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DE2721264A1 - Verfahren zur herstellung von di-n- propylessigsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von di-n- propylessigsaeure

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Publication number
DE2721264A1
DE2721264A1 DE19772721264 DE2721264A DE2721264A1 DE 2721264 A1 DE2721264 A1 DE 2721264A1 DE 19772721264 DE19772721264 DE 19772721264 DE 2721264 A DE2721264 A DE 2721264A DE 2721264 A1 DE2721264 A1 DE 2721264A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
temperature
sodium
crude
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19772721264
Other languages
English (en)
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DE2721264C2 (de
Inventor
Michel Chignac
Claude Grain
Charles Pigerol
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Labaz SA
Original Assignee
Labaz SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Labaz SA filed Critical Labaz SA
Publication of DE2721264A1 publication Critical patent/DE2721264A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2721264C2 publication Critical patent/DE2721264C2/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

PATENTANWÄLTE 2 7 <έ 1 2 6 4
DlpWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dlpl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
335024 SIEGFRIEDSIRASSE 8
TELEFON: (OK» ^ 8000 MrjNCHEN 40
SK/SK Br 188
LABAZ
avenue Pierre 1er de Serble, 39
F - 75008 Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Essigsäure sowie auf die so hergestellten Derivate.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren zur Herstellung der Di-n-propylessigsäure der Formel:
0
CH-C-OH
CH3-CH2-CH2
sow ie auf deren nicht-toxische Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie das Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalz.
Di-n-propylessigsäure und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bekannte Produkte mit pharmakologischen Eigenschaften (vgl. das B.S.M. /französ. Arzneimittelspezialpatent/ 2442 M). Sie haben insbesondere neurotrope Eigenschaften und sind insbesondere als anti-konvulsive Mittel geeignet.
Derzeit ist das als Natriumvalproat bekannte Natrium-di-n-propylacetat eines der bemerkenswertesten und am häufigsten verwendeten
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anti-epileptischen Mittel. Weiter iuird es zur Behandlung von
Charakter- oder Persönlichkeitsstörungen in Verbindung mit Epilepsie verwendet.
Ein übliches, häufig angewendetes Verfahren zur Herskai lung von
Di-n-propylessigsäure und ihrer Alkalimetallsalze besteht in der Behandlung von Diäthylmalonat unter Druck und in einem methanoliechen Medium mit Natriummethylat und dann mit Allylchlorid, wobei diese beiden Stufen nach unterschiedlichen Verfahren durchgeführt werden.
Dann wird das Diäthyldiallylmalonat mit Natriumhydroxid verseift und das gebildete Salz zu Diallylmalonsäure angesäuert, die durch Erhitzen in Diallylessigsäure decarboyliert uiird, worauf man auf Palladium-auf-Kohle zur Di-n-propylessigsäure hydriert.
Dieses V/erfahren ist durch fünf Stufen gekennzeichnet, von welchen die erste wiederum zwei Stufen umfaßt. Weiterhin bringen die
einzuhaltenden Arbeitsbedingungen Schwierigkeiten technischer Natur mit sich, wie z.B. das Erhitzen unter Druck in der ersten
Stufe und die Hydrierung auf einem Katalysator.
Weiterhin können Nebenreaktionen die Bildung von Verunreinigungen, wie 2-Allylvaierolacton, gleichzeitig mit der Diallylnalonsäure
bewirken, die eliminiert werden müssen.
Alle diese Nachteile beeinträchtigen die Ausbeute und den Kosten preis des Endproduktes.
Ein Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure und ihrer Alkali- und Erdalkalimetallsalze unter Umgehung dieser obigen Nachteile wäre daher von erheblicher Bedeutung.
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Die Synthese dar Dialkyl essigsauren aus Dialkylacetonitrilen, die salbst aus Cyanessigestern erhalten werden, ist in dar Literatur für bestimmte Dialkylessigsäuren beschrieben. So wurde z.B. die Herstellung der Diisopropylessigsäure durch Hydrolyse von Diisopropylacetonitril von Sarel et al in 3.Am.Chem.Soc», 78, 5416-5420 (1956) und von Tsai et al in 3.Am.Chem.Soc., 79, 2530 (1957) beschrieben.
Diese Verfahren sind durch eine Folge von 5 oder 6 deutlich verschiedenen Stufen, ausgehend von einem Ester der Cyanessigsöure, gekennzeichnet, nämlich
- Alkylierung zur Herstellung eines Diisopropylcyanessigesters
- Eliminierung des monoalkylierten Esters
- Verseifung des Diisopropylcyanessigesters
erhaltenen
- Decarboxylierung der/Diisopropylcyanessigsäure unter Bildung
des Diisopropylacetonitrils
- Hydrolyse mittels Schwefelsäure zum Amid und anschließende Hydrolyse zur Diisopropylessigsäure mit zwischenzeitlicher Abtrennung des Amids beim Verfahren von Sarel et al und ohne Abtrennung das Amids im Verfahren von Tsai et al.
Gemäß Sarel et al uiird somit Diisopropylessigsäure aus einem Cyanessigester durch Behandlung einer alkoholischen Lösung diejes Esters mit Natrium und Umsetzung dieser Mischung über einige Stunden mit überschüssigem Isopropyljodid hergestellt. Das monoalkylierte Produkt wird mittels 10-^iger Natriumhydroxidlösung eliminiert* und dar so erhaltene rohe Dialkylester mit einer 35-/oigen Kaliumhydroxidlösung 16 Stunden behandelt. Nach dem Ansäuern wird die erhaltene Diisopropylcyanessigsäure durch Destillation in Anwesenheit des Zweifachen ihres Gewichtes an geschmolzenem
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Kaliumhydroxid decarboxyliert (vgl. Marshall, 3.Am.Chem.5oc.,
2754-2761 (193O)). Das so erhaltene Üiisopropylacetonitril wird dann in Anwesenheit des Zweifachen seines Gewichtes an 96-^iger Schwefelsäure 75 Minuten bei 140-1550C. hydrolysiert, worauf das rohe Diisopropylacetamid mit dem Zweifachen seines Gewichtes an 75-^iger Schwefelsäure 1 Stunde bei 80-850C. in Anwesenheit von pulverisiertem Natriumnitrit (4,15 Mol Nitrit pro Mol Amid)
hydrolysiert wird.
Gemäß Tsai et al wird Diisopropylessigsäure aus Diisopropylaceto-
u i rri:
nitril hergestellt, das wie folgt erhalten / Äthylcyanacetat mit Isopropyljodid unter Rückfluß für 3 Stunden in Anwesenheit von
Natriumäthylat in äthanolischem Medium, erneute Zugabe von Natriumäthylat und anschließende Zugabe von Isopronyljodid und nochmaliges Erhitzen des Reaktionsmediums 3 Stunden zum Rückfluß. Nach einer weiteren Zugabe von Natriumäthylat und
Isopropyljodid und erneutem 2-stündigen Erhitzen zum Rückfluß
wird das erhaltene diisopropylierte Derivat mit 15-^iger Kaliumhydroxidlösung gewaschen und dann mit einer alkoholischen Lösung aus 35-$igem Kaliumhydroxid 26 Stunden unter Rückfluß hydrolysiert, worauf die Diisopropylcyanessigsäure in Anwesenheit von Kupfarpulver auf 180-2000C. erhitzt wird (Newman et al, 3.Am.Chem.Soc., 82, 873-875 ( 1960)). Das erhaltene Diisopropylacetonitril wird dann mit 75-$iger Schwefelsäure (1,7 g Säure pro g Nitril) 30
Minuten bei 14O0C. hydrolysiert und das nicht isolierte Amid mit Natriumnitrit (1,5 Mol Nitrit pro Mol Nitril) 1 Stunde bei
50-600C. behandelt.
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. ^. 27212&4
Wegen der großen Ähnlichkeit der chemischen Struktur ziuiochen Oiisopropylessigsäure und Di-n-propyle6sigsäure ist versucht worden, die oben zur Herstellung von Diisopro pylessigsäure angewendeten Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylossigsäure anzuwenden.
Tests gemäß dem Verfahren von Sarel et al ergaben niedrige Ausbeuten an reiner Di-n-propylessigsäure um 20 % ohne Abtrennung des Di-n-propylacetamid-ziuis chenpro duktes. Wenn dieses Zwischenamid nach Abtrennung gemäß Sarel et al hydrolysiert wird, sind die Ausbeuten an Di-n-propylessigsäure verschwindend gering und liegen unter 10 %.
Gemäß dem Verfahren von Tsai et al erhielt man nur 38,5 % reine Di-n-propylessigsäure, ausgehend vom Cyanessigester.
Alle obigen Verfahren sind bei Verwendung zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure durch Kompliziertheit und lange Dauer, durch Verunreinigungen in den verschiedenen Stufen, die eine Eliminierung für anschließende Stufen notwendig machen, sowie durch geringe Ausbeuten an Di-n-propylessigsäure gekennzeichnet.
Es war daher entscheidend, ein Verfahren, zur Herstellung von Din-propylessigsäure mit den folgenden Eigenschaften zu finden:
- einfaches Verfahren
- kürzere Gesamtdauer
- höhere Ausbeuten
- möglichst niedrige Produktionskosten
so daß dieses mit Erfolg in großtechnischem Maßstab verwendet werden kann.
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Erf indungsgemäß wurde nun festgestellt, da3 man Di-n-propylessigsäure und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze nach einem industriell aniuendbaren, von e(inem Cyanessigester ausgehenden Verfahren horsteilen kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure und ihrer Alkali- und Erdalkalimetallsalze ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer einzigen Stufe in einem n-Propanolmedium einen Cyanessigsäureestar der Formel II:
/CN
H2C
N COOR
in welcher R für einen C1 λ Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, steht, mit n-Propylbromid oder -jodid in Anwesenheit von Natrium-n-propylat umsetzt, den so erhaltenen rohen Ester verseift und das gebildete Salz mit einer starken Säure, wie Salzsäure, unter Bildung roher Di-n-propylcyanessigsSure ansäuert, die durch Erhitzen, auf 140-1900C. decarboxyliert wird und das Di-n-propylacetonitril liefert. Dieses wird dann mit einer wässrigen Lösung aus 75-80-^iger Schwefelsäure bei 80-1AO0C. zum rohen Di-n-propylacetamid hydrolysiert, das mit einer wässrigen Lösung von ?5-80-$iger Schwefelsäure bei 40-800C. in Anwesenheit von Natriumnitrit zur Di-n-propylessigsäure hydrolysiert uiird, welche gegebenenfalls mit einem Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetalloxid zum entsprechenden Salz umgesetzt wird.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind entweder bekannte, in D.Am.Chem.Soc., 4j, 205-208 (1921) veröffentlichte Produkte oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Bei der Alkylierung das Cyanessigesters mittels eines Halogenide uiird das Natrium-n-propylat im n-Propanolmedlum boi 45-55°C. zu einem Reaktionsmedium aus dem Cyanessigester und dem n-Propylhalogenid zugefügt. Dann erfolgt die Alkylierung 3 Stunden unter Rückfluß.
Die Verseifung des rohen Di-n-prop ylcyanessigesters erfolgt zweckmäßig bei 60-700C. für 3 Stunden mittels einer 10-20-^igQn Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung in einem Verhältnis von 1,25-2 Mol Hydroxid pro Mol Ester.
Das anschließende Ansäuern kann z.B. mit einer 36-^igen Salzsäurelösung bei einer Temperatur etwas unter AO C* erfolgen.
Nach einem anderen Verfahren kann die Verseifung in Anwesenheit eines quanternären Ammoniumsalzes, wie Trimethylcetylaminoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumchlorid oder Lauryltrimethylammoniumbromid, erfolgen, wobei die Konzentration an quaternärer Ammoniumverbindung von 0,005-0,1 Mol pro Mol Di-n-propylcyanessigester variieren kann. Die Verseifungstemperatur und die erforderliche Dauer variieren als Funktion dor Menge an verwendeter quaternärer Ammoniumverbindung.
Bei einer Konzentration an quaternärer Ammoniumverbindung von 0,1 Mol pro Mol Ester erfolgt die Verseifung 3 Stunden bei 300C. während sie bei einer Konzentration von 0,005 Mol pro Mol Eeter in 1 Stunde bei 60-650C. durchgeführt wird.
Die Decarboxylierung erfolgt an der rohen Di-n-propylcyanessigea'ure bei einer Temperatur zwischen 140-1900C., vorzugsweise zwischen 175-19O0C.
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In Abwandlung dos obigen Verfahrens kann die Decarboxylierung der Di-n-propylcyanessigsäuro kontinuierlich erfolgen. Wenn die Säure auf 185-1900C. gebracht und die Decarboxylierung eingeleitet ist, erfolgt eine kontinuierliche Zuführung der Di-n-propylcyanessigsäure mit gleichzeitiger Eliminierung des freigesetzten gasförmigen Kohlendioxids und des gebildeten Di-n-propylacetonitrils.
Die Hydrolyse des Di-n-propylacetonitrils erfolgt zweckmäßig mit 80-^iger Schwefelsäure in einem Verhältnis von 3-5 g verdünnter Säure pro g Nitril, z.B. 3,75 g verdünnte Säure pro g Nitril,
unter
innerhalb von 90 Minuten bei B0-85°C. und/Zugabe einer wässrigen Natriumnitritlösung in einem Verhältnis von 1,4 Mol Nitrit pro Mol Di-n-propylacetonitril zum erhaltenen Amid, wobei die Reaktion in 2 Stunden bei 40-5O0C. erfolgt. Weiter ist es vorteilhaft, eine 75-^ige wässrige Schuj ef elsäurelösung in einem Verhältnis von 1,7 g verdünnter Säure pro g Nitril 30 Minuten bei 1400C. zu verwenden, wodurch man als Zwischenprodukt Di-n-propylacetamid erhält, Jas im selben Schwefelsäuremediüm in Anwesenheit von Natriumnitrit in einem Verhältnis von 1,4-1,5 Mol Nitrit pro Mol Di-n-propylacetonitril 1 Stunde bei 50-600C. hydrolysiert wird.
Es ist zweckmäGig eine wässrige Lösung des Natriumnitrits anstelle des Produktes in Pulverform zu verwenden, da sonst beim großtechnischen Arbeiten zwei Nachteile auftreten, nämlich ein Sicherheitsproblem aufgrund der Freisetzung nitroser Dämpfe sowie das Problem einer starken örtlichen Nitritkonzentration, die die Bildung nitroser Dämpfe begünstigt und die Temperaturkontrolle beeinträchtigt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet diese Nachteile dor bekannten Verfahren gemäß Sarel und Tsai, die das Natriumnitrit in Pulverform in das Hydrolysemedium einführen.
Die Alkalimetallsalze der Di-n-propylessigsäure werden hergestellt, indem man eine Lösung des entsprechenden Alkalimetallhydroxide zu einer Lösung der Di-n-propylessigsäure zufügt. Die Erdalkalimetallsalze u/erden durch Umsetzung der Di-n-propylessigsäure mit einem Oxid des entsprechenden Erdalkalimetalle gemäß der US PS 3 814 812 hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet zweifellos Vorteile im Vergleich zu den bekannten Verfahren. Erstens kann man erfindungsgemäß hohe Ausbeuten an Di-n-propylessigsäure und ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen in reiner Form von mindestens 76 %, bezogen auf den Ausgangscyanessigestor, erzielen, während es nach den bekannten Verfahren nicht möglich u/ar, Ausbeuten über 40 %, bezogen auf den Anfangsester, zu erhalten· Weiterhin ist das erfindungsgemäße Verfahren eindeutig einfacher als die obigen Vorfahren gemäß Sarel und Tsai. Erfindungsgemäß kann z.B. die Alkylierung des Cyanessigester in einer einzigen Stufe mit nur einer Veriuendung an n-Propylhalogenid und Alkalimetall-n-propylat erfolgen, während gemäß Tsai das Alkoholat und Halogenid je 3 Mal eingeführt werden mußten.
Auch die Dauer der Alkylierungs- und Verseifungsphase ist bei den bekannten Verfahren erheblich, nämlich für die Alkylierung gemäß Teai mindestens 8 Stunden und 26 Stunden für die Verseifung.
Demgegenüber können erfindungsgemäß die Alkylierung und Verseifung erheblich schneller durchgeführt werden.
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- VO -
Bei der Verseifung uiird die erforderliche Zeit durch die Anwesenheit einer quaternären Ammoniumverbindung, wie T rim et hy Ice ty 1-ammoniumbromid, wesentlich verringert. Durch diese quaternäre Ammoniumverbindung kann man weiterhin die Gefahr einer Hydrolyse der Nitrilfunktion des Di-n-propylcyanessigesters verringert.
Die Decarboxylierung der bekannten Verfahren erfordert neben einer Temperaturerhöhung die Zugabe eines zusätzlichen Materials, nämlich entweder Kaliumhydroxid oder Kupferpulver, mährend erfindungsgemäß die Decarboxylierung durch einfaches Erhitzen der Din-propylcyanessigsäure erfolgt.
Schließlich erfolgt die Hydrolyse des Di-n-propylacetonitrils gemäß Sarel et al in zwei Stufen und benötigt zu»ei verschiedene Schwefelsäurekonzentrationen und die zwischenzeitliche Abtrennung des Di-n-propylacetamids, was erfindungsgemäß nicht nötig ist.
Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren und insbesonderer ihrer Alkylierungsstufe liegt in der Rückgewinnung des Lösungsmittels, der nicht umgesetzten Reaktionsteilnehmer und der während der Reaktion gebildeten Nebenprodukte.
Diese Rückgewinnung, die bei Verwendung von Natriumäthylat/ftthanol oder Natriummethylat/Methanol ziemlich schwierig ist, wird, wie festgestellt wurde, durch Verwendung der Natrium-n-propylat/ n-Propanol-Kombination erleichtert, die eine Trennung des nicht umgesetzten n-Propylhalogenids, des während der Reaktiohs gebildeten Äthers und des durch Umesterung des Cyanessigesters durch das n-Propanol freigesetzten Alkohols durch Destillation begünstigt.
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Alle diese Nachteile der bekannten Verfahren erhöhen die
zu verwendende Materialmenge, die Arbeitskraft und den Energieverbrauch mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Kostenpreises. Ein weiterer erheblicher Nach teil der bekannten Verfahren liegt in den in den verschiedenen Stufen anwesenden, schädlichen Verunreinigungen, die eine erfolgreiche Durchführung der Verfahren sehr komplizieren. Dadurch ist es nötig, sie in jeder Stufe zu eliminieren, uias zu u/eiteren Verfahrensschritten führt, die auf großtechnischer Ebene immer kostspielig sind.
So muß in den bekannten Verfahren das monoalkylierte Produkt nach der Alkylierung mit 10-^igem Kaliumhydroxid eliminiert werden. Bei der erfindungsgemäßen Alkylierung kann die zwischenzeitliche Reinigung des Di-n-propylcyanessigesters vermieden werden, da dieser in roher Form verwendet werden kann.
Da die erfindungsgemäße Alkylierung im wesentlichen auf der Einführung von Natrium-n-propylat/n-Propanol in ein aus dem Ester der Formeln und n-Propylhalogenid gebildetes Medium beruht, wird die Bildung des Monopropylcyanessigssters weitgehend vermieden, während sie erheblicher ist, wenn das n-Propylhalogenid
zu einer Mischung aus Cyanessigester/Natrium-n-propylat zugefügt wird. Dieser Monopropylcyan essigester führt schließlich zur Bildung von Valeronitril und dann zu Valeriansäure, die aufgrund ihres üblen Geruches besonders unangenehm ist. Daher muß die Valerianeäure unbedingt aus dem Di-n-propylessigsäure-endprodukt eliminiert werden.
Durch Verwendung der erfindungsgamäßen Alkylierungsreaktionsteilnehmer wird der Gehalt an Vabronitrilzwischenprodukt im Di-n-
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propylacetonitril von etwa 3,6 % in dan bekannten Verfahren
auf nur 0,3 % im erfindungsgemäßen Verfahren verringert. Weiterhin hat sich die erfindungsgemäße Verwendung von Natrium-n-propylat/-n-Propanol als wesentlich vorteilhafter erwiesen als die Verwendung von Natriumäthylat/nthanol oder Natriummothylat/Methanol gemäß den bekannten Verfahren.
Tatsächlich wurde festgestellt, daß der Gehalt an Monopropylcyanessigsster im rohen Di-n-propylcyanessigsster, der schließlich zur Bildung von Valeronitril und Valeriansäure führt, sich erhöht und zwischen 2-5 % variieren kann, wenn die Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums zum Zeitpunkt der Alkylierung zu niedrig ist, was mit Methanol und Äthanol der Fall ist.
Außerdem wurde festgestellt, daß die Verwendung von Natriumäthylat/Äthanol zur Bildung erheblicher Mengen an n-Propylcyanessigäthylester um 1 % zum Zeitpunkt der Alkylierung führen kann.
Die Verseifung des rohen Di-n-propylcyanessigesters gemäß den bekannten Verfahren, d.h. mittels 35-^igem Kaliumhydroxid über eine Dauer von 16-26 Stunden liefert eine rohe Di-n-propylcyanessigsäure mit 18-34 % einer Verunreinigung, die ein Di-n-propylformamido-essigester zu sein scheint. Dieser liefert nicht Di-npropylacetonitril sondern Di-n-propylacetamid als Zwischenprodukt. Da das nach der Decarboxylierung der entsprechenden Cyanessigsäure erhaltene Di-n-propylacetonitril erfindungsgemäß direkt durch Destillation gewonnen wird, geht das Di-n-propylacetamid verloren und verringert die Nitrilausbeute und damit die Ausbeute an Di-n-propylessigsäure-endprodukt.
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Dieser Nachteil wird wiederum durch das erf in dungsgemäße l/erfahren vermieden.
Wie die obigen Ergebnisse zeigen, bietet das erfindungsgemäße Verfahren zweifelsfrei erhebliche Vorteile gegenüber den bekannten l/erfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat sich auch als besser als die oben genannten Verfahren eru/iesen. Jede Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erfordert z.B. nur eine einzige Verwendung der Reaktionsteilnehmer, u/as bei denüblichen Verfahren nicht der Fall ist. Weiterhin u/erden erf in dungsgemäO nur minimale Verunreinigungen gebildet, die sich in jedem Fall leicht eliminieren lassen.
Schließlich ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders wirtschaftlich. Die Produktionskosten der Di-n-propylessigsäure und ihrer Alkali- und Erdalkalimetallsalze nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren sind 2 bis 2 1/2 Mal geringer als bei den üblichen Verfahren.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel \
Herstellung von Di-n-propylessigsäure
a) Di-n-propylcyanessigsäure.
Zuerst u/urde eine Lösung aus Natrium-n-propylat aus 7,42 g (0,322 Mol) Natrium und 180 ecm wasserfreiem n-Propanol durch Erhitzen unter mildem Rückfluß bis zum Lösen des Natriums hergestellt.
In einen 500-ccm-Rundkolben, der mit Tropftrichter, mechanischem Rührer, Thermometer und Kühler, über dem eich eine Calciumchloridfalle befand, versehen war, wurden 16,95 g (0,141 Mol) Äthyl-
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cyanacetat und 40,69 g (0,33 Mol) n-Propylbromid eingeführt. Diese Mischung wurde auf 450C. erwärmt, dann wurde langsam unter Rühren die obigs Natrium-n-propylatlösung zugefügt, wobei die Temperatur des Reaktionsmediums durch mildes äußerliches Kühlen auf 50-550C. gehalten wurde. Nach beendeter Einführung wurde die Temperatur der Mischung in 30 Minuten zum Rückfluß gebracht und 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das n-Propanol wurde abdestilliert und die Destillation abgebrochen, als die Temperatur der restlichen Masse 115°C. erreicht hatte.
Der so erhaltene rohe Ester wurde mit einer Lösung aus 7,5 g Natriumhydroxid in Flockenform in 67,5 ecm Wasser behandelt. Die Mischung wurde in einen mit Kühler versehenen 250-ccm-Rundkolben gegeben, dann wurde das Reaktionsmedium langsam auf 60-70 C. erhitzt. Diese Temperatur wurde 3 Stunden aufrechterhalten, das Medium wurde auf etwa 500C. abgekühlt und das gebildete Äthanol und restliche n-Propanol unter einem Druck von 70 mm Hg eliminiert. Die so erhaltene Lösung wurde auf 200C. abgekühlt und unter Rühren durch Zugabe von 26,25 g 36-^iger Salzsäure angesäuert. Dabei wurde die Temperatur des Reaktionsmediums durch Kühlen unter 400C. gehalten. Nach weiterem 30 Minuten langem Rühren wurde das Medium 30 Minuten stehen gelassen, die ölige Di-n-propylcyanessigsäure-schicht wurde dekantiert und die wässrige Phase mit 35 ecm Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde zur dekantierten Di-n-propylcyanessigsäure zugefügt, die Toluollösung wurde in einem Scheidetrichter mit einer Lösung aus 1,5 g Natriumchlorid in 14 ecm Wasser gewaschen, die Toluolphase dekantiert und das Toluol unter atmosphärischem Druck abdestilliert.
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- >5 So erhielt man 25 g rohe Di-n-propylcyanessigsäure.
b) Di-n-propylacetonitril
In einen mit Therometer und Kühler versehenen 1OO-ccm-Rundkolben wurden 25 g rohe Di-n-propylcyanessigsäure (nach dem obigen Verfahren hergestellt) eingeführt und die Mischung auf einem Ölbad erhitzt.
Die Decarboxylierung begann bei einer Temperatur um 1AO C. Dann wurde die Mischung auf Rückflußtemperatur, d.h. etwa 1600C, und in 2 Stunden auf 19O0C. gebracht. Diese Temperatur wurde aufrechterhalten, bis die Gasentwicklung beendet war, was 2 Stunden dauerte. Das so gebildete Di-n-propylacetonitril wurde langsam abdestilliert und die zwischen 165-1750C. überdestillierende Fraktion gesammelt. Dann wurde eine zweite Destillation durchgeführt. So erhielt man 14,7 g Di-n-propylacetonitril mit einem Kp. von 17O0C. in einer Ausbeute von 83 %, bezogen auf das verwendete Äthylcyanacetat.
c) Di-n-propylessigsäure
In einen mit mechanischem Rührer, Tropftrichter, Stickstof feinlaß, Thermometer und Kühler versehenen 1OO-ccm-Rundkolben wurden AO g BO-^ige Schwefelsäure eingeführt.
Dann wurden aus dem Trichter langsam β g (0,064 Mol) Di-n-propylacetonitril (hergestellt nach dem obigen l/erfahren) zugefügt. Die Mischung wurde auf 80-820C. erhitzt und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde auf 50-520C. abgekühlt, und indem diese Temperatur durch mildes äußerliches Kühlen aufrechterhalten wurde, wurde eine Lösung aus 6,2 g (0,09 Mol) Natriumnitrit in 10 ecm Wasser unter heftigem Rühren aus dem Trichter eingeführt.
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Nach beendeter Einführung wurde die Mischung unter einem milden Stickstoffstrom auf 20°C. abgekühlt, dann wurden aus dem Trichter 30 ecm Wasser zugefügt. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde die Mischung 30 Minuten in einen Scheidetrichter dekantieren gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit 10 ecm Toluol extrahiert, die Toluolphase wurde zur rohen Di-n-propylessigsäure zugefügt und die Toluolmischung mit einer Lösung aus 2,8 g Natriumhydroxid in 25 ecm Wasser extrahiert* Nach dem Dekantieren wurde die Toluolphase eliminiert und die wässrige Alkaliphase durch Zugabe von θ g 36-^iger Salzsäure angesäuert. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase gesammelt und die wässrige Phase mit Toluol extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden kombiniert und 3 Mal mit je 8 ecm Wasser gewaschen. Das Toluol wurde bei atmosphärischem Druck abdestilliert; so erhielt man einen Rückstand wan 9 gf was einer Ausbeute von 97 % roher Di-n-propylessigsäure entsprach.
Die Reinigung der so erhaltenen rohen Säure erfolgte durch Destillation bei 105-108°C./5 mm Hg.
So erhielt man 8,55 g reine Di-n-propylessigsäure in einer Ausbeute von 92,7 %, bezogen auf das eingeführte Di-n-propylacetonitril.
Weitere Versuche zur Herstellung der Di-n-propylessigsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 erfolgten mit den folgenden Arbeitsbedingungen:
- Hydrolyse von 125,2 g (1 Mol) Di-n-propylacetonitril mit 75-^ig. Schwefelsäure in einem Verhältnis von 1.7 g verdünnter Säure pro g Di-n-propylacetonitril;
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- Temperatur der Hydrolyse des Di-n-propylacetonitrils in nicht isoliertes rohes Di-n-propylacetamid = 14O0C;
- Dauer der Hydrolyse des Di-n-propylacetonitrils in nicht isoliertes rohes Di-n-propylacotamid = 30 Minuten;
- Hydrolyse des nicht isolierten rohen Di-n-propylacetamids in Anwesenheit von 103,5 g (1,5 Mol) Natriumnitrit:
- Hydro lysetemperatur des nicht isolierten rohen Di-n-propylacetamids = 50-600C;
- Dauer der Hydrolyse des nicht isolierten rohen Di-n-propylacetamids = 60 Minuten.
Im ersten Versuch erhielt man eine Ausbeute an reiner Di-n-propyl· essigsäure von 93 %, im zweiten l/ersuch von 96 %, jeweils bezogen auf das vertuendete Nitril.
Beispiel 2
Herstellung von Natrium-di-n-propylacetat Zuerst wurde rohe Di-n-propylessigsäure aus B g Di-n-propylacetonitril gemäß Beispiel 1 hergestellt.
Diese Säure wurde durch Trocknen der Lösung in Toluol durch azeotrope Destillation des Wassers gereinigt, worauf die Lösung auf 200C. abgekühlt wurde; sie enthielt 9 g (0,062 Mol) Di-npropylessigsäure, bestimmt durch azidimetrische Titrierung·
Dann wurde eine Natriumhydroxidlösung in Methanol durch Lösen von 2,458 g (0,0614 Mol) Natriumhydroxid in Tablettenform in 13 g Methanol, wobei die Temperatur der Mischung durch Kühlen lauwarm gehalten wurde, hergestellt, worauf filtriert wurde.
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In einen mit mechanischem Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Kühler v/ersehenen 100-ccm-Rundkolben, der die oben hergestellte Di-n-propylessigsäurelösung in Toluol enthielt, wurde unter heftigem Rühren die so erhaltene Lösung aus Natriumhydroxid in Methanol eingeführt. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 30 Minuten gerührt, dann wurde das Reaktionsmedium mit Aktivkohle entfärbt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert, der Filter uiurde mit einer geringen Menge Toluol gewaschen, und Methanol und das durch die Neutralisation gebildete Wasser wurden abdestilliert· Die Natriumdi-n-propylacetatlö sung in Toluol wurde auf 20 C. abgekühlt und 2 Stunden unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Die Kristalle wurden abfiltriert mit einer geringen Menge Aceton gewaschen und getrocknet.
So erhielt man 9,75 g Natrium-di-n-propylacetat in einer Ausbeute von 91,8 %f bezogen auf das verwendete Di-n-prop ylacetonitril.
Beispiel 3
Herstellung von Di-n-propylessigsäure
a) Di-n-propylcyanessigsäure
Zuerst wurde eine Natrium-n-propylatlösung aus 50 g (2 g-Atocn + 10 %) Natrium und 804 g (1000 ecm) wasserfreiem n-Propanol durch
60-90 Minuten langes Erhitzen auf 50-550C. hergestellt.
- 18a -
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In einen 2-1-Rundkolben uiurden 99,1 g (1 Mol) Methylcyanacetat und 270,6 g (2,2 Mol) n-Propylbromid eingeführt. Die Mischung wurde unter Rühren auf 45-5O0C. gebracht, dann u/urde bei dieser Temperatur die Lösung aus Natrium-n-propylat in Proponol gleichmäßig eingeführt. Dies dauerte 60-75 Minuten.
Nach beendeter Einführung wurde die Mischung 3 Stunden zun Rückfluß erhitzt. Dann wurde das n-Propanol destilliert, bis die verbleibende Masse eine Temperatur von 120-1250C. erreicht hatte. Der erhaltene rohe Ester wurde mit 500 g 10-jSiger wässriger Natriurchydroxidlösung und 0,36 g Cetyltrimethylammoniumbromid behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf etwa 5O0C. abgekühlt und die restlichen Alkohols unter vermindertem Druck (50-100 mm Hg) eliminiert. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und mit 175 g 36-^iger Salzsäure angesäuert, wobei die Temperatur unter 4O0C. gehalten wurde. Nach 30 Minuten langem Stehenlassen der Mischung wurde die Di-n-propylcyanessigsäure dekantiert, die untere wässrige Schicht wurde mit 250 g Toluol extrahiert, die beiden organischen Phasen wurden kombiniert, einmal mit 100 g gereinigtem Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. So erhielt man 154,5 g rohe Di-n-propylcyanessigsäure.
- 19 -
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b) Di-n-propylacetonitril
Die oben erhaltene rohe Di-n-propylcyanessigsäure uiurde in einen 250-ccm-Rundkolben übergeführt und allmählich zum Rückfluß erhitzt, wobei die letzten Toluolspuren mittels eines Dean-Stark-Systems eliminiert wurden, bis die Temperatur der Mischung 175-180 C. erreicht hatte. Die Decarboxylierung begann bei etwa 1400C, und die Reaktion war nach 1 Stunde unter Rückfluß praktisch beendet. Die Mischung wurde insgesamt 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Temperatur der Mischung erreichte in den ersten Minu ten des Erhitzens zum Rückfluß 205-2100C., sank dann wieder ab und wurde bei etwa 185°C. stabil. Dann wurde die Mischung bei atmosphärischem Druck destilliert.
So erhielt man 102,5 g Di-n-propylacetonitril in einer Ausbeute von 82 % an rohem Produkt, bezogen auf das Methylcyanacetat. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 80 %,
In einem modifizierten Verfahren wurde das Di-n-propylacetonitril wie folgt hergestellt:
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- ΊΑ -
In ein emailliertes 50-1-GefäQ wurden 30 kg Di-n-propylcyanessigsäure eingeführt. Das Reaktionsmedium wurde unter Rühren auf 185-19O0C. zum Rückfluß erhitzt und diese Temperatur 15 Minuten aufrechterhalten. Das so gebildete Di-n-propylacetonitril u/urde destilliert, wobei 69,4 kg Di-n-propylcyanessigsäure kontinuierlich eingeführt wurden. Die Einfuhrungsgeschwindigkeit wurde als Funktion der Dostillationsgeschwindigkeit des Nitrile reguliert, wobei die Temperatur auf 185-190 C. gehalten wurde.
Die Einführung dauerte etwa 4 1/2 Stunden; während dieser Zeit wurden 40,9 kg rohes Di-n-propylacetonitril gesammelt. Die Destillation wurde durch allmähliche Erhöhung der Temperatur der Masse auf 2060C. fortgesetzt und bis zum Ende auf diesem Wert gehalten, was 6 Stunden dauerte. Während dieser Zeit wurden 16,35 kg und dann wiederum 8,98 kg rohes Di-n-propylacetonitril gewonnen. Die Vorrichtung wurde auf verminderten Druck (etwa 100 mg Hg) gebracht, und man erhielt eine neue Fraktion aus 1,64 kg Di-npropylacetonitril.
So wurden 67,87 kg rohes Di-n-propylacetonitril erhalten.
c) Di-n-propylessigsäure
In einen Rundkolben wurden 469,5 g 80-^ige wässrige Schwefelsäurelösung eingeführt. Dann wurden in 15 Minuten 125,2 g (1 Mol) Di-n-propylacetonitril eingeführt und die Temperatur 90 Minuten zwecks Hydrolyse zum Amid auf BO0C. erhöht. Der Kolben wurde auf 50 C. abgekühlt, und bei dieser Temperatur wurden in 2 Stunden 96,5 g (1,4 Mol) Natriumnitrit in 146 g Wasser eingeführt. Die Temperatur des Reaktionsmediums wurde dabei auf 40-500C. gehalten und dann auf 15-2O0C. abgekühlt.
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- 2Λ -
Die nitrosen Dämpfe u/urden durch einen Stickstoffstrom abgeführt, dann erfolgte die Hydrolyse mit 330 g gereinigtem Wasser» wobei die Temperatur der Masse unter 3O0C. gehalten wurde· Die rohe Di-n-propylessigsäure in der oberen Phase wurde dekantiert und die wässrige Phase mit 140 g (160 ecm) Toluol extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert und die Säure in Form eines Natriumsalzes mittels einer Lösung aus 44 g Natriumhydroxid in 250 g gereinigtem Wasser extrahiert· Unter Rühren wurde die Masse 15 Minuten auf etwa 600C. gebracht, die obere Toluolphase mit Verunreinigungen, die kein Salz bilden konnten, wurde abdekantiert, dann wurde die wässrige Phase aus Natriumdi-n-propylacetat durch allmähliche Zugabe von 120 g 36-/oiger Salzsäure bei Zimmertemperatur angesäuert. Der saure pH-Wert wurde geprfüt, die überstehende Di-n-propylessigsäure wurde dekantiert und die wässrige Phase mit 140 g Toluol extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden vereinigt, 3 Mal mit je 50 g gereinigtem Wasser auf einen pH-Wert von /) 4 gewaschen und die Lösung in Toluol durch azeotrope Destillation getrocknet. Die so erhaltene rohe Di-npropylessigsäure wurde durch Destillation bei 105-1080C./5 rom Hg gereinigt.
So erhielt man reine Di-n-propylessigsäure in einer Ausbeute von 92,6 %.
Beispiel _4
Herstellung von Natrium-di-n-prop ylacetat 290 g (etwa 1 Mol Säure) einer Lösung aus roher Di-n-propyleesigsäure in Toluol (erhalten wie in Beispiel 3) wurden in einen 1000-ccm-Erlenmeyer-Kolben gegeben. Dann wurde mit Toluol auf eine Konzentration von etwa 28 % verdünnt, worauf allmählich
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eine 16-/6ige Lösung aus Natriumhydroxid in Methanol unter Rühren in einem Verhältnis von 39,2 g Natriumhydroxid zu 210 g Methanol eingeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 7,2 g Aktivkohle behandelt, die Mischung über gesintertem Glas filtriert und mit 40 g Toluol und dann mit 20 g Methanol gespült. Die Filtrate wurden in einem 1000-ccm-Rundkolben vereinigt und Methanol und Wasser durch Destillation unter atmosphärischem Druck eliminiert, bis am Kolonnenkopf eine Temperatur von 108-1100C. erreicht war, wobei zur Vermeidung einer übermäßigen Dickung allmählich 140 g Toluol zugefügt wurden,
So erhielt man etwa 670 g eines Destillates, das nach Abkühlen auf Zimmertemperatur mittels Viasserbad 2 Stunden auf 15-20 C. gehaluntnr einer Stickstof fat "ccphnre
ten und/durch Absaugen filtriert wurde. Das erhaltene Produkt wurde mit 15 g geeistem Aceton und dann mit 15 g geeistem Aceton, das 0,28 g Di-n-propylessigsäure enthielt, gewaschen. In einem Vakuumofen wurde unter einem milden Stickstoffstrom bei 500C. auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
So erhielt man Natrium-di-n-propylacetat in einer Ausbeute von 99 %t bezogen auf die eingeführte Di-n-propylessigsäure.
In anderen, in identischer Weise durchgeführten Versuchen erhielt man Natrium-di-n-propylacetatausbeuten von 99,7 bzw. 99,8 %, bezogen auf die Di-n-propylossigsäure.
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Claims (1)

  1. Paten tansp rüche
    '- Verfahren zur Herstellung von Di-n-propylessigsäure der Formelt
    CH3-CH2-CH2x 0
    CH-C-OH
    und ihrer nicht-toxischen Alkali- und Erdalkalimetallsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer einzigen Stufe Natriuan-propylat in einem n-Propanolmedium zu einem Reaktionsmedium aus einem Cyanessigsster der Formel:
    H2C^
    ^ COOR
    in welcher R für einen C1 . Alkylrest steht, und n-Propylbromid oder -jodid zufügt, die Alkylierung unter RückfluQ durchführt, den erhaltenen rohen Ester mit einer 10-20-^igen Lösung aus Natrium- oder Kaliumhydroxid verseift, das so erhaltene Salz mit einer starken Säure zu roher Di-n-propylcyanessigsäure ansäuert und diese durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 140-1900C. zu Di-n-prcpylacetonitril decarboxyliert, das erhal tene Di-n-propylacetonitril mit einer wässrigen Lösung aus 75-80- #iger Schwefelsäure bei einer Temperatur von 80-1400C. zu rohem Di-n-propylacetamid hydrolysiert, dieses mit einer wässrigen Lösung aus 75-80-^iger Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 40-800C. in Anwesenheit von Natriumnitrit zu Di-n-propylessigsäure hydrolysiert und diese gegebenenfalls mit einem Alkalimetallhydroxid oder Erdalkalimetalloxid zur Bildung des entsprechenden Salzes umsetzt.
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    2,- l/erfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyanessigester Methyl- oder Äthylcyanacetat verwendet u»ird.
    3.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zugabe des Natrium-n-propylates bei einer Temperatur des Reaktionsmediums von 45-55°C. erfolgt.
    4,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung bei einer Temperatur zwischen 30-700C. erfolgt.
    5.- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung in einem Verhältnis von 1,25-2 Hol Kalium- oder Natriumhydroxid pro Mol rohem Ester erfolgt.
    6.- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung in Anwesenheit einer quaternären Ammoniumverbindung, vorzugsweise Trimethylcetylammoniumbromid, erfolgt.
    7.- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung in Anwesenheit von 0,005-0,1 Mol quaternärer Aramoniumverbindung pro Mol rohem Ester erfolgt. "
    8.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Ansäuern mittels 36-^iger Salzsäure bei einer Temperatur nicht über 400C. erfolgt.
    9.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierung bei einer Temperatur zwischen 175-1900C. erfolgt.
    10.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierung durch kontinuierliche Zuführung der Di-npropylcyanessigsäure und gleichzeitige Eliminierung des gebildeten Di-n-propylacetonitrils erfolgt.
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    11,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Di-n-propylacetonitril mittels 00-^Iiger wässriger Schwefelsäure in einem Verhältnis von 3-5 g verdünnter Säure pro g Nitril bei einer Temperatur von 80-85QC. hydrolysiert und das so erhaltenn rohe Di-n-propylacctamid dann in selben wässrigen Schwofelsäuremediun in Anwesenheit von 1,4 Mol Natriumnitrit pro Mol Nitril bei einer Temperatur von 40-50 C. hydrolysiert wird.
    12,- l/erfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Di-n-propylacetonitril mittels 80-^iger u/ässriger Schwefelsäure in einem Verhältnis von 3,75 g verdünnter Säure pro g Nitril hydrolysiert wird,
    13,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Di-n-propylacotonitril mittels 75-^iger wässriger Schwefelsäure in einem Verhältnis von 1,7 g verdünnter Säure pro g Nitril bei ViO C. hydrolysiert und das so erhaltene rohe Di-npropylacetamid dann im selben u/ässrigen Schwefel sau remed ium in Anwesenheit von 1,4-1,5 Hol Natriumnitrit pro MoJ. Nitril bei 5n-60°C. hydrolysiert wird.
    14,- Verfahren nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet daG die Di-n-propylessigsäure mit Lihtium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw. Magnesium-oder Calciumoxid umgesetzt wird.
    Der Patentanwalt:
    80 838/0500
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