DE2726196C2

DE2726196C2 - 2,4,6-Trijod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende radiologische Mittel

Info

Publication number: DE2726196C2
Application number: DE2726196A
Authority: DE
Inventors: Hugo Oslo Holtermann; Vegard Nordal
Original assignee: Nyegaard & Co. A/S, Oslo
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1976-06-11
Filing date: 1977-06-10
Publication date: 1983-12-29
Also published as: GB1548594A; NL175814C; NL7706385A; SE441181B; DK150504B; CH630064A5; US4250113A; JPS5321137A; JPS5654310B2; HK56683A; BE855580A; DK150504C; FR2354316A1; DK258477A; SE7706792L; FR2354316B1; DE2726196A1

Description

27 26 19ö

große Stabilität und die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration zu bilden auf.

Im Vergleich mit den Verbindungen der GB-PS 13 21 591 zeichnen sie sich durch eine überraschend geringe Toxizität und die Einsatzmöglichkeit auf breiteren Anwendungsgebieten aus. Sie sind besonders geeignet zur intracerebralen, insbesondere zur vaskulären Anwendung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit
5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2>dihydroxypropyl)-isophthaIamid
(im folgenden als Verbindung I bezeichnet) und
5-(N-23-DihydroxypropyIacetamido)-2,4,6-trijod-N.N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid
(im folgenden als Verbindung II bezeichnet).
Die Verbindung 1 und die Verbindung Il enthalten mindestens zwei chirale Zentren und liegen so in optisch aktiven Formen vor. wie nachfolgend genauer beschrieben. Die Erfindung jmfaßt so die d-, 1-, racemischen und Eüeso-Formen der Verbindungen I und II.

Die Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe -CH₂CH₂OH darstellt (Verbindung I) weist folgende Eigenschaften auf:

1) Eine intravenöse Toxizität (LDso i.V.) bei der Maus von 21 900 mg I/kg und eine intracerebrale Toxizität (LD₅₀ i.e.) bei der Maus von über 1500 mg I/kg;

2) eine Nephrotoxizität beim Kaninchen von über 10 500 mg I/kg;

3) die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration, d. h. mindestens 400 - 500 mg I/ml zu bilden;

4) eine geringe Osmolali&i: 0,46 Os/kg bei einer Konzentration von 280 mg I/ml. 0,64 Os/kg bei einer Konzentration von 380 mg l/V 1,0.50 bei einer Konzentration von 300 mg l/ml (bestimmt durch Interpolation) und 0,50 (Kryoskopisch) bei einer Konzentration von 300 mg I/ml; und

5) eine Viskosität von 4,1 cP bei 37° C und 7,4 cP bei 20⁰C, wobei die Konzentration in jedem Fall 280 mg I/ml beträgt; und eine Viskosität von 5,0 cP bei 37°C und 9,3 bei 20⁰C, wobei die Konzentration 300 mg l/ml in jedem Fall beträgt.

Die Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe -CH₂CHOHCH₂OH darstellt (Verbindung II) zeigt folgende Eigenschaften:

1) Eine intravenöse Toxizität (LDw i.v.) bei der Maus von 23 400 mg l/kg und eine intracerebrale Toxizität (LD50 i.e.) bei der Maus von über 1500 mg I/kg;

2) eine Nephrotoxizität beim Kaninchen von > 10 500 mg l/kg;

3) die Fähigkeit, Lösungen mit hoher Konzentration, d. h. mindestens 400 - 500 mg l/ml zu bilden;

4) eine geringe Viskosität von 6,2 cP bei 37°C und 12,6 cP bei 20⁰C, wobei die Konzentration in jedem Fall 300 mg I/ml beträgt; und

5) eine geringe Osmolalität (kryoskopisch) von 0,65 Os/kg bei einer Konzentration von 300 mg l/ml.

Im Hinblick auf die Stabilität können beide Verbindungen der Formel I im Autoklav beim pH-Wert 5 behandelt werden.

So entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen allen vorstehenden Kriterien für die Eigenschaften von Verbindungen von speziellem Interesse als Röntgenkontrastmittel, einschließlich der leichten Herstellbarkeit (vgl. nachstehend).

Die erfindungsgemäßen radiologischen Zusamme ι-Setzungen werden zweckmäßig in zur durch Injektion verabreichbaren Form präsentiert, beispielsweise in Ampullen oder Fläschchen. Die Kapazität der Ampulle oder des Fläschchens kann beispielsweise von 5 bis 300 ml betragen, und die Konzentration kann beispielsweise 20 bis 500 mg I/ml betragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen köimen in jeder zweckmäßigen Weiss hergestellt werden, von besonderem Interesse ist jedoch das folgende Verfahren:

Eine Verbindung der Formel

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

CH₃CO
\

N I Γ(1ΝΗΓΗ.ΓΗηΗΓΗ.ηΗ
/ i ' '""

H (II)

oder ein O-Acetylderivat davon wird mit einem geeigneten Hydroxyalkylierungsmittel, beispielsweise einer Verbindung der Formel

R-X

μ (worin R anspruchsgemäß definiert ist und X ein Atom einer Gruppe darstellt, die als Anion abspaltbar ist) umgesetzt, worauf man — falls notwendig — jegliche ungewünschten O-Acetylgruppen durch Hydrolyse abspaltet, wobei man eine Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert erhält.

Es ist ersichtlich, daß man das Hydroxyalkylierungsmittel wählt, um entweder eine 2-HydroxyäthyIgruppe oder 23-Dihydroxypropylgruppe in die Verbindung der Formel Il einzubringen. So ist beispielsweise die vorzugsweise verwendete Verbindung der Formel III ein reaktives Esterderivat, wie eine Verbindung der Formel III, worin X ein Halogenatom, z. B. ein Chloroder Bromatom, oder eine Sulfat- oder Kohlenwasserstoffsulfatgruppe, z. B. eine Tosyl- oder Mesylgruppe,

■»■> darstellt.

Das reaktive Derivat setzt man vorzugsweise mit dem Acylamidoausgangsmaterial unter basischen Bedingungen um, beispielsweise in einem nicht-wäßrigen Midium, z. B. in einem Alkanol, wie Methanol oder

■><) Äthanol, wobei die Base zweckmäßig ein Alkalimetallalkoxid wie Natriumethoxid ist, oder in einem wäßrig-alkalischen Medium, beispielsweise enthaltend ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Es ist auch möglich, die Acylamidoverbindung

mit einem Epoxid, d. h. Äthylenoxid oder Glycid, umzusetzen.

So kann beispielsweise die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe bedeutet, durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit

6ö 2-Chloräthanol, vorzugsweise in Anwesenheit von Propylenglykol mit beispielsweise Natriummethoxid als Base hergestellt werden.

In gleicher Weise kann die Verbindung der Formel I, worin R eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit 3-Chlorpropan-l,2-diol, vorzugsweise in Anwesenheit von Propylenglykol. mit beispielsweise Natriummethoxid als Base hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel II kann in jeder zweckmäßigen Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 5-Acetamido-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid und/oder 5-Diacetylamino-2,4,6-trijodisophthaloylchlorid mit 2,3-Dihydroxypropylamin, worauf — falls 5-Diacetyl verwendet wird — eine N-Acetylgruppe entfernt wird, z. B. durch alkalische Hydrolyse bei !eicht erhöhter Temperatur. Die Umsetzung kann beispielsweise in Anwesenheit von Dimethylformamid oder Dioxan als Lösungsmittel durchgeführt werden, zweckmäßig in zusätzlicher Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkaümetallcarbonats oder -bicarbonats, wie Kaliumbxarbonat Die Verbindung der Formel II kann auch beispielsweise hergestellt werden durch Acetylierung einer Verbindung der Formel

CONHCh₂CHOHCH₂OH

(IV)

20

NH₂

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

Die Acetylierung kann nach jeder zweckmäßigen Methode durchgeführt werden, z. B. durch Anwendung von Essigsäureanhydrid (das auch als Lösungsmittel dienen kann) zusammen mit katalytischen Mengen einer Mineralsäure, ζ. Β. Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder durch Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Werden unerwünschte O-Acetylgruppen gebildet, so können diese entweder in dieser Stufe oder nach der Hydroxyalkylierung der O-acetylierten Verbindung entfernt werden. Die basische Hydrolyse der O-Acetylgruppe kann beispielsweise unter Anwendung eines wäßrigen Alkalimetallhydroxide, z. B. Natriumhydroxid, durchgeführt werden, wobei man die Umsetzung vorzugsweise bei einer leicht erhöhten Temperatur, z. B. bei etwa 50°C, durchführt.

Außerdem können je nach dem verwendeten Acylierungsmittcl andere Produkte gebildet werden und eine Abtrennung erforderlich ma^en. Verwendet man ein Acylanhydrid, wie Essigsäureanhydrid mit konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator, so wird häufig die primäre Aminogruppe teilweise bisacetyliert, so daß man ein überace'yliertt? Produkt erhält. Im allgemeinen erhält man ein Gemisch von acetylierten Produkten. Falls gewünscht, kann die Bis-Acetylaminogruppe hydrolysiert werden zur Mono-acetylaminogruppe unter milden basischen Bedingungen, z. B. durch die Anwendung \on Natriumhydroxid in beispielsweise Methanol, vor der N-Hydroxyalkylierung. Es ist jedoch möglich, N-Hydroxyalkylierungen unter Anwendung der Bis-Acetylaminoverbindung und gleichzeitiger SoI-volyse zu bewirken.

Die Verbindung der Formel IV stellt man vorzugsweise zuerst durch Jodieren von 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid her. Die Jodierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Anwendung von NalCl2 oder einem anderen geeigneten Jodierungsmittel.

Das 5-Amino-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid wird vorzug-weise hergestellt durch Reduktion von 5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid, beispielsweise durch Hydrieren in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Platin, Palladium oder PdO/Aktivkohle.

Das5-Nitro-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid stellt man vorzugsweise durch Umsetzung von Dimethyl-5-nitro-isophthalats mit 3-Amino-l,2-propandiol her. Die Umsetzung kann beispielsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. in siedendem Methanol, bewirkt werden.

So wird gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein zweckmäßiges mehrstufiges Verfahren geschaffen, das dazu geeignet ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen in hohen Ausbeuten herzustellen. Es ist ersichtlich, daß ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Leichtigkeit ihrer Herstellung mit hohen Ausbeuten im Vergleich mit vielen bisher bekannten Verbindungen liegt.

So werden beispielsweise nach der GB-PS 13 21 591 zwei ionische 2,4,6-Trijodbenzoesäuren verwendet, nämlich die, die sich von 3^-Diamino-2,4,6-trijodbenzoesäure und von 3-Amino-2,4,6-«njodisophthalsäure ableiten. Die meisten der nicht-ionischei. Röntgenkontrastmittel, die in der vorstehend genannten Patentschrift beschrieben werden, sind Amidderivate dieser beiden Klassen. Die einzige Verbindung dieses Typs, die eine A.izahl von Parameter aufweist, die sich den vorstehend aufgezeigten bevorzugten Minima nähert, ist das N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-triJQdbenzoyl)-D-glucamin, obwohl seine intravaskuläre Toxizität, die Nephrotoxizität und Viskosität ziemlich hoch sind. Es ist ersichtlich, daß in diesem Fall die 3- und 5-Aminogruppen unterschiedlich substituiert sind. Diese Verbindung wird aus 3,5-Dinitrobenzoesäure durch folgende Stufen hergestellt:

1) Selektive Reduktion einer Nitrogruppe;

2) Acetylierung der so gebildeten Aminogruppe;

3) Reduktion der zweiten bfitrogruppe;

4) Trijodierung;

5) Methylierung der Acetamidogruppe;

6) Umwandlung der Carboxylgruppe in das Säurehalogenid;

7) Acetylierung der freien Aminogruppe; und

8) Umsetzung mit 1-Glucamin (das nicht handelsüblich ist und zusätzlich hergestellt werden muß\

Die Methylierungsreaktion 5) muß nach der Jodlerungsreaktion 4) durchgeführt werden, wenn eine völlig selektive Reaktion erzielt werden soll, und da die Jodierung kostspielig ist, werden durch Verluste aufgrund weiterer Reaktionen nach der Jodierung große Kostenerhöhungen bewirkt.

In gleicher Weite weist nur eine Verbindung vom Isophthalsäuretyp eine Anzahl von Parametern auf, c*ie dem vorstehend aufgezeigten bevorzugten Minimum n-heKommen, nämlich das (S-Acetamido-S-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin_> obwohl seine Löslichkeit in Wasser nicht zufriedenstellend ist. Diese Verbindung enthält verschieden substituierte Carboxylgruppen; sie wird aus 3-Nitroisophthalsäure hergestellt durch

1) selektive Monoveresterung;

2) Amidierung der Estergruppe mit Methylamin:

3) Reduktion der Nitrogruppe;

4) Jodierung;

5) Acetylierung der Aminogruppe;

6) Umwandlung ebr Carboxylgruppe in das Säurehalogenid;

7) Umsetzung mit N-Methylglucamin.

Wieder ist es notwendig, selektive Reaktionen durchzuführen, und die zweite Carbamoylgruppe muß nach der

27 2b

teuren Trijodierungsstufe eingeführt werden, um eine selektive Reaktion sicherzustellen.

Im Gegensatz hierzu weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen, trotzdem sie sich von 3-Nitroisophthalsäure ableiten, identische Carbamoylgruppen auf und

können durch eine bstufige Synthese hergestellt werden, in der keine selektiven Reaktionen vorkommen. Die erste Stufe besteht in der Bildung eines Diesters der vorstehenden Säure und die restlichen fünf Stufen sind im folgenden aufgeführt.

O₂N

COOCH₃

O₂N

CONHCH₂CHOHCh₃OH

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

conhch,chohch₂oh

H,N I CONHCHjCHOHCHjOH I

C0NHCH₂CH0HCH,0H

ι Ι ι

CH₃COHN [ CONHCH₂CHOHCh₂OH I

CONHCh₂CHOHCH₂OH

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

CONHCh₂CHOHCH₂OH

I I I CONHCH₂CHOHCh₂OH

Dieses Verfahren ermöglicht die zweckmäßige Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus bequem zugänglichen Ausgangsmaterialien in hohen Ausbeuten im Vergleich mit den bekannten Verbindun-

gen. ^H-C

Die erfindungsgemaßen Verbindungen weisen ver- "" schiedene Arten von Isomerien auf, wie im nachfolgenden erläutert Die Erfindung erstreckt sich auf alle diese isomeren Formea Unter Bezugnahme auf die folgende /

Formel R

CONHCh₂CHOHCH₂OH

CONHCH₂CHOHCH₂Oh

ist ersichtlich, daß die Exo- und Endo-Isomerer. aufgrund der eingeschränkten Rotation der N-CO-Bindung (I), die durch die sterische Behinderung der benachbarten sperrigen jodatome und das Vorhandensein der Hydroxyalkylgruppe R. gebunden an dieses N-Atom, hervorgerufen wird, vorliegen. Diese Isomeren neigt,·:, zu einer Gleichgewichtsbildung in Lösung, sind jedoch ausreichend stabil, um durch Dünnschichtchro-

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matographie getrennt werden zu können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen auch in racemischen, optisch aktiven und Meso-Formen vor. Es existieren zwei Meso-Formen wegen der behinderten Drehung, um die Bindung (2). So liegt die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt, als ein racemisches Paar (la und Ib) und in zwei Meso-Formen (Ic und Id), wie nachstehend gezeigt, vor:

N I CO-d 1-OC I N

CH₂OHCH₂ CiJ₂CJi₂OU

(la) (Ib)

racemische Form

	I \	CO-d Xs	I	CH₂	CO-I	1 \	CO-d I 1
Ac		XqC		\ OHCH₂
S CH₂OHCH	'n / 2	I	Meso-Formen	/	I (
		(Ic)		(Id)

CO-I

d-H: ( + )— CH₂OHCHOHCh₂NH₂
I-H: (-)—CH₂OHCHOHCHjNH₂

Die Verbindung der Formel I, worin R eine 2,3-Dihydroxypropylgruppe darstellt, hat ein Asyr.imetriezentrum mehr als die Verbindung der Formel I, worin R eine 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt und existiert so in Form von vier racemischen Paaren, wie nachfolgend dargestellt:

Ac

CO-I

I	CO-d Xs	I	I	\	1-OC	CO-I 1	(	Ac
\ Ac	tot			I	N (+)—R
N (-)—R		CO-d	Y

CO-d

CO-I d-OC

d-H: (+)—CH₂OHCHOHCh₂NH₂
1-H: (-)—CH₂OHCHOHCH₂Nh₂
(+)—R: (+J-CH₂OHCHOH-CH₂-(-)—R: (-) —CH₂OHCHOH-CH₂-

Es ist ersichtlich, daß die einzelnen Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen leicht in üblicher Weise bzw. nach bekannten Verfahren erhalten werden können. So können beispielsweise die einzelnen optisch aktiven Isomeren erhalten werden durch Anwendung optisch aktiver Aminoverbindungen zur Einführung der 23-Dihydroxypropy!gruppen; so werden bei der Herstellung der Isomeren der Verbindung I, die beiden 2,3-Dihydroxypropyigruppen normalerweise gleichzeitig eingeführt und durch die Anwendung des gleichen optisch reaktiven Reagenz wird die Herstellung von Meso-Isomeren vermieden. Die Verbindung der Formel II wird zu diesem Zwerlt so ein d,d- oder ein 1,1-Enantiomeres sein. Getrennte optische Isomere der Verbindungen der Formel I können, falls gewünscht, in gleichen Anteilen zur Bildung eines Racemats vermischt werden. Dieses optisch aktive isomere Material, das so hergestellt wird, ist besonders wasserlöslich.

Alternativ kann ein Isomerengemisch, das durch Anwendung eines racemischen Amins zur Einführung der 23-Dihydroxypropylgruppen hergestellt wurde, einer Fraktionierung unterzogen werden. Insbesondere kann eine konzentrierte Lösung der gemischten Isomeren der Verbindung 1, gebildet durch Anwendung von racemischem 2,3-Dihydroxypropylamin bei der vorstehenden Synthese, fraktioniert kristallisiert werden unter Bildung eines kristallinen Meso-Isomeren und einer Mutterlauge, die lösliches isomeres Material enthält, das anschließend gegebenenfalls durch Konzentrieren und Verdampfen isoliert wird, oder kann die Mutterlauge direkt als ein Radioopak verwendet werden.

Will man optisch aktive oder racemische Verbindungen gemäß der Erfindung aus optisch aktiven oder racemischen Ausgangsmatenalien herstellen, so können Verbindungen der Formel I (worin R die Gruppe -CH2CH2OH darstellt) in optisch aktiver oder racemischer Form hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II in optisch aktiver oder racemischer Form, mit einem geeigneten Hydroxyäthylierungsmittel.

ju In gleicher Weise können Verbindungen der Formel I (worin R die Gruppe -CH₂CHOHCH₂OH bedeutet) in optisch aktiver oder racemischer Form hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il in optisch aktiver oder racemischer Form mit einem

J5 geeigneten Hydroxypropylierungsmittel in optisch aktiver oder racemischer Form.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:

HerstellungderAusgangsmaterialien

A)5-Nitro-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid

a) 215 g Dimethyl-5-nitroisophthalat und 196 g l-Amino-23-propandiol wurden in 500 ml Methanol unter Rückflußbedingungen erwärmt Nach 20 Stunden wurde die Lösung gekühlt und in einem Kühlschrank über Nacht gelagert Das Produkt wurde anschließend auf einem Filter gewonnen und mit Methanol gewaschen.

Ausbeute: 27Og (84%), Schmelzpunkt: eine Probe sinterte bei etwa 114° C und schmolz bei 128 -132° C

Analyse: CnHt₉N₃O₈

Berechnet: C47,06; H5.36; N 11,76
Gefunden: C 46,90; H 5,11; N 11,41

b) (+)-5-Nitro-N,N'-bis-(2_r3-dihydroxypropyl)-isophthalamid

Das ( + )-Amid wurde aus 13,6 g Dimethyl-5-nitroisophthalat und 1135 g (+)-3-Aminopropandiol-l,2 in gleicher Weise wie vorstehend unter a) beschrieben hergestellt

Ausbeute: 15,0 g(74%)[a]s46= +31,5°;
[a]s78= +273° (c=4AMeOH : H₂O=60 :40).

Die Substanz wurde bei 1jO-133°C zu einer unklaren Schmelze beim Erwärmen in einem Kapiilarrohr.

Analyse: C₁₄H₁₉N₃O₈

Berechnet: C 47,06; H 5,36; N 11,76 Gefunden: C47.15; H5.22; N 11,27

Dünnschichtchromatogramm, durchgeführt an vorbeschichteten Platten (Silicagel 60 F-254, Merck AG):

A. MeOH : CHCI₃ = 30 : 70 R₁ = 0,38 B.n-BuOH :HOAc/H₂O = 50:11 : 25 R₁ = 0,49

^c) (- )-5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid

Das (— )-Amid wurde aus 7,85 g (— )-3-Aminopropandiol-1,2 und 9 g DimethyI-5-nitroisophthalat in gleicher Weise wie vorstehend unter a) beschrieben hergestellt.

Ausbeute:93g(69%)[a]546 = 31,0°; M₅₇₈= -27,2° (c=3,l, MeOH : H₂O = 60 : 40).

Die Substanz ergab bei 135—137° eine unklare Schmelze beim Erwärmen in einem Kapillarrohr.

Analyse: CmHi₉N₃O₈

Berechnet: C47.06; H 536; N 11,76 Gefunden: C46.91; H 5,49; N 11,72

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter b) durchgeführt.

System A: Rf = 0,38
System B: Rf = 0,49

B)5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropylj-isophthalamid

a) 18,1 g 5-Nitro-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid wurden in 250 rnt Wasser suspendiert, 4,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 03 g 10% PdO/Aktivkohle wurden zugesetzt und die Mischung wurde in einer Parr-Vorrichtung einen Tag hydriert Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat auf 80-90° C erwärmt und 423 ml 3,88-m-NaICl₂ wurden durch einen Tropftrichter während etwa 1 Stunde zugefügt Die Lösung wurde weitere 2V₂ Stunden erwärmt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte das Produkt aus.

Ausbeute: 25,1 g(71%).

Das Produkt sinterte bei 177-179° C und zersetzte sich bei 195° C im Kapillarrohr.

Analyse: C₁₄Hi₈I₃N₃O₆

Berechnet: C 23,85; H 2,57; 154,00; N 5,96 Gefunden: C 23,86; H 2,49; 153,7; N 5,94

Die Substanz begann bei 204° zersetzte sich bei 213°.

Analyse: Ci₄H	I₈I₃N₃O₆	H 2,57;	1 54,00;	N 5,96
Berechnet:	C 23,85;	H 2,60;	153,4;	N 6,01
Gefunden:	C 23,87;

Das Dünnschichlchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) durchgeführt.

Ri = 0,38 in System A
R( = 0,50 in System B

b)(+)-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid

Die Verbindung wurde aus 14,25 g (+)-5-Nit.O-N,N'-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid durch Reduktion der Nitrogruppe (2 χ) mit Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle und schließliches Jodieren mit einer wäßrigen Lösung von NaICl₂ in gleicher Weise wie vorstehend unter B) a) beschrieben hergestellt

Ausbeute: 223 g (79%). [a]s4s= +3,7°; [«]s78= +33° (c= 4,4; DMF : H₂O = 2 :8).

c) (— )-5- Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid

Die linksdrehende Verbindung wurde aus 6,2 g (- )-5-Nitro-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid in gleicher Weise wie vorstehend unter B>a) beschrieben hergestellt.

Ausbeute: 9,3 g (76%)[Ci]₅₄₆ = 3,8°; =—3,4" (c= 4,4; DrViF : H₂G = 20 : SO).

zu schmelzen und

Die Substanz begann bei 203° zersetzte sich bei 217°.

Analyse: C₄Hi₈I₃N₃O₆

Berechnet: C 23,85; H 2,57; Gefunden: C 23,72; H 2,62;

154.00; I 53,2:

N 5,96 N 5,81

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt.

Rf = 038 in System A
R( = 0,50inSysiemB

C) 5-Acetamido -2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid

a) 110 g 5-Amino-2,4,6-trijod-N.N'-bis-(23-dihydroxy-

propyl)-isophthalamid wurden in 480 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und auf 50° C erwärmt. 3 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden anschließend zugesetzt. Das Ausgangsmaterial war nach einigen Minuten gelöst, und die Keaktionsmischung wurde 75

•to Minuten auf 60°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in 300 ml Methanol gelöst Nach dem Verdünnen mit 150 ml Wasser wurde die Lösung auf 50° C erwärmt und der pH-Wert durch Zusatz von 10 n-Natriumhydro-

xid auf etwa 103 eingestellt Wenn der pH-Wert geringer wurde, wurde er durch Zusatz von weiterem 10 η-Natriumhydroxid derart eingestellt, daß er bei 10,0 bis 10,9 gehalten wurde. Nach 4 bis 5 Stunden fiel der pH-Wert nicht mehr ab, und die Hydrolyse war

so vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von Chiorwasserstoffsäure neutralisiert. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Produkt auf einem Filter gewonnen und mit Wasser gewaschen.

zu schmelzen und Ausbeute: 94 g (80%). F. = 275° C (Zers.)

Das IR-Spektrum war identisch mit dem IR-Spektrum einer vorher als Titelverbindung charakterisierten Verbindung.

Analyse: Ci₆H₂₀I₃N₃O₇
Berechnet: 150,95
Gefunden: 1503

b) (+ )-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthaiamid

Die rechtsdrehende Verbindung wurde aus 21 g (+)-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bii-(23-dihydroxypro-

pyl)-isophthalamid durch Acetylieren und anschließende Hydrolyse beim pH-Wert 10—11 in gleicher Weise wie vorstehend unter C) a) beschrieben hergestellt Schließlich wurde das Produkt aus Wasser kristallisiert.

Ausbeute: 13,6 g(61%),[a]s«= +4,0°; [a]578= +3.8° (c=4,5; DMF : Η^Ο=2 :8). F.=285-289°(Zers.).

Analyse: C16H20I3N3O7

Berechnet: C 25,72; H 2,70; 15035; N 5,62 Gefunden: C 25,80; H 2,50; 150,6; N 5,71

DiS Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt.

Rf=0,30 in System A Rt=039inSystemB

c) (- )-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropylj-isophthalamid

Die (-)-Verbindung wurde aus 14 g ( - )-5-Amino-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid in gleicher Weise wie vorstehend unter C) a) beschrieben hergestellt

Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt

Auibeute:9 g(61%)[«]s46= -4,2°; [«]s78= -3,8° (c=4,5;DMF : H₂O = 2 :8). F.=287-289°(Zers.)

Analyse: Ci₆H₂₀IjN₃O₇

Berechnet: C 25,72; H 2,70; 150,95; N 5,62 Gefunden: C 25,77; H 2,72; 150,7; N 5,62

Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt

= 030 in System A -039 in System B

Beispiel 1

5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid

a) 22,4 g (3OmMoI) 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bic-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid wurden in einem Gemisch von 65 ml Propylenglykol und 9,6 ml (4,8 mMol) 5,0 n-Natriummethoxid ciurch Erwärmen gelöst. Das überschüssige Methanol wurde im Vakuum verdampft Die Lösung wurde anschließend in einem ölbad auf 50⁰C erwärmt und 3 ml (45 mMol) 2-Chloräthanol wurden unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach 5 Stunden war die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsprodukt fiel durch Fügen der Reaktionsmischung durch einen Tropftrichter in 11 Aceton unter Rühren aus. Die Mischung wurde bei -2O⁰C über Nacht stehengelassen, abfiltriert, in Aceton zweimal suspendiert und getrocknet Ausbeute: 24,8 g. Das Produkt wurde anschließend in 100 ml WasseF gelöst, und die Lösung wurde mit dreimal 20 ml+ zweimal 10 ml Phenol extrahiert Die vereinten phenolischen Extrakte wurden mit zweimal 20 ml Wasser gewaschen, mit 160 ml Äther verdünnt und mit viermal 30 ml Wasser gewaschen. Schließlich wurde die wäßrige Schicht mit viermal 30 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft. Das Produkt wurde anschließend in 100 ml wäßrigem Methanol (80% VoIVVoI.) gelöst und mit 3 g Dowex-Anionenaustauscherharz 1 χ 4 und 1,5 g Amberlite Kationenaustauscherharz IR 120 H während 4 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrai im Vakuum zur Trockne verdampft Ausbeute: 19 g (80%). Die Substanz wurde unter Rühren in 315 ml n-Butanol durch Erwärmen in einem ölbad auf 90° C gelöst Nach dem Animpfen begannen in heißem n-Butanol unlösliche Kristalle nach einer halben Stunde auszukristallisieren. Nach 2tägigem Erwärmen wurde das Gemisch heiß filtriert Das Produkt wurde in Wassei gelöst, und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft Ausbeute: 14 g. Es wurde emeut aus n-Butanol umkristallisiert Schließlich wurde das Produkt in Wasser gelöst, mit Aktivkohle erwärmt und im Vakuum zur Trockne verdampft

Ausbeute: 9,9 g. F. = 180 - 220° C (Zers.).

Analyse: Berechnet: Gefunden:

C 2733; H 3,06; 148,12; N 531 C 2638; H 3,05; 148,12; N 5,0!

b) Trennung der löslichen und unlöslichen Komponenten von 5-(N-2-HydroxyäthyIacetamido)-2,4,6-trijod-13-bis-N ,N'-(23-dihydroxypropy l)-isoph thalamid

Das amorphe Material wurde unter Rühren im 2- bis 5fachen seines eigenen Gewichtes an kaltem destilliertem Wasser gelöst War die Auflösung vollständig, so wurde nicht mehr gerührt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 1 bis 5 Wochen stehengelas sen, wobei Sonnenlicht und anderes starkes Licht abgehalten wurde. Die Suspension konnte gelegentlich gerührt werden. Der Kristallisationsvorgang konnte durch Messung des Brechungsindex der überstehenden Flüssigkeit verfolgt werden. War dieser konstant, so wurde das unlösliche Material durch Filtrieren gewonnen. Der lösliche Anteil wurde durch Verdampfen unter verringertem Druck bei einer Temperatur vor 20 —80⁰C gewonnen. Es wurden etwa gleiche Menger von löslicher und unlöslicher Komponente erhalten. Die Zusammensetzung jeder Komponente kann, was die Menge der noch vorhandenen anderen Komponente betrifft, durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie bestimmt werden. Ein Protonen-NMR-Spektrum einer 10%igen (Gew/Vol.) Lösung der Verbindung ir Deuteropyridin wurde auf einem NMR-Gerät mit sehi hohem Feld aufgezeichnet, das bei einer Frequenz vor 250 MHz oder darüber betrieben wurde. Beim Expan dieren des Spektrums auf eine Skala von 5 Hz odei darunter pro cm, wurde die Acetyl-Methyl-Gruppe der exo-N-Hydroxyäthylacetamidogruppe bei etwa 1,4-1,5 ppm von TMS gefunden (Änderung aufgrüne der Temperatur und Konzentration), und zwar alscharfe Singuletts, die durch etwa 0,01 ppm getrenni waren (23 Hz bei 250 MHz, 2,6 Hz bei 270 MHz). Dei Peak in dem leicht geringeren Feld stammt von dei löslichen Komponente, der im höheren Feld von dei unlöslichen Komponente und die relativen Intensitäter dieser Peaks ermöglichen die Bestimmung der Zusam mensetzung jeglichen Produktes.

c)(-)-5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid

Die linksdrehende Verbindung wurde aus 8 g (-)-5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropylj-isophthalamid in gleicher Weise wie in Beispiel 1 a) beschrieben hergestellt. Nach beendeter Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Wasser

verdünnt, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und im Vakuum verdampft Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und die Salze wurden abfiltriert (Filtrat F). 10 bis 15 ml Siliciumdioxidgel (0,063 - 0,200 mm) wurden zu 25 ml des Filtrats F gefügt und die Aufschlämmung wurde im Vakuum zur Trockne verdampft Eine Aufschlämmung hiervon in einem Gemisch von MeOH/CHCh (20 :80) wurde auf Siliciumdioxidgel (Teilchengröße 0,063 -0,200 mm) in einer Säule von 35 χ 23 cm zur Chromatographie aufgetragen. Man begann mit einem Gemisch von MeOH/CHCl₃ (20 :80) zu eluieren und änderte es allmählich auf eine Zusammensetzung von MeOH/CHCI₃ (60 :40). An die Säulenchromatographie schloß sich eine Dünnschichtchromatographie an (System A). Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und im Vakuum verdampft Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Aktivkohle bei Raumtemperatur versetzt Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft Anschließend wurde das Produkt in 20 ml wäßrigem Methanol (80% Vol/Vol.) gelöst und mit Amberlite Kationenaustauscherharz IR 120 H und Dowex Anionenaustauscherharz 1x4 in ausreichenden Mengen gerührt, um die Salze zu entfernen. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde in Wasser gelöst und erneut zur Trockne verdampft Der Rückstand des methanolischen Filtrats F wurde in gleicher Weise behandelt

Ausbeute: 4,4 g (52%). OJs₄₆ = - 53°;

Ols« = - ⁴·⁷ (^{c= 20}·⁰· Wasser).

Der Schmelzpunkt der Substanz ist nicht sehr charakteristisch. Beim Erwärmen im Kapillarrohr wurde der Feststoff bei etwa 180° zu einer unklaren Schme'ize, die beim weiteren Erwärmen Jod freisetzte. Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt

Rf=031 inSystem A, 031 (endo-Isomeres)und Rf=0,42 (exo- Isomeres) in System B.

Analyse: Ci₈H₂₄I₃N₃O₈

Berechnet: C 2733; H 3.06; 148,12; N 531 Gefunden: C 2738; H 3.10; 148,2; N 4,78

d) (+ )-5-(N-2-Hydroxyäthylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid

Die rechtsdrehende Verbindung wurde aus 8 g ( + )-5-Acetamido-2,4.6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid in gleicher Weise wie für die Herstellung der entsprechenden linksdrehenden Verbindung (Beispiel Ic)beschrieben hergestellt

Ausbeute: 3,8 g (45%). OJm₆- + 53°; 0]™- +4,8° (c-20.0, Wasser).

Der Schmelzpunkt der Substanz ist nicht sehr charakteristisch. Beim Erwärmen in einem Kapillarrohr sinterte der Feststoff bei etwa 165° und setzte beim weiteren Erwärmen bei 205° Jod frei. Das Dünnschichtchromatogramm wurde wie vorstehend unter A) b) beschrieben durchgeführt.

R_r = 0,31 in System A.0.31 (endo-Isomeres)und Ri = 0,42(exo-Isomeres) in System B.

Wäßrige Lösung von racemischem 5-(N-2-Hydroxy-

äthylacetamido)-2,4,6-trijod-NJM'-bis-(23-dihydroxy-

propyl)-isophthalamid

624 mg jedes der beiden Enantiomeren wurden vermischt und in destilliertem Wasser ad 2 ml gelöst wobei man eine klare Lösung erhielt, die etwa 300 mg I/ml enthielt

ίο Beispiel 2

5-(N-23-Dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid

37,4 g (50 mMol) 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N,N'-

bis-(23-dihydroxypropyl)-isophthalamid wurden

in 110 ml Propylenglykol unter Zusatz vor 14,2 ml (75 mMol) 53 m-Natriummethoxid und Erwärmen in einem Ölbad auf 50⁰C gelöst War das gesamte oder fast das gesamte Ausgangsmaterial gelöst, so wurde überschüssiges Methanol im Vakuum verdampft. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 63 ml (75 mMol) 3-Chlorpropan-l,2-diol zugesetzt. Wurde die Reaktionsmischung einer Dünnschichtchromatographie in System B nach 2tägigem Rühren unterzogen, so wurden zwei neue Flecken mit Rf-Werten von 0,26 und 033 in einem Verhältnis von etwa 1 :9 und weniger als 03% des Ausgangsmaterials mit einem Rf-Wert von 0,42 beobachtet Es wurde angenommen, daß es sich bei den neuen Flecken um die endo-/cxo-Isomeren handelt.

Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in 125 ml Methanol gelöst. Eine geringe Menge von ungelöstem Material wurde abfiltriert und 30 ml Wasser wurden zugesetzt Die Lösung wurde mit einem Gemisch von 273 g Amberlite Kationenaustauscherharz IR120H und 50 g Dowex Anionenaustauscherharz 1 χ 4 während 2 Stunden behandelt. Nach dem Filtrieren wurde der pH-Wert der Lösung auf 4,9 eingestellt, worauf im Vakuum verdampft wurde. Der ölige Rückstand wurde in 125 ml Butanol

■»ο trituriert Das Produkt kristallisierte anschließend an diese Behandlung aus. Nach Lagern bei -20° C wurde filtriert Schließlich wurde das Produkt in Wasser gelöst und die Lösung im Vakuum verdampft. Ausbeute: 38 g. Weiter wurde das Produkt in 760 ml Butanol bei 90⁰C

■»5 gelöst, und es wurde bei dieser Temperatur gerührt. Kristalle, die in heißem Butanol unlöslich waren, begannen nach etwa 1 Stunde auszufallen. Am nächsten Tag wurde das heiße Gemisch filtrie-t. Das Produkt wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde im VakLum verdampft. Ausbeute: 27,6 g. Dieser Umkristallisierungsarbeits^ang aus Butanol wurde einmal wiederholt. Schließlich wurde das Produkt in Wasser gelöst, und es wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde erneut in Wasser gelöst, und die Lösung wurde im Vakuum verdampft.

Ausbeute:22 g. F.= 174- 180°C.

Analyse: Ci₉H₂₆I₃N₃O₉
Berechnet:

C 27,79; H 3,19; 146.36; N 5,12; 017,54

Gefunden:

C 27,98; H 3,38; 146,0; N 5,24; 0 17,27

Beispiel 3 Verbindung I zur Infusion, 150 mg l/ml

Berechnet: Gefunden:

C 27,33; H 3.06; 148,12; N 5,31 C 27,56; H 3,08; 148,0; N 5,20 Zusammensetzung Verbindung I

312g

NatriunvCalcium-Edetat 0,2 g

(Äthylendiamintetraacetat)
Wasser zur Injektion ad 1000 ml

0,1 m HCl qjs. auf pH-Wert 5

Herstellungsverfahren:

Die Verbindung I und das Edetat wurden in etwa 950 ml Wasser zur Injektion gelöst, und der pH-Wert wurde mittels 0,1 m-Chlorwasserstoffsäure auf 5,0 eingestellt

Das Wasser zur Injektion wurde auf 1000 ml ergänzt

Die Lösung wurde einer Membranfiltration unterzogen und in Flaschen von 250 ml verteilt Die Flaschen wurden 20 Minuten im Autoklaven bei 120⁰C behandelt

Verbindung I

Natrium-Calcium-Edetat

Wasser zur Injektion

0,1 m-HCIq-s. auf pH-Wert 5,0.

ad

915 g
0^5g
1000 ml

Herstellungsverfahren: wie in Beispiel 3.

Die Lösung wurde in Fläschchen von 50 ml oder Ampullen von 20 ml gefüllt Falls der pH-Wert von 7,0 bis 7,5 erwünscht war, wurde eine physiologische sterile Pufferlösung unmittelbar vor der Injektion zugesetzt

Beispiel 6
Verbindung II zur Infusion, 150 mg I/ml

B ". i s ρ i e 1 4
Verbindung i zur injektion, 280 mg !/ml

Zusammensetzung 11

Verbindung I 582 g

Natrium-Calcium-Edetat 02 g

Wasser zur Injektion ad 1000 ml

0,1 m-HCI q.s. auf pH-Wert 5,0

Herstellungsverfahren: wie in Beispiel 3.

Die Lösung wurde in Fläschchen von 100 ml oder Ampullen von 20 ml verteilt.

B e i s ρ i e 1 j

Verbindung I zur Injektion,440 mg-'-'ml Zusammensetzung 11

Zusammensetzung 11

Verbindung II 324 g

Natrium-Calcium-Edetat 0,2 g

(Äthylendiamintetraacetat)

Wasser zur Injektion ad 1000 ml
0,1 m-HClq.s.aufdenpH-Wert5.

Herstellungsverfahren:

Die Verbindung Il und das Edetat werden in etwa 950 ml Wasser zur Injektion gelöst Der pH-Wert wird mit 0,1 m-Chiorwasserstoffsäure auf 5,0 eingestellt Das Wasser zur Injektion wird auf 1000 ml zugesetzt Die Lösung wird über eine Membran filtriert und in Flaschen von 250 ml verteilt Die Flaschen werden 20 Minuten im Autoklaven bei 120° C behandelt.

Claims

Patentansprüche:

1. 2,4,6-Trijod-N ,N '-bis-(2,3-dihy droxypropyl)-isophthalamide der allgemeinen Formel

CONHCH₂CHOHCH₂Oh
I

CONHCH₂CHOHCH₂Oh (D

worin R die Gruppe

-CH₂CH₂OH
oder

-CH₂CHOHCH₂OH

darstellt.

2. 5-{N-2,3-Dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl) -isophthalamid.

3. Verfahren zur Herstellung der 2,4,6-Trijod-N,N'-bis-{2,3-dihydroxypropyl)-isophthaiamide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

CONHCh₂CHOHCH₂OH

ι Ι ι

CH₃CO

CONHCh₂CHOHCH₂OH (H)

oder ein O-Acetylderivat davon mit einem geeigneten Hydroxyalkylierungsmittel umsetzt und anschließend jegliche O-Acetylgruppen hydrolysiert.

4. Radiologische Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil ein 2,4.6-Trijod-N,N'-bis-(2J-dihydroxypropyl)-isophthalamid gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem inerten Träger.

Bisher haben Radiologen für verschiedene Anwendungsgebiete unterschiedliche Röntgen-Kontrastmittel verwendet. Die Möglichkeit, ein einziges Röntgen-Kontrastmittel für einen weiten Bereich von Anwendungszwecken verwenden zu können, wäre jedoch sehr vorteilhaft aus wirtschaftlichen Gründen oder aus Gründen der Auswertung von Erfahrungen auf verschiedenen Anwendungsgebieten, z. B. der Urographie oder der Angiographie oder Myelographie. In der vorliegenden Beschreibung wird ein Röntgen-Kontrastmittel, das für alle Formen der intravaskulären Sichtbarmachung und der Myelographie verwendet werden kann, als »allgemeines Röntgen-Kontrastmittel« bezeichnet. Ein derartiges Röntgen-Kontrastmittel sollte eine geringe Toxizität, eine geringe Osmolalität,

-5 eine geringe Viskosität und eine hohe Stabilität sowie die Möglichkeit aufweisen, Lösungen mit hohen Konzentrationen, jedoch mit geringer Ionenkonzentration herzustellen.

Eine geringe Toxizität der Röntgen-Kontrastmittel

ίο ist erforderlich, da beispielsweise bei der Darstellung des vaskulären Systems oder der Höhlungen, die die Cerebrospinalflüssigkeit enthalten, große Mengen an Röntgen-Kontrastmitteln injiziert werden »nüssen. Ein jodhaltiges allgemeines Röntgen-Kontrastmittel sollte

•5 vorteilhafterweise eine LD» Lv. bei der Maus von über oder gleich 17 000 mg l/kg aufweisen. Zusätzlich zur intravenösen Toxizität ist die Nephrotoxii.tät von besonderer Bedeutung. Auch sollte ein Röntgen-Kontrastmittel keine Veränderung klinikochemischer Parameter, wie der Harnstoff- und CreatininspiegeL bei Dosierungen unter 8000 mg I/kg (bestimmt am Kaninchen) zeigen. Die intracerebrale LDw eines allgemeinen Röntgen-Kontrastmittels liegt vorzugsweise bei mindestens 1500 mg I/kg bei der Maus.

Die Osmolalität von Röntgen-Kontrastmitteln sollte gering sein, um Nebenwirkungen, die auf dem osmotischen Ungleichgewicht beruhen, auszuschalten. Für ein allgemeines Röntgen-Kontrastmittel ist eine Osmolalität von etwa 0,75 Os/kg bei 300 mg I/ml

JO besonders bevorzugt.

Die Konzentrationen in wäßrigen Lösungen sollten vorzugsweise mehr als 270 mg l/ml betragen. Eine Viskosität von 6,5 cP oder darunter bei 37°C (Konzentration 300 mg I/ml) ist besonders bevorzugt, um eine Verabreichung bei brauchbaren Injektionsgeschwindigkeiten zu ergeben und eine physiologische Verträglichkeit sicherzustellen. Wichtig ist auch, daß Röntgen-Kontrastmittel chemisch stabil sind. Sie sollten gegenüber einer Autoklavenbehandlung von 20 Minuten bei 120⁰C

■»o stabil sein. Schließlich muß ein in der Praxis verwertbares allgemeines Röntgen-Kontrastmittel einfach herstellbar sein, da Röntgen-Kontrastmittel im allgemeinen in großen Mengen verwendet werden.
In der GB-PS 13 21591 werden nicht-ionische, N-substituierte Trijodbenzamide als Röntgen-Kontrastmittel beschrieben; diese Mittel weisen im Vergleich mit bekannten ionischen Kontrastmitteln mit hoher Ionen-Konzentration oder hoher Osmolalität große Vorteile auf. Diese Verbindungen sind geeignet auf einem oder mehreren Gebieten der Röntgenstrahlen-Darstellung, sind jedoch für einen weiten Bereich derartiger Anwendungszwecke nicht geeignet. Im allgemeinen können nicht-ionische Röntgen-Kontrastmittel in zwei Hauptgebieten eingesetzt werden, nämlich bei der intravaskulären Sichtbarmachung wie der Urographie und Angiographie, beispielsweise der cerebralen, coronaren und peripheren Angiographie, und bei der Myelographie, d. h.. der Injektion in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die in den Patentansprüchen beschriebenen 2,4,6-Trijod-N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltenden radiologischen Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zumindest bis zu den vorstehend aufgezeigten Ausmaßen jede der erforderlichen Eigenschaften, nämlich niedrige Toxizität, niedrige Osmolalität, niedrige Viskosität,