler Applikation von bezogen auf mg/kg |
| 50 25 12,5 Atropin = 1 Maus |
| mg/kg |
| A 84 84 78 1/48 # 1500* |
| B 90 39 1/42 > 1500** |
* bei 1500 mg/kg 3 von 6 Tieren gestorben, **bei 1500 mg/kg 0 von 6 Tieren gestoreben.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 11-{[(1-Allyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
6 g 11 Chloracetyl-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on,
2,12 g Natriumcarbonat und 41 g 1-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wurden in 100 ml
Äthanol 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wurde heiß abgesaugt, der Alkohol
abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt.
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Das eingedampfte Eluat wurde zweimal aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester
und Cyclohexan umkristallisiert.
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F. = 123-1250C Ausbeute: 45 % der Theorie
Beispiel
2 11-{[(2-Tetrahydorfuranyl)methylamino]acetyl}-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
10 g 11~Chloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on und 7 g
2-Aminomethyl-tetrahydrofuran wurden in 120 ml absolutem Dioxan 1 Stunde lang unter
Rückfluß gekocht. Vom Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand über eine
Kieselgelsäule gereinigt. Das eingedampfte Eluat wurde aus EssigsSureäthylester
kristallisiert und aus Acetonitril umkristallisiert.
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F. = 169-171°C Ausbeute: 51 % der Theorie Beispiel 3 11-{[(i-Benzyl-2-pyrolidinyl)methylamino]acetyl}-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,)-b//1,47benzodiazepin-6-on
14,3 g 11-Chloracetyl-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4] benzodiazepin-6-on,
5,3 g Natriumcarbonat und 11,4 g 2-Aminomethyl-1-benzyl-pyrrolidin wurden in 300
ml absolutem Dioxan 2 Stunden lang unter Rfickfluß gekocht. Es wurde heiß abgesaugt,
das Dioxan abdestilliert und der Rückstand tlber eine KieselgelsRule gereinigt.
Das eingedampfte Eluat wurde zweimal aus EssigsEureäthylester umkristallisiert.
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F. = 123-124°C Ausbeute: 47 % der Theorie Beispiel 4 11- {(1,4-Diazabicyclo[4,3,0]nonan-4-yl)acetyl}-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
8,6 g 11-Chloracetyl-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 3,18
g Natriumcarbonat und 4,4 g 1,4-Diazabicyclo
[4.3.0]nonan wurden
in 100 ml Ähanol 2 Stunden lang unter R0ckfluß gekocht. Es wurde heiß abgesaugt,
das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rtckstand aus Isopropanol zweimal umkristallisiert.
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F.= 219-221°C Ausbeute: 63 % der Theorie.
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Analog den Beispielen 1 bis 4 wurden die in der nachfolgenden Tabelle
enthaltenzen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt.
| Bsp. R1 R2 A Schmelzpunkt Ausbeute hegestellt |
| umkristallis. aus) % gemäß Beispiel |
| 5 -NH-CH2-# H -CH2-# 169-170° 49 1 |
| CH3 (Essigsäureäthylester) |
| 6 -NH-CH2-# H -CH2- 181-183°C 50 4 |
| (Äthanol) |
| 7 -NH-CH2-# H -CH2- 179-180°C 30 3 |
| CH2-# (Äthanol) |
| 8 -N-CH2-# H -CH2- 143-145°C 43 3 |
| CH3 C2H5 (Cyclohexan/Essig- |
| säureäthylester) |
| 9 -NH-CH2-CH2-#- H -CH2- 154-156°C 31 3 |
| CH3 (Butylacetat) |
| Bsp. R1 R2 A Schmelzpunkt Ausbeute hegestellt |
| umkristallis. aus) % gemäß Beispiel |
| 10 -NH-CH2-# CH3 -CH2-CH2- 84-86°C 49 3 |
| CH2-CH3 (Cyclohexan/Essig- |
| säureäthylester) |
| 11 -# CH3 -CH2- 162-163°C 81 4 |
| (Isopropanol) |
| 12 -# H -CH2-CH2- 207-209°C 65 4 |
| (Äthanol) |
| 13 -NH-CH2-CH2-# CH3 -CH2 141-144°C 32 4 |
| CH3 (Essigsäureäthylester) |
| 14 -NH-CH2-# CH3 -CH2- 179-181°C 54 4 |
| CH3 (Isopropanol) |
| Bsp. R1 R2 A Schmelzpunkt Ausbeute hegestellt |
| umkristallis. aus) % gemäß Beispiel |
| 15 -NH-CH2-# C2H5 -CH2- 119-120°C 46 4 |
| C2H5 (Acetonitril) |
| 16 -NH-CH2-# CH3 -CH2- 147-148°C 52 4 |
| CH2-CH2-CH3 (Essigsäureäthylester) |
| 17 -NH-CH2-# CH3 -CH2- 64-67°C 34 1 |
| n-C4H9 (Essigsäureäthylester/ |
| Cyclohexan) |
| 18 -NH-CH2-# CH3 -(CH2)5- Hydrobromid: 50 2 |
| C2H5 186-188°C |
| (Isopropanol/Äthanol) |
| Bsp. R1 R2 A Schmelzpunkt Ausbeute hegestellt |
| umkristallis. aus) % gemäß Beispiel |
| 19 -# H -(CH2)5- 140-142°C 58 5 |
| (Essigsäureäthylester) |
| 20 -NH-CH2-# H -CH2- 150-152°C 41 6 |
| CH2-CH2-CH3 (Acetonitril) |
| 21 -NH-CH2-# H -CH2- 126-128°C 35 6 |
| CH2-CH=CH2 (Essigsäureäthyl/ |
| ester/Cyclohexan) |
| 22 -NH-CH2-# CH3 -CH2- 97-100°C 41 6 |
| C2H5 (Diäthyläther) |
| 23 -NH-CH2-# H -CH2- 114-116°C 31 6 |
| n-C4H9 (Butylacetat) |
| Bsp. R1 R2 A Schmelzpunkt Ausbeute hegestellt |
| umkristallis. aus) % gemäß Beispiel |
| 24 -NH-CH2-# CH3 -CH2- 78-81°C 27 6 |
| CH2-CH=CH2 (Diäthyäther) |
| 25 -NH-CH2-# H -CH2- 86-88°C 32 6 |
| C2H5 (Diäthyläther) |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen
sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen,
z.B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten oder Teezubereitungen, einarbeiten. Die
Einzeldosis beträgt fqr Erwachsene bei peroraler Applikation 5 bis 50 mg, die bevorzugte
Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, die bevorzugte Tagesdosis
30 bis 100 mg.
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Die nachstehenden Beispiele erlOutern die Herstellung einiger pharmazeutischer
Zubereitungsformen: Beispiel I Tabletten mit 10 mg 11-{[(1-Allyl-2-pyrrolidinyl)methylamino]
acetyl}-5,11-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,3-b/!1,47benzodiazepin-6-on Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirkstoff 10,0 mg Milchzucker 148,0 mg Kartoffelstflrke 60,0
mg Magnesiumstearat - 2,0 m 220,0 mg Herstellungsverfahren: Aus Kartoffelstärke
wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker
und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein
Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei Li5o0 getrocknet,
nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten
verpreßt.
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Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm Beispiel II Dragees mit 10
mg 11 {[(1-Allyl-2-pyrrolidinyl)methylamino] acetyl}-5,1-dihydro-5-methyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin
6-on
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem
Verfahren mit einer Halle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Dragéegewicht: 300 mg Beispiel III Ampulen mit 2 mg 5,11-Dihydro.-5-methyl-11-{[(1-methyl-2-pyrrolidinyl)äthylamino]-acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirkstoff 2,0 mg Natriumchlorid 8,0 mg Dest.
Wasser ad 1 ml Herstellungsvferfahren: Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden
in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die
Lösung wird sterilfiltriert und in lml-Ampullen abgefüllt.
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Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.
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Beispiel IV Suppositorien mit 15 mg 5,11-Dihydro-11-(6-pyrrolidino-caproyl)
6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on Zusammensetzung: 1 Zäpfcehen enthält:
Wirkstoff
15,0 mg Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45 R) 1 685,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 400C abgekühlten
Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen
aus.
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Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel V Tropfen mit 10 mg 5,11-Dihydro-5-methyl-11-{[(1-methyl-2-pyrrolidinyl)äthylamino]acetyl}-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzo
diazepin- 6-on Zusammensetzung: 100 ml Tropflösung enthalten: p-Oxybenzoesäuremethylester
0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g ethanol
rein 10,0 g Wirkstoff 1,0 g Natriumcyclamat 1,0 g Glycerin 15,0 g Dest. Wasser ad
lnO,O ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca.
70 ml Wasser gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Oxybenzoesäureester, Anisöl
sowie Menthol in Athanol und fügt diese Lösung unter
RUhren der
wässrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei
filtriert.
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1 ml Tropflösung = 10 mg Wirkstoff