CN116143658A - 一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，以氰乙酸甲酯为起始物料制备三丙基乙腈，解决了反应原料不易得、能耗高、试剂危险、副反应较多、有毒有害气体产生的问题，同时三丙基乙腈进一步酸催化水解，即可得到高纯度的三丙基乙酰胺和三丙基乙酸。
Description
技术领域
本发明涉及三丙基乙腈制备技术领域，尤其涉及一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法。
背景技术
三丙基乙腈(化合物E)、三丙基酰胺(化合物F)、三丙基乙酸(化合物G)是丙戊酸钠原料药合成工艺中需要研究的工艺杂质，同时欧洲药典9.0中明确指出需要对这三中杂质进行研究，对于丙戊酸钠原料药生产中有关物质的检测和控制起到关键的作用，结构式如下：
在中间体2-氰基-2-丙基戊酸甲酯(化合物B)的制备中，专利US4127604以氰乙酸乙酯、溴丙烷、丙醇钠为原料制备化合物化合物H，同时丙醇钠是用金属钠和丙醇反应制备得到的，试剂不常见，由于采用丙醇钠催化，往往会发生酯交换反应，生成副产物I，不利于产物的纯化和产物质量的中控。
在关键中间体丙戊腈(化合物D)的制备过程中，专利US4127604需要经过两次蒸馏才得到合格化合物D，能耗较大。
在制备化合物E中，现有技术“process for introducing alkyl radicals intocarbon chains having a functional group and compounds prepared by saidprocess；US4377533”根据专利中的EXAMPLE 22制备三丙基戊腈主要是通过乙腈和氨基钠、异丁醇钠进行碳负离子化，然后与卤代烷烃进行烷基化反应生成三丙基戊腈。
根据专利US 4377533中EXAMPLE 1、EXAMPLE 18、EXAMPLE 23的合成工艺分析，本工艺缺陷如下：(1)烷基化工艺使用到氨基钠，试剂的危险性相对较大；(2)乙腈进行烷基化反应容易生产单取代产物戊腈，二取代产物丙戊腈，因此副反应较多，副产物与主产物性质相近，分离困难；
在氰基水解成羧酸的过程中，大多数传统工艺采用硫酸和亚硝酸钠试剂进行催化，如专利US4127604，反应中过量的亚硝酸钠转化为亚硝酸，进一步分解成有毒气体一氧化氮和二氧化氮污染大气、腐蚀设备。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
提供一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，包括如下步骤：
步骤一，在反应器中加入氰乙酸甲酯(化合物A)、甲醇和溴丙烷，控制反应温度50～65℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液，反应结束，后处理，得到2-氰基-2-丙基戊酸甲酯；
步骤二，在氢氧化钠水溶液中加入步骤一制备得到的2-氰基-2-丙基戊酸甲酯(化合物B)，升温至50～70℃反应，反应结束，降温至室温，调节pH，分相，得到油相为2-氰基-2-丙基戊酸粗品(化合物C)；
步骤三，将步骤二得到的2-氰基-2-丙基戊酸粗品加入反应瓶中，安装常压蒸馏装置，收集气相温度为160～180℃的馏分，得到丙戊腈(化合物D)；
步骤四，在反应器中加入碱性试剂、THF、丙戊腈和碘丙烷，氮气置换多次，升温至50～70℃，反应结束后进行后处理，得到三丙基乙腈(化合物F)；
步骤五，在反应器中加入硫酸水溶液，加入三丙基乙腈(化合物E)，搅拌，升温至130～150℃，反应20-35小时，反应结束降温至室温，分离、纯化，分别得到三丙基乙酰胺(化合物F)和三丙基乙酸(化合物G)。
进一步地，所述步骤一中，氰乙酸甲酯与溴丙烷的摩尔比为1:(2～3)，氰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:(2～3)。
进一步地，所述步骤一中，后处理具体步骤为：反应结束后常压蒸馏甲醇，得到固液混合物，加入乙酸异丙酯，过滤除盐，盐用乙酸异丙酯漂洗、洗液和滤液合并，水洗，油相浓缩、蒸馏。
进一步地，所述步骤二中，氢氧化钠与2-氰基-2-丙基戊酸甲酯的摩尔比为1:(1～4.5)；反应时间为5-8小时；加入盐酸调节pH为1-1.5。
进一步地，所述步骤三中，安装常压蒸馏装置后，缓慢升温至140℃，之后逐步升温至205℃，收集气相温度为160～180℃的馏分。
进一步地，所述步骤四中，碱性试剂为氢化钠、氢化钙、氢化锂铝、丁基锂中的一种或几种；碱性试剂与丙戊腈的摩尔比为1:(0.3～1)；反应时间为7-15小时。
进一步地，所述步骤四中，后处理具体步骤为：反应液缓慢加入水焠灭，控制温度50℃以下，移出上清液，上清液减压浓缩，加入甲苯，油相使用氢氧化钠水溶液萃取、水洗、浓盐酸洗、水洗，分相；油相使用水泵减压至0.95Mpa旋蒸，得到的油相倒入单口瓶中，使用水泵减压至0.095Mpa蒸馏，收集气相温度为138℃的馏分，得到馏分三丙基乙腈。
进一步地，所述步骤五中，硫酸水溶液的质量浓度为50-70％。
进一步地，所述步骤五中，分离、纯化的具体步骤为：加入甲苯和水稀释，过滤，分相，油相水洗，油相加入氢氧化钠水溶液升温至回流，回流20-30分钟，降温至室温，用二氯甲烷萃取，分相，得到三丙基乙酰胺的二氯甲烷溶液，以及三丙基乙酸钠水相；三丙基乙酸钠水相加入浓盐酸酸化为pH＝1，用二氯甲烷反萃，分相，二氯甲烷相水浴30℃减压浓缩干，使用油泵60℃减压抽1小时，得到三丙基乙酸；三丙基乙酰胺的二氯甲烷相使用旋转蒸发仪30～70℃减压浓缩至干，使用油泵在70℃下减压抽0.5小时，得到三丙基乙酰胺。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明在制备化合物B的时候采用甲醇钠和甲醇体系，原料易得，因此也不会出现专利US4127604中的酯交换副产物I的生成，减少了副反应；同时避免了使用丙醇和金属钠的反应制备丙醇钠，降低了实验操作的危险性。
本发明在制备化合物D时候，直接把蒸馏装置安装在反应瓶上，做到了边反应边蒸馏的效果，避免了专利US4127604中的二次蒸馏，降低了能耗。
本发明在制备化合物E过程中，使用丙戊腈和溴丙烷进行烷基化反应，使用氢化钠催化，相对于专利US 4377533中使用的使用乙腈和溴丙烷进行烷基化，氨基钠碱试剂催化而言，试剂的危险性大大降低，同时减少了副产物戊腈和丙戊腈的生成，副反应也明显减少。
本发明使用硫酸水溶液在130～150℃催化，将氰基水解为酰胺和羧酸的混合物，避免了有毒有害气体一氧化氮和二氧化氮气体的生成；一条合成路线同时制备丙戊酸钠三个高纯度有机杂质，即化合物E、F、G纯度在98％以上，大大提高了杂质的制备效率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
1、2-氰基-2-丙基戊酸甲酯(化合物B)的制备
在3L的反应瓶中加入氰乙酸甲酯(化合物A，270g)，溴代正丙烷845g，甲醇540ml，并水浴，控温30～65℃，滴加1108g甲醇钠(质量分数30％)的甲醇溶液，50～65℃保温3小时，反应结束，得到固液混合物。40℃常压旋蒸甲醇，得到固液混合物，加入200g乙酸异丙酯，过滤，溴化钠固体用200g*2的乙酸异丙酯漂洗、滤液和洗液合并，用150ml*2水萃取，油相减压35～60℃蒸馏，得到472g粗品。使用40cm刺型柱在290pa的压力下蒸馏，收集气相温度为87～89℃的馏分，得到2氰基-2-丙基戊酸甲酯(化合物B，406g，纯度99.21％，收率81％)。
2、2-氰基-2-丙基戊酸(化合物C)的制备
在两升反应瓶中加入20％的氢氧化钠水溶液1395g，2-氰基-2-丙基戊酸甲酯(化合物B，300g)，控制反应温度在50～70℃间，反应5.5小时。反应液在冰水浴下用923g浓盐酸中和成pH＝1，分相，得到2-氰基-2-丙基戊酸粗品(化合物C，316g)。
3、丙戊腈(化合物D)的制备
2-氰基-2-丙基戊酸粗品(化合物C，316g)加入三口烧瓶。反应瓶连接常压蒸馏装置，缓慢升温至140℃～205℃，收集气相温度为160～180℃的馏分，得到丙戊腈(化合物D，121g，纯度99.7％，以B计收率59％)。
4、三丙基乙腈(化合物E)的制备
在1000ml反应瓶中加入氢化钠53g、THF(220ml)、丙戊腈(102g)，1-碘丙烷(153g)，体系用氮气抽真空置换五次，体系油封保护，升温至50℃，有气体生成，保温在50～64℃保温7小时，直到没有气体产生。反应液缓慢加入45g水焠灭，控制温度50℃以下，移出上清液，上清液40～45℃减压浓缩至161g，加入200ml甲苯，油相使用190g浓度为20％的氢氧化钠水溶液萃取、100ml*3的水洗、10％的浓盐酸洗、50ml*2的水洗，分相。油相使用水泵减压(0.95Mpa)50℃旋蒸2h得到145g油相。145g油相倒入1L的单口瓶中，使用水泵减压(0.095Mpa)蒸馏，收集气相温度为138℃的馏分，得到馏分三丙基乙腈(化合物E，78g，纯度98.3％，收率57％)。
化合物E的氢普结果如下表1：
表1
实施例2
制备三丙基乙酰胺(化合物F)和三丙基乙酸(化合物G)：
在100ml反应瓶中加入2，2-二丙基戊腈(化合物E，25g)，加入到50％的硫酸水溶液中(64g)。安装分水器，冷凝管温度计，磁力搅拌下，缓慢升温分水，直到内温到达140℃时停止分水，内温140℃保温28小时，停止反应。降温至室温，加入50ml甲苯和70ml水，过滤掉炭黑，加入10g氯化钠溶解，分相，油相用20ml水萃取。油相加入40g浓度为15％的氢氧化钠水溶液，加入10ml水，升温至回流，回流20min，降温至25℃，用50ml*5的二氯甲烷萃取，分相，得到三丙基乙酰胺(化合物F)的二氯甲烷溶液，得到三丙基乙酸钠(化合物J)水相。
三丙基乙酸钠(化合物J)水相加入15ml浓盐酸酸化为pH＝1，用30ml*2二氯甲烷反萃，分相，二氯甲烷相水浴30℃减压浓缩干，使用油泵60度减压(290pa)抽1小时，得到三丙基乙酸(化合物G，10.8g，纯度99.6％，收率38％)。三丙基乙酰胺(化合物F)的二氯甲烷溶液使用旋转蒸发仪30～70℃减压浓缩至干，使用油泵在70℃下减压(290pa)抽0.5小时，得到三丙基乙酰胺(化合物F，10.0g，纯度99.1％，收率36％)。
化合物F的氢普结果如下表2：
表2
化合物G的氢普结果如下表3：
表3
上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。
Claims (9)
1.一种同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，在反应器中加入氰乙酸甲酯、甲醇和溴丙烷，控制反应温度50～65℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液，反应结束，后处理，得到2-氰基-2-丙基戊酸甲酯；
步骤二，在氢氧化钠水溶液中加入步骤一制备得到的2-氰基-2-丙基戊酸甲酯，升温至50～70℃反应，反应结束，降温至室温，调节pH，分相，得到油相为2-氰基-2-丙基戊酸粗品；
步骤三，将步骤二得到的2-氰基-2-丙基戊酸粗品加入反应瓶中，安装常压蒸馏装置，收集气相温度为160～180℃的馏分，得到丙戊腈；
步骤四，在反应器中加入碱性试剂、THF、丙戊腈和碘丙烷，氮气置换多次，升温至50～70℃，反应结束后进行后处理，得到三丙基乙腈；
步骤五，在反应器中加入硫酸水溶液，加入三丙基乙腈，搅拌，升温至130～150℃，反应20-35小时，反应结束降温至室温，分离、纯化，分别得到三丙基乙酰胺和三丙基乙酸。
2.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤一中，氰乙酸甲酯与溴丙烷的摩尔比为1:(2～3)，氰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1:(2～3)。
3.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤一中，后处理具体步骤为：反应结束后常压蒸馏甲醇，得到固液混合物，加入乙酸异丙酯，过滤除盐，盐用乙酸异丙酯漂洗、洗液和滤液合并，水洗，油相浓缩、蒸馏。
4.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤二中，氢氧化钠与2-氰基-2-丙基戊酸甲酯的摩尔比为1:(1～4.5)；反应时间为5-8小时；加入盐酸调节pH为1-1.5。
5.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤三中，安装常压蒸馏装置后，缓慢升温至140℃，之后逐步升温至205℃，收集气相温度为160～180℃的馏分。
6.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤四中，碱性试剂为氢化钠、氢化钙、氢化锂铝、丁基锂中的一种或几种；碱性试剂与丙戊腈的摩尔比为1:(0.3～1)；反应时间为7-15小时。
7.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤四中，后处理具体步骤为：反应液缓慢加入水焠灭，控制温度50℃以下，移出上清液，上清液减压浓缩，加入甲苯，油相使用氢氧化钠水溶液萃取、水洗、浓盐酸洗、水洗，分相；油相使用水泵减压至0.95Mpa旋蒸，得到的油相倒入单口瓶中，使用水泵减压至0.095Mpa蒸馏，收集气相温度为138℃的馏分，得到馏分三丙基乙腈。
8.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤五中，硫酸水溶液的质量浓度为50-70％。
9.根据权利要求1所述的同时制备三丙基乙腈、三丙基酰胺、三丙基乙酸的方法，其特征在于，所述步骤五中，分离、纯化的具体步骤为：加入甲苯和水稀释，过滤，分相，油相水洗，油相加入氢氧化钠水溶液升温至回流，回流20-30分钟，降温至室温，用二氯甲烷萃取，分相，得到三丙基乙酰胺的二氯甲烷溶液，以及三丙基乙酸钠水相；三丙基乙酸钠水相加入浓盐酸酸化为pH＝1，用二氯甲烷反萃，分相，二氯甲烷相水浴30℃减压浓缩干，使用油泵60℃减压抽1小时，得到三丙基乙酸；三丙基乙酰胺的二氯甲烷相使用旋转蒸发仪30～70℃减压浓缩至干，使用油泵在70℃下减压抽0.5小时，得到三丙基乙酰胺。
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